王月 陳鐵軍 于麗萍

替吉奧聯(lián)合沙利度胺維持治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果觀察

王月 陳鐵軍 于麗萍

目的 觀察替吉奧聯(lián)合沙利度胺在非小細(xì)胞肺癌的維持治療方面的療效及安全性。方法 一線化療至少4個(gè)周期的晚期非小細(xì)胞肺癌患者61例，疾病處于穩(wěn)定或部分緩解（PR）期，治療組31例，對(duì)照組30例。治療組患者給予替吉奧聯(lián)合沙利度胺治療。對(duì)照組給予單藥替吉奧治療。比較患者的短期療效、不良反應(yīng)與生活質(zhì)量，觀察疾病進(jìn)展情況。結(jié)果 （1）2組患者完成4個(gè)周期治療后，短期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）2組患者生活質(zhì)量比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組生活質(zhì)量改善明顯。（3）毒副反應(yīng)方面，治療組中惡心嘔吐、腹瀉及厭食發(fā)生率較對(duì)照組低（P＜0.05）。（4）2組患者中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為6.1個(gè)月與5.9個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 替吉奧聯(lián)合沙利度胺維持治療晚期非小細(xì)胞肺癌，有效率及局部控制率較好，且低毒、安全，可改善患者生活質(zhì)量，值得臨床進(jìn)一步觀察與應(yīng)用。

非小細(xì)胞肺癌；替吉奧；沙利度胺；維持治療

在世界范圍內(nèi)肺癌的發(fā)病率及死亡率均處于首位[1]，其中非小細(xì)胞肺癌（Non-small Cell Lung Ccancer，NSCLC）約占80%，確診時(shí)大多數(shù)患者已處于晚期或轉(zhuǎn)移期，無手術(shù)機(jī)會(huì)，因此化療是主要治療手段，但臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)4～6周期化療后繼續(xù)原方案化療不但沒有增加療效，反而會(huì)因不良反應(yīng)的增加影響患者生活質(zhì)量。目前就能否在晚期NSCLS進(jìn)展前繼續(xù)干預(yù)，增加局部控制率，降低復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期這一方面研究是晚期NSCLC維持治療中的熱點(diǎn)。本院自2012年8月起應(yīng)用替吉奧聯(lián)合沙利度胺對(duì)比單藥替吉奧維持治療NSCLC，臨床效果較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本溪市中心醫(yī)院自2012年8月～2013 年8月共收治晚期無法行根治性手術(shù)的NSCLC患者61例，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期,已完成以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療至少4個(gè)周期，最多不超過6個(gè)周期,入組時(shí)病情穩(wěn)定無進(jìn)展，所有患者均有可測(cè)量病灶，ECOG評(píng)分2分以下，預(yù)計(jì)生存大約3個(gè)月。除外有腦轉(zhuǎn)移及嚴(yán)重心肝腎等重要性臟器功能障礙患者，剔除有靜脈血栓的患者。其中男38例，女23例，年齡35～70歲，平均年齡55.6歲，鱗癌35例，腺癌26例。2組患者在臨床分期、體力狀態(tài)、年齡及性別等臨床參數(shù)之間，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 治療組31例，給予替吉奧聯(lián)合沙利度胺維持治療：替吉奧(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司) 80mg/(m2·d)，分早晚2次口服，d1～14，28d為1個(gè)周期，沙利度胺100mg/d，睡前口服，連續(xù)口服14d，停藥14d，28d為1個(gè)周期。對(duì)照組30例，單藥口服替吉奧，服藥劑量及方法同治療組?；熐昂笸晟蒲Ｒ?guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖。每2個(gè)療程復(fù)查評(píng)估療效1次?；颊呒膊〕霈F(xiàn)進(jìn)展時(shí)結(jié)束觀察。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，有效率(RR)=（CR+PR）/總例數(shù)×100%,局部控制率(DCR)=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生活質(zhì)量對(duì)比 生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)以Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]為指標(biāo)，內(nèi)容包括治療前后食欲變化、體重、狀態(tài)評(píng)分化及行為情況。顯效：評(píng)分提高≥20分；有效：評(píng)分提高10～20分；穩(wěn)定：評(píng)分提高＜10分；無效：評(píng)分下降。

1.3.3 不良反應(yīng) 根據(jù)國(guó)立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)，分0～Ⅳ級(jí)。在治療過程中要密切觀察,記錄不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、程度、處理方法及處理結(jié)果等。

1.3.4 無進(jìn)展生存期 依據(jù)RESIST標(biāo)準(zhǔn)判斷病癥有無進(jìn)展[4]。無進(jìn)展生存期（Progression-free Durvival，PFS）是從進(jìn)入維持化療起至疾病進(jìn)展的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，率的比較采用χ2檢測(cè)，2組PFS比較采用Kaplan-Meie分析，Log-Rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效對(duì)比 治療4個(gè)周期后，治療組及對(duì)照組有效率分別為32.3%、30.0%，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.036，P=0.849)，局部控制率治療組略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.132，P=0.717）。見表1。

表1 2組患者治療后短期療效比較（n）

2.2 生活質(zhì)量對(duì)比 治療組與對(duì)照組生活質(zhì)量比較，治療組有改善者占64.5% (20／31)，對(duì)照組占33.3%(10／30) (χ2=5.931，P=0.015)。見表2。

表2 2組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)定(n)

2.3 不良反應(yīng)對(duì)比 2組均不同程度的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)在皮膚色素沉著、血液毒性及胃腸道反應(yīng)方面，對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn)，在惡心、嘔吐及厭食、腹瀉等方面，治療組發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。口腔黏膜炎及末梢神經(jīng)炎2組患者中均有出現(xiàn)，但均在可耐受范圍內(nèi)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組患者均沒有靜脈血栓形成事件。見表3。

表3 2組治療后不良反應(yīng)觀察（n）

2.4 無進(jìn)展生存期對(duì)比 2組患者均在每維持治療2個(gè)療程后進(jìn)行全面檢查評(píng)價(jià)臨床療效，直至疾病進(jìn)展。研究結(jié)果表明治療組患者PFS略高于對(duì)照組，PFS分別為6.1個(gè)月和5.9個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

維持治療最早被成功應(yīng)用于血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，其理論基礎(chǔ)為腫瘤經(jīng)過初期治療后，瘤體負(fù)荷縮減至較低狀態(tài)。提早應(yīng)用附加藥物能夠有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。近年來此概念被引入晚期NSCLC的治療中。晚期NSCLC維持治療是指NSCLC患者在完成一線化療的標(biāo)準(zhǔn)周期且疾病處于緩解或控制后繼續(xù)接受細(xì)胞毒性藥物或靶向藥物治療，直至疾病進(jìn)展，目的是最大限度的延長(zhǎng)患者生存期。

替吉奧為新型氟尿嘧啶類口服藥物，主要成分為替加氟、生物調(diào)節(jié)劑奧替拉西與吉美嘧啶[5]。肺癌屬于DPD高活性腫瘤[6]，替加氟在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu，起到抗癌作用；吉美嘧啶可以抑制DPD作用下5-Fu的分解，保持血藥濃度的穩(wěn)定性，提高抗腫瘤活躍性；奧替拉西能夠防止5-Fu磷酸化，降低毒性，減輕胃腸道不良反應(yīng)[7]。近年來，沙利度胺的抗血管、免疫調(diào)節(jié)劑抗炎作用又成為研究熱點(diǎn)并得到證實(shí)[8]，其在免疫性疾病和腫瘤中應(yīng)用廣泛，研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺不僅有抗腫瘤作用，對(duì)治療癌癥惡病質(zhì)綜合癥和化療相關(guān)胃腸道反應(yīng)也一定的作用。時(shí)圣彬等[9]為探討在卡培他濱基礎(chǔ)上聯(lián)合沙利度胺對(duì)一線化療結(jié)束后進(jìn)展的胰腺癌是否有效，結(jié)果提示卡培他濱聯(lián)合沙利度胺對(duì)比卡培他濱單藥，聯(lián)合組能夠延長(zhǎng)晚期胰腺癌患者PFS（P＜0.05），且聯(lián)合組在單藥組上略有優(yōu)勢(shì)。

本研究應(yīng)用替吉奧聯(lián)合沙利度維持治療非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察，治療組31例患者，總有效率為32.2%，與對(duì)照組30%相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，局部控制率略優(yōu)于對(duì)照組。另外在生活質(zhì)量改善方面，治療組有改善者占64.5%，對(duì)照組占33.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組患者在體力狀態(tài)、食欲及睡眠改善情況、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)方面均優(yōu)于對(duì)照組。既往研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺可特異性調(diào)節(jié)TNF-a水平，可提高患者食欲、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及改善腫瘤惡液質(zhì)狀態(tài)，本研究治療組患者生活質(zhì)量改善明顯考慮原因基于此。我們觀察到的結(jié)果確實(shí)是治療組在胃腸道反應(yīng)方面較對(duì)照組有優(yōu)勢(shì)，2組血液毒性主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度白細(xì)胞及血小板減少，另外聯(lián)合組的頭暈、嗜睡、便秘癥狀較實(shí)驗(yàn)組要明顯，但對(duì)癥處理可好轉(zhuǎn)，對(duì)生活質(zhì)量無影響，考慮主要為沙利度胺的副反應(yīng)。國(guó)外有關(guān)沙利度胺研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可增加血栓事件發(fā)生率，而國(guó)內(nèi)對(duì)該不良反應(yīng)報(bào)道較少，本研究中無一例出現(xiàn)靜脈血栓形成事件，考慮與采用低劑量（≤200mg/d），而國(guó)外往往采用高劑量（400mg/d）有關(guān)，與觀察時(shí)間較短，病例數(shù)較少亦有關(guān)。在無進(jìn)展生存期方面，我們的研究結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組患者PFS略高于對(duì)照組，PFS分別為6.1、5.9個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合沙利度胺可用于晚期NSCLC維持治療，聯(lián)合沙利度胺后可增加抗腫瘤療效且減輕化療后惡心及腹瀉等胃腸道反應(yīng)，同時(shí)沙利多胺可改善患者睡眠、提高食欲、糾正癌性厭食惡病質(zhì)綜合癥，生存質(zhì)量得到明顯改善,并不增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)?？傊婕獖W聯(lián)合沙利度胺用于晚期NSCLC維持治療，有效率及臨床受益率較好、不良反應(yīng)相對(duì)較輕、安全性好，且口服給藥，不需要反復(fù)住院給藥，尤其適合不愿意靜脈化療及反復(fù)住院治療的患者，值得臨床進(jìn)一步觀察和應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.33.119

遼寧 117000 本溪市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 （王月 陳鐵軍 于麗萍）