周 南, 陳朝軍, 魯 源, 武世奎, 王榮雁
(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110)
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新型2-甲基-5-羥基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物的合成
周南, 陳朝軍*, 魯源, 武世奎, 王榮雁
(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特010110)
摘要:以3-甲基-5-氨基-吡唑和氰乙酸乙酯為原料,合成了2-甲基-5-羥基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶(2); 2與芳胺的重氮鹽溶液反應(yīng),合成了7個(gè)新型的2-甲基-5-羥基-6-芳基偶氮-7-亞氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物,收率87%~93%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和ESI-MS表征。
關(guān)鍵詞:3-甲基-5-氨基-吡唑; 氰乙酸乙酯; 2-甲基-5-羥基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物; 合成
惡性腫瘤患者死亡率高,治愈率低,是困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題[1]。抗代謝類(如嘌呤類、嘧啶類等)藥物可抑制生物體內(nèi)DNA合成的后期階段,競(jìng)爭性抑制或阻斷腫瘤細(xì)胞的合成代謝,阻止生物體內(nèi)核酸及蛋白質(zhì)的有效合成,從而在生物體內(nèi)殺死腫瘤細(xì)胞[2],并對(duì)大多數(shù)正常細(xì)胞影響較小。
抗代謝類抗腫瘤藥的設(shè)計(jì)與合成方法主要為:對(duì)核苷酸堿基部分進(jìn)行化學(xué)修飾或官能團(tuán)轉(zhuǎn)換。目前,已有通過改變核苷酸庫來探索藥物作用機(jī)制的報(bào)道[3-9]。
本文依據(jù)生物電子等排原理[10],在堿基部位引入芳基偶氮類結(jié)構(gòu),以期合成具有較好抗腫瘤活性的新化合物。即以3-甲基-5-氨基-吡唑(1)和氰乙酸乙酯為原料,合成了2-甲基-5-羥基-7-氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶(2);2與芳胺的重氮鹽溶液反應(yīng),合成了7個(gè)新型的2-甲基-5-羥基-6-芳基偶氮-7-亞氨基-吡唑[1,5-a]并嘧啶衍生物3a~3f(Scheme 1),收率87%~93%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和ESI-MS表征。
Scheme 1
1實(shí)驗(yàn)部分
1.1儀器與試劑
XT-4A型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker avance III 500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Affinity-1型紅外光譜儀(KBr壓片);LCQ Advantage Max型質(zhì)譜儀[溶劑:V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=1 ∶20]。
2按文獻(xiàn)[11]方法合成【收率65.9%, m.p.275~276 ℃;1H NMRδ: 11.07(s, H, OH), 7.14(s, 2H, NH2), 5.58(s, 1H, 3-H), 4.77(s, 1H, 6-H), 2.24(s, 3H, CH3); IRν: 3 450, 3 200, 1 350 cm-1; ESI-MSm/z: 165.0{[M+H]+}, 162.8{[M-H]+}, 187.0{[M+Na]+}】;其余所用試劑均為分析純。
1.23a~3f的合成(以3a為例)
在茄型瓶中加入2 164 mg(1 mmol)和4%NaOH溶液5 mL,攪拌使其溶解;冰浴冷卻(0~5 ℃),攪拌反應(yīng)0.5 h。滴加苯胺重氮鹽溶液(苯胺1 mmol溶于濃鹽酸0.7 mL中,再緩慢加入1 mmol亞硝酸鈉溶液2 mL),滴畢,用10%NaOH溶液調(diào)至pH 8,攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)液出現(xiàn)大量黃色固體,加入蒸餾水20 mL,抽濾,濾餅干燥后用無水乙醇重結(jié)晶得黃色粉末3a 0.13 g, m.p.316~318 ℃。
用類似的方法合成黃色粉末3b, 3d, 3e,棕黃色粉末3c和橙黃色粉末3f。
3a: m.p.316~318 ℃;1H NMRδ: 2.291(s, 3H, CH3), 5.691(s, 1H, 3-H), 7.325~7.732(m, 5H, ArH), 9.155(s, 2H, NH), 10.886(s, 1H, 6-H), 11.672(s, 1H, OH); IRν: 3 300, 2 790, 1 600, 1 660, 1 350 cm-1; ESI-MSm/z: 291.9{[M+Na]+}。
3b: m.p.296~297 ℃;1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.68(s, 1H, 3-H), 3.92(s, 3H, CH3), 7.00~7.58(m, 4H, ArH), 9.18(s, 2H, NH), 11.43(s, 1H, 6-H), 11.64(s, 1H, OH); IRν: 3 300, 2 800, 1 675, 1 600, 1 270, 750, 690 cm-1; ESI-MSm/z: 299.1{[M+H]+}, 321.1{[M+Na]+}。
3c: m.p.269~271 ℃;1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.68(s, 1H, 3-H), 3.82(s, 3H, CH3), 7.03~7.72(m, 4H, ArH), 8.93(s, 2H, NH), 10.70(s, 1H, 6-H), 11.62(s, 1H, OH); IRν: 3 440, 2 900, 1 670, 1 590, 1 290, 750, 700 cm-1; ESI-MSm/z: 2 99.1{[M+H]+}, 321.1{[M+Na]+}。
3d: m.p.297~299 ℃;1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.69(s, 1H, 3-H), 7.39~7.62(m, 4H, ArH), 9.42(s, 2H, NH), 10.98(s, 1H, 6-H), 11.71(s, 1H, OH); IRν: 3 300, 3 175, 1 680, 1 610, 1 340, 770, 700 cm-1; ESI-MSm/z: 303.1{[M+H]+}, 325.0{[M+Na]+}。
3e: m.p.285~286 ℃;1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.69(s, 1H, 3-H), 7.51~7.74(m, 4H, ArH), 9.22(s, 2H, NH), 10.81(s, 1H, 6-H), 11.68(s, 1H, OH); IRν: 3 350, 3 150, 1 675, 1 600, 1 350, 775, 690 cm-1; ESI-MSm/z: 303.0{[M+H]+}, 325.0{[M+Na]+}。
3f: m.p.307~309 ℃,1H NMRδ: 2.29(s, 3H, CH3), 5.68(s, 1H, 3-H), 7.39~7.56(m, 4H, ArH), 9.34(s, 2H, NH), 10.72(s, 1H, 6-H), 11.69(s, 1H, OH); IRν: 3 290, 3 100, 1 680, 1 610, 1 360, 770, 710 cm-1; ESI-MSm/z: 336.1{[M+Na]+}。
2結(jié)果與討論
2.1表征
(1) 物理性質(zhì)
2和3a~3f經(jīng)薄層層析檢測(cè)時(shí),均顯示單一斑點(diǎn),Rf0.55。2可溶于乙醇、甲醇等極性較大的有機(jī)溶劑。3a~3f的基本母核均為吡唑并嘧啶的二元雜環(huán),極性較大,易溶于甲醇和乙醇,難溶于二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等,不溶于水。2和3a~3f熔點(diǎn)均較高。
Chart 1
(2)1H NMR(以3a和3b為例)
由3的1H NMR譜圖分析可知,δ2.291處為2-H信號(hào)峰,δ5.691處為3-H信號(hào)峰,δ9.155處為7-H信號(hào)峰,δ11.672處為5-OH信號(hào)峰。與2相比,氨基通過互變異構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)閬啺被?,化學(xué)位移值增大。δ7.325~7.732處為苯基氫信號(hào)峰。此外,3a在δ10.886處出現(xiàn)了5-OH信號(hào)峰,其可能原因是[12-13]:6-H經(jīng)互變異構(gòu)轉(zhuǎn)移至氮原子上,與5-OH形成氫鍵,構(gòu)成了穩(wěn)定的六元環(huán)(Chart 1)。
類似的,3b在δ11.43處也出現(xiàn)了相應(yīng)的信號(hào)峰,其原因可能是:甲氧基與氮原子上的氫形成了氫鍵,構(gòu)成了一個(gè)五元環(huán)(Chart 2)。
(3) IR
由3a的IR譜圖可見,3 300 cm-1處強(qiáng)峰為羥基伸縮振動(dòng)峰,2 790 cm-1處吸收峰為N—H伸縮振動(dòng)峰,1 600 cm-1和1 660 cm-1處吸收峰為苯環(huán)碳骨架伸縮振動(dòng)峰,1 350 cm-1處吸收峰為CH3伸縮振動(dòng)峰。
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Synthesis of Novel Pyrazole [1,5-a]-Pyrimidine Derivatives
ZHOU Nan,CHEN Chao-jun*,LU Yuan,WU Shi-kui,WANG Rong-yan
(School of pharmacy, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010110, China)
Abstract:2-Methyl-5-hydroxy-7-amino-pyrazole[1,5-a]pyrimidine(2) was obtained by the reaction of 3-methyl -5-amino-pyrazole with ethyl cyanoacetate. Seven novel 2-methyl-5-hydroxy-6-arylazo-7-imino-pyrazole[1,5-a]-pyrimidine derivatives(3a~3f) were synthesized by the reaction of 2 with diazonium salt solution of arylamines. The yield of 3a~3f were 87%~93%. The structures were characterized by1H NMR, IR and ESI-MS.
Keywords:3-methyl-5-amino-pyrazole; ethyl cyanoacetate; 2-methyl-5-hydroxy-7-amino-pyrazole[1,5-a]-pyrimidine derivative; synthesis
收稿日期:2015-04-09;
修訂日期:2016-03-28
基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81460651); 江蘇省普通高校研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(KYLX 1026); 內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2012MS1209); 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)青年基金(YKD2012QNCX020)
作者簡介:周南(1991-),女,漢族,遼寧營口人,碩士研究生,主要從事抗腫瘤藥物的合成研究。 E-mail: 1565344216@qq.com通信聯(lián)系人: 陳朝軍,教授, E-mail: chenchaojun18@163.com
中圖分類號(hào):O626.21; O626.41
文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A
DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15138