國(guó)春玲，施海濤，戚擁軍，何平，張志任

（齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第五醫(yī)院大慶龍南醫(yī)院1.腎內(nèi)科；2.兒科；3.呼吸科，黑龍江大慶163453；4.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江哈爾濱150081）

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心腎綜合征中硫酸吲哚酚對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬氧氣型低密度脂蛋白的誘導(dǎo)作用的研究*

國(guó)春玲1，施海濤1，戚擁軍2，何平3，張志任4

（齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第五醫(yī)院大慶龍南醫(yī)院1.腎內(nèi)科；2.兒科；3.呼吸科，黑龍江大慶163453；4.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江哈爾濱150081）

摘要：目的探討硫酸吲哚酚（IS）對(duì)RAW264.7巨噬細(xì)胞吞噬氧氣型低密度脂蛋白（ox-LDL）的誘導(dǎo)作用及其作用機(jī)制。方法0、10、50、100、200和400μmol/L IS處理RAW264.7細(xì)胞24 h，采用CCK-8法測(cè)定RAW264.7細(xì)胞存活率，流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定RAW264.7細(xì)胞的Dil標(biāo)記氧化型低密度脂蛋白（Dil-ox-LDL）吞噬量。200μmol/L IS處理RAW264.7細(xì)胞0、12、24、36和48 h，測(cè)定RAW264.7細(xì)胞存活率和Dil-ox-LDL吞噬量。IS組RAW264.7細(xì)胞用200μmol/L IS處理24 h，UO126+IS組RAW264.7細(xì)胞以5μmol/L UO126預(yù)處理2 h后再200μmol/L IS處理24 h，測(cè)定非處理組、IS組和UO126+IS組RAW264.7細(xì)胞存活率和Dil-ox-LDL吞噬量，并采用蛋白質(zhì)印跡法（Western blot）檢測(cè)在IS刺激15 min時(shí)的ERK1/1蛋白表達(dá)情況。結(jié)果IS對(duì)RAW264.7細(xì)胞存活率的濃度效應(yīng)和時(shí)間效應(yīng)檢測(cè)中，不同組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Dil-ox-LDL吞噬量與IS浸潤(rùn)濃度及處理時(shí)間均呈正相關(guān)（P＜0.01）。IS組的Dil-ox-LDL吞噬量和磷酸化ERK1/2蛋白表達(dá)量均明顯高于非處理組（P＜0.01）。UO126+IS組的Dil-ox-LDL吞噬量略低于非處理組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；磷酸化ERK1/2蛋白表達(dá)量大幅低于非處理組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。UO126+IS組同IS組比較，Dil-ox-LDL吞噬量和磷酸化ERK1/2蛋白表達(dá)量均呈現(xiàn)大幅降低（P＜0.01）。結(jié)論IS可在體外直接誘導(dǎo)RAW264.7巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL，該效應(yīng)經(jīng)由活躍MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)，且隨IS濃度升高和浸潤(rùn)時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)。

關(guān)鍵詞：硫酸吲哚酚；心腎綜合征；慢性腎病；動(dòng)脈粥樣硬化；ox-LDL；RAW264.7巨噬細(xì)胞

BONGARTZ的“心腎連接”理論明確指出心或腎功能受損均會(huì)引發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和炎癥因子的一系列波動(dòng)，共同推動(dòng)心腎功能進(jìn)一步衰損［1-2］，以此為基礎(chǔ)不斷深入探索，心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）的概念逐步成熟。流行病學(xué)調(diào)查顯示，腎功能損傷提升充血性心力衰竭（congenital heart failure，CHF）的患病率15倍甚至更多，引發(fā)心血管死亡事件的可能性激增20倍。同樣，約1/4的CHF病人并發(fā)有腎功能損傷，進(jìn)一步發(fā)展至腎透析的危險(xiǎn)性是普通人的5倍［3-5］。心腎體系的多因素交互影響令CRS的病理進(jìn)程更加復(fù)雜多變，目前對(duì)于其發(fā)病機(jī)制仍缺乏明確闡釋，使得治療手段單一且被動(dòng)。因此，探索心腎之間的惡性互動(dòng)機(jī)制對(duì)于CRS的防治意義非凡。慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）患者是動(dòng)脈粥樣硬化的高發(fā)人群，而尿毒癥毒素是CKD成病過程中不容忽視的致病因子［6］，尤其是蛋白結(jié)合類毒素，令現(xiàn)有的血液凈化手段事倍功半［7］。硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）即是該類物質(zhì)中最重要的成員之一，近年來成為心腎醫(yī)學(xué)研究人員的關(guān)注重點(diǎn)。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IS清除不利會(huì)使缺失載脂蛋白E基因小鼠的主動(dòng)脈斑塊加速形成并惡化［8］，但目前關(guān)于IS推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生進(jìn)展的具體機(jī)制少見報(bào)道，而巨噬細(xì)胞吞噬脂滴后泡沫化正是強(qiáng)直性脊柱炎病發(fā)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，所以本研究著眼于IS對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)吞噬氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）的誘導(dǎo)作用并初步探討其機(jī)制，希望為防治CRS提供新的方向指導(dǎo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)細(xì)胞、材料和方法

建立6個(gè)IS濃度級(jí)且每級(jí)同時(shí)進(jìn)行平行樣本3孔：①傳代培養(yǎng)至對(duì)數(shù)期的RAW264.7巨噬細(xì)胞（中科院上海細(xì)胞所）經(jīng)消化、稀釋至濃度2×104個(gè)/ml，接入96孔板0.1 ml/孔，置二氧化碳CO2培養(yǎng)箱（上海喆圖科學(xué)儀器有限公司）生長(zhǎng)，貼壁后更換稀釋有IS（美國(guó)Sigma公司）的新鮮培養(yǎng)基，并使每孔中IS濃度分別為0、10、50、100、200和400μmol/L，待IS浸潤(rùn)24 h后沿孔壁加入0.01 ml/孔CCK-8試劑，充分反應(yīng)4 h后依照CCK-8試劑盒（上海勵(lì)瑞生物科技有限公司）方法檢測(cè)細(xì)胞活力（A450），重復(fù)實(shí)驗(yàn)3次考察不同濃度IS對(duì)RAW264.7細(xì)胞存活率的影響；②另取細(xì)胞懸液接入12孔板2×105個(gè)/孔，置適宜環(huán)境生長(zhǎng)，其后處理步驟同①，直至IS浸潤(rùn)18 h后每孔再加入Dil標(biāo)記氧化型低密度脂蛋白（Dil-ox-LDL）（北京協(xié)生生物科技有限責(zé)任公司），成20 g/ml，繼續(xù)培養(yǎng)6 h后傾出培養(yǎng)液，經(jīng)沖洗、吹打、離心再稀釋成適宜濃度細(xì)胞懸液，上BD FACSCalibur流式細(xì)胞儀（北京東迅天地醫(yī)療儀器有限公司）測(cè)定熒光強(qiáng)度，重復(fù)實(shí)驗(yàn)3次考察不同濃度IS對(duì)RAW264.7細(xì)胞吞噬Dil-ox-LDL能力的影響。

建立5個(gè)時(shí)間級(jí)且每級(jí)同時(shí)進(jìn)行平行樣本3孔：①RAW264.7細(xì)胞經(jīng)消化、稀釋至濃度2×104個(gè)/ ml，接入96孔板0.1 ml/孔置適宜環(huán)境生長(zhǎng)，貼壁后更換新鮮培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)48 h，并于對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)加入IS使成200μmol/L，待IS分別浸潤(rùn)0、12、24、36和48 h后沿孔壁加入0.01 ml/孔CCK-8試劑，充分反應(yīng)4 h后依照CCK-8試劑盒方法檢測(cè)細(xì)胞活力（A450），重復(fù)實(shí)驗(yàn)3次考察IS作用不同時(shí)間對(duì)RAW264.7細(xì)胞存活率的影響；②另取細(xì)胞懸液接入12孔板2×105個(gè)/孔置適宜環(huán)境生長(zhǎng)，其后處理步驟同①，直至IS分別浸潤(rùn)0、12、24、36和48 h后每孔再加入Dil-ox-LDL，成20 g/ml，繼續(xù)培養(yǎng)6 h后傾出培養(yǎng)液，經(jīng)沖洗、吹打、離心再稀釋成適宜濃度細(xì)胞懸液，上流式細(xì)胞儀測(cè)定熒光強(qiáng)度，重復(fù)實(shí)驗(yàn)3次考察IS作用不同時(shí)間對(duì)RAW264.7細(xì)胞吞噬Dil-ox-LDL能力的影響。

建立3組且同時(shí)進(jìn)行平行樣本3孔：①濃度2×104個(gè)/ml細(xì)胞懸液接入96孔板0.1 ml/孔置適宜環(huán)境生長(zhǎng)，貼壁后UO126+IS組更換稀釋有5μmol/L UO126（上海賽鑫生物技術(shù)有限公司）的新鮮培養(yǎng)液，非處理組和IS組更換等量新鮮培養(yǎng)液，2 h后IS組和UO126+IS組再添加IS使成200 μmol/L，待IS浸潤(rùn)24 h后沿孔壁加入0.01 ml/孔CCK-8試劑，充分反應(yīng)4 h后依照CCK-8試劑盒方法檢測(cè)細(xì)胞活力（A450），重復(fù)實(shí)驗(yàn)3次考察各組RAW264.7細(xì)胞存活率的差異；②另取細(xì)胞懸液接入12孔板2×105個(gè)/孔置適宜環(huán)境生長(zhǎng)，其后各組處理步驟同①，直至IS浸潤(rùn)18 h后各組每孔再加入Dil-ox-LDL使成20 g/ml，繼續(xù)培養(yǎng)6 h，經(jīng)沖洗、吹打、離心再稀釋成適宜濃度細(xì)胞懸液，上流式細(xì)胞儀測(cè)定熒光強(qiáng)度，重復(fù)實(shí)驗(yàn)3次考察各組Dil-ox-LDL吞噬量的差異；③取細(xì)胞懸液接入培養(yǎng)瓶1× 106個(gè)/瓶置適宜環(huán)境生長(zhǎng)，其后處理步驟同①，待IS浸潤(rùn)15 min后傾出培養(yǎng)液，經(jīng)沖洗、吹打、離心再分離蛋白，電泳、轉(zhuǎn)膜及染色后，以一抗磷酸化及總ERK（p44/42）單克隆抗體和二抗辣根過氧化物酶標(biāo)記的抗兔免疫球蛋白G抗體分別孵育再曝光，蛋白印跡法（Western blot）法測(cè)定胞內(nèi)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2）蛋白表達(dá)量，重復(fù)實(shí)驗(yàn)2次考察各組蛋白表達(dá)量的差異。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，細(xì)胞存活率、Dil-ox-LDL吞噬量及蛋白表達(dá)量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。對(duì)于各濃度級(jí)和時(shí)間級(jí)，以及非處理組、IS組和UO126+IS組的數(shù)據(jù)，若符合方差齊性則多組間比較采用ANOVA分析，兩組間比較采用SNK-q檢驗(yàn)；若不符合方差齊性則多組間比較采用Kendall’s W檢驗(yàn)，兩組間比較采用Tamhane’s檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1IS對(duì)RAW264.7細(xì)胞存活率和Dil-ox-LDL吞噬量的濃度效應(yīng)

表1　IS對(duì)RAW264.7細(xì)胞存活率和Dil-ox-LDL吞噬量的時(shí)間效應(yīng)

圖1　IS對(duì)RAW264.7細(xì)胞存活率和Dil-ox-LDL吞噬量的濃度效應(yīng)

如表1和圖1。分別以IS濃度0測(cè)得的細(xì)胞存活率和Dil-ox-LDL吞噬量為參照標(biāo)準(zhǔn)，IS浸潤(rùn)濃度不同的各組間細(xì)胞存活率略有升降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但各組Dil-ox-LDL吞噬量隨IS浸潤(rùn)濃度增大明顯升高，且比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2IS對(duì)RAW264.7細(xì)胞存活率和Dil-ox-LDL吞噬量的時(shí)間效應(yīng)

分別以IS浸潤(rùn)時(shí)間0 h測(cè)得的細(xì)胞存活率和Dil-ox-LDL吞噬量為參照標(biāo)準(zhǔn)，IS浸潤(rùn)時(shí)間不同的各組間細(xì)胞存活率略有升降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但各組Dil-ox-LDL吞噬量隨IS浸潤(rùn)時(shí)間延長(zhǎng)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見圖2。

2.3各組RAW264.7細(xì)胞存活率、Dil-ox-LDL吞噬量和ERK1/2蛋白表達(dá)量的比較

分別以非處理組測(cè)得的細(xì)胞存活率、Dil-ox-LDL吞噬量、蛋白表達(dá)量為參照標(biāo)準(zhǔn)。與非處理組數(shù)值比較，IS組和UO126+IS組的細(xì)胞存活率及總ERK1/2蛋白表達(dá)量均略低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)，IS組的Dil-ox-LDL吞噬量和磷酸化ERK1/2蛋白表達(dá)量均明顯高于非處理組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。UO126+IS組的Dil-ox-LDL吞噬量與非處理組比較略低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；磷酸化ERK1/2蛋白表達(dá)量大幅低于非處理組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。此外，UO126+IS組與IS組比較，細(xì)胞存活率及總ERK1/2蛋白表達(dá)量雖有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Dil-ox-LDL吞噬量和磷酸化ERK1/2蛋白表達(dá)量均呈現(xiàn)大幅降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。見表2和圖3、4。

圖2　IS對(duì)RAW264.7細(xì)胞存活率和Dil-ox-LDL吞噬量的時(shí)間效應(yīng)

圖3　各組總ERK1/2蛋白和磷酸化ERK1/2蛋白的比較

圖4　各組RAW264.7細(xì)胞存活率、Dil-ox-LDL吞噬量和ERK1/2蛋白表達(dá)量的比較

表2　3組間細(xì)胞存活率、Dil-ox-LDL吞噬量和ERK1/2蛋白表達(dá)量的比較

3　討論

人體是高度精密的“儀器”，各臟器之間既分工明確又協(xié)同合作。心腎是高效平穩(wěn)的生命運(yùn)作最重要的兩大部分，共同承擔(dān)著維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定和體液平衡等多重重任［9］，生理功能的密切相關(guān)直接決定了兩者在病理過程的交互影響。自1840年P(guān)IORRY、HERITIER定義尿毒癥以來，已有200余種毒素被成功鑒定，它們?cè)谛哪I、血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)等的衰退中扮演著重要的角色［10］。健康人體可經(jīng)腎臟將攝入氨基酸轉(zhuǎn)化而來的IS及時(shí)“掃地出門”，進(jìn)出均衡狀態(tài)下IS不會(huì)在血液中游離存在，而在CKD患者體內(nèi)，清除率下降極易造成IS存積于腎單元，器質(zhì)性的損傷又進(jìn)一步加深腎功缺失陷入“死循環(huán)”［11-12］。此外，過剩IS游離入血引發(fā)血清濃度激增，使得心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)飆升［13-14］，已有研究證實(shí)，血清IS不僅上調(diào)P53、P21基因表達(dá)誘使平滑肌細(xì)胞衰亡［15］，而且調(diào)控Klotho蛋白表達(dá)引導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞障礙［16］。所以，IS在CRS整個(gè)病程中推波助瀾不容忽視，同時(shí)也極有可能成為預(yù)防病發(fā)、延緩病情發(fā)展的決定性突破口。

本次研究發(fā)現(xiàn)，IS并未對(duì)RAW264.7巨噬細(xì)胞表現(xiàn)直接抑制作用，但RAW264.7細(xì)胞吞噬Dil-ox-LDL總量對(duì)IS浸潤(rùn)濃度和時(shí)間均呈現(xiàn)正相關(guān)。ox-LDL是強(qiáng)直性脊柱炎起病的根源，全面參與病情進(jìn)展的各個(gè)階段，巨噬細(xì)胞則是人體健康的忠誠(chéng)衛(wèi)士，負(fù)責(zé)辨識(shí)和掃清入侵內(nèi)部的“搗亂分子”。巨噬細(xì)胞將盡可能多ox-LDL吞納入體內(nèi)，自身也受其毒性影響逐漸凋亡泡沫化，包裹有大量脂質(zhì)的巨噬源性泡沫細(xì)胞黏集于受損的血管壁內(nèi)表面開啟了強(qiáng)直性脊柱炎最早的病變序幕—脂質(zhì)條紋［17-18］。健康人體和CKD患者的血清IS含量差異巨大，正常IS血清濃度不足10μmol/L，研究中該濃度尚未能對(duì)ox-LDL吞噬量產(chǎn)生明顯影響；CKD患者IS血清濃度均值高達(dá)100～200μmol/L［19］，而本次結(jié)果清晰顯示，50～400μmol/L IS的存在均可誘導(dǎo)增效RAW264.7細(xì)胞吞噬ox-LDL。而且ox-LDL吞噬量隨IS浸潤(rùn)時(shí)間延長(zhǎng)而急劇升高也表明，高濃度IS在體內(nèi)滯留時(shí)間越長(zhǎng)，巨噬細(xì)胞泡沫化情況越嚴(yán)重。

筆者發(fā)現(xiàn)，在IS的作用下，隨ox-LDL吞噬量激增的還有RAW264.7細(xì)胞內(nèi)磷酸化ERK1/2蛋白表達(dá)量，當(dāng)以UO126專屬性阻斷ERK1/2蛋白表達(dá)的上游通路時(shí)，UO126+IS組的Dil-ox-LDL吞噬量回落至未處理組同等水平，伴隨磷酸化ERK1/2蛋白表達(dá)量大幅降低。因此推斷，IS對(duì)RAW264.7細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白的誘導(dǎo)增強(qiáng)作用同MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在密切聯(lián)系。如果將細(xì)胞視作城堡，表面受體即為駐守邊疆的“情報(bào)接收站”，細(xì)胞核擔(dān)當(dāng)“中央指揮部”，MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是負(fù)責(zé)將信息由外向內(nèi)傳送的主要驛道，ERK1/2則是路途上最重要的信使之一［20］。ERK1/2平時(shí)游走于胞質(zhì)間待命，只有被Raf磷酸化激活后才能迅速蘇醒，攜帶信息穿透入核。IS增強(qiáng)RAW264.7細(xì)胞對(duì)ox-LDL的吸收可能是介由引發(fā)RAW264.7表面特異辨識(shí)氧化低密度脂蛋白的清道夫受體和CD36異常興奮，使MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路高度活躍，活化ERK1/2蛋白量提升。UO126有效截?cái)嗔薓APK的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，得以抑制IS對(duì)RAW264.7細(xì)胞吞噬氧化低密度脂蛋白的誘導(dǎo)增強(qiáng)作用。

綜上所述，IS經(jīng)由活躍MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激動(dòng)ERK1/2蛋白實(shí)現(xiàn)對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL的誘導(dǎo)增效作用，且該效應(yīng)隨IS濃度升高和浸潤(rùn)時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)。所以及時(shí)有效地排除患者體內(nèi)IS可在一定程度上避免和緩解動(dòng)脈粥樣硬化危機(jī)，有利于CRS的良好預(yù)后。

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（張蕾編輯）

論著

Induction effect of indoxyl sulfate on uptake of ox-LDL by macrophages*

Chun-ling Guo1，Hai-tao Shi1，Yong-jun Qi2，Ping He3，Zhi-ren Zhang4
（1. Department of Nephrology；2. Department of Pediatrics；3. Department of Respiratory Diseases，Daqing Longnan Hospital of the Fifth Hospital Affiliated to Qiqihar Medical School，Daqing，Heilongjiang 163453，China；4. Harbin Medical University，Harbin，Heilongjiang 150081，China）

Abstract：Objective To investigate the induction effect and mechanism of indoxyl sulfate（IS）on uptake of ox-LDL by RAW264.7 macrophages. Methods RAW264.7 cells were treated with 0，10，50，100，200 and 400 μmol/L IS for 24 h. CCK-8 assay was employed to obtain the cell survival ratio of RAW264.7 cells，and flow cytometry was employed to detect uptake of ox-LDL by RAW264.7 cells. After RAW264.7 cells were treated with 200 μmol/L IS for 0，12，24，36 and 48 h，and the cell survival ratio and uptake of ox-LDL were obtained. RAW264.7 cells of the IS group were treated with 200 μmol/L IS for 24 h，while the cells of the UO126+IS group were treated with 5 μmol/Lbook=26,ebook=31UO126 for 2 h in advance and 200 μmol/L IS for 24 h. Then the survival ratio of RAW264.7 cells and uptake of ox-LDL were determined in the non-treated group，IS group and UO126+IS group. And Western blot was used to detect the expression of ERK1/2 protein in the three groups. Results In the detection of dose-dependent effects and time-dependent effects of IS on RAW264.7 cell survival ratio，there was no significant difference between the groups （P＞0.05）. Uptake of Dil-ox-LDL positively correlated with the concentration of IS and the action time（P＜0.01）. Uptake of Dil-ox-LDL and the expression of p-ERK1/2 of the IS group were greatly higher than those of the nontreatment group（P＜0.01）. Uptake of Dil-ox-LDL of the UO126+IS group was slightly lower than that of the nontreatment group，and the difference was no statistically significant（P＞0.05）. While the expression of p-ERK1/2 of the UO126+IS group was obviously lower than that of the non-treatment group（P＜0.01）. Uptake of Dil-ox-LDL and the expression of p- ERK1/2 of the UO126+IS group were significantly lower than those of the IS group（P＜0.01）. Conclusions IS can directly induce uptake of ox-LDL by RAW264. 7 macrophages in vitro through activation of MAPK signaling pathway，and the effect is enhanced with increasing concentration and action time.

Keywords：indoxyl sulfate；cardiorenal syndrome；chronic kidney disease；atherosclerosis；ox-LDL；RAW264.7 macrophage

中圖分類號(hào)：R692

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1005-8982.2016.10.006

文章編號(hào)：1005-8982（2016）10-0025-06

收稿日期：2015-11-19

*基金項(xiàng)目：2012年度高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（No：20122307110008）