劉鳳云，李愈嫻，胡　琳，劉世明，祁生貴，楊　蕾，唐永平，吳天一

(青海省高原醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院，科技部高原醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，西寧　810012)

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長(zhǎng)期慢性低氧對(duì)牦牛和黃牛血液中HIF-2α、EPO水平及紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)的影響

劉鳳云，李愈嫻，胡琳，劉世明，祁生貴，楊蕾，唐永平，吳天一

(青海省高原醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院，科技部高原醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，西寧810012)

摘要為探討牦牛和遷飼黃牛血液中紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(HB)、低氧誘導(dǎo)因子-2α(HIF-2α)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)等因子對(duì)高原適應(yīng)和習(xí)服的不同特征及調(diào)控機(jī)理，按照海拔低于3 500 m和高于3 500 m 兩組采集青海地區(qū)的牦牛血樣，同時(shí)采集高山遷飼黃牛(海拔2 500 m)及低海拔黃牛(海拔1 300 m)血液，采用全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定血液中紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容(HCT)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量(MCH)等；采用雙抗夾心酶標(biāo)法測(cè)血液中EPO、HIF-2α含量。通過t檢驗(yàn)及單因素方差分析法分析指標(biāo)間的差異性，并分析各指標(biāo)與HIF-2α、EPO的相關(guān)性。結(jié)果表明，海拔高于3 500 m牦牛組的RBC、HB、 HCT顯著升高，而HIF-2α和EPO水平卻未發(fā)生顯著變化。與遷飼黃牛和低海拔黃牛相比，牦牛血液中的RBC明顯降低，而MCH、HIF-2α和EPO顯著升高。牦牛血液中EPO、RBC、HB、HCT、MCH水平與HIF-2α水平呈顯著相關(guān)；遷飼黃牛血液中紅細(xì)胞分布寬度(RDW-SD)與EPO水平呈顯著相關(guān)；低海拔黃牛血液EPO、MCH水平與HIF-2α水平呈顯著相關(guān)。推測(cè)：海拔升高引起的低氧是影響牦牛血液RBC、HB、HCT改變的主要因素；與黃牛相比，低RBC、低MCH、高HIF-2α、高EPO水平是牦牛適應(yīng)低氧的主要特征，且牦牛血細(xì)胞各指標(biāo)對(duì)血液中HIF-2α水平的改變更敏感。提示牦牛通過遺傳進(jìn)化成功適應(yīng)高原環(huán)境。

關(guān)鍵詞慢性低氧；牦牛；高山遷飼黃牛；血細(xì)胞；HIF-2α；EPO

低氧(hypoxia)是影響青藏高原生命健康的重要因素。紅細(xì)胞和血紅蛋白在生物體內(nèi)承擔(dān)運(yùn)輸氧氣的生理功能，對(duì)低氧條件下保證組織細(xì)胞的氧氣供應(yīng)及生物氧化有重要作用。促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin，EPO)主要在幼紅細(xì)胞未形成血紅蛋白時(shí)促進(jìn)紅系增殖。有研究表明，低氧時(shí)，低氧誘導(dǎo)因子-2α(Hypoxia-inducible factor-2a，HIF-2α)是EPO生成的主要調(diào)控者[1-2]，與高原世居者和土生動(dòng)物適應(yīng)高原、維持低血紅蛋白濃度密切相關(guān)[3]。有關(guān)長(zhǎng)期慢性低氧時(shí)牦牛血細(xì)胞適應(yīng)特征的研究多有報(bào)道[4-7]，但不同海拔時(shí)紅細(xì)胞各參數(shù)水平與血液中HIF-2α和EPO水平的相關(guān)性尚不清楚。遷飼至高海拔的黃牛與牦牛均面臨低氧的挑戰(zhàn)，在習(xí)服高原的過程中高海拔黃牛血細(xì)胞與低海拔黃牛相比發(fā)生了哪些變化？此改變是否與高原適應(yīng)的牦牛具有趨同性？與HIF-2α、EPO水平相關(guān)性如何？這些均未見報(bào)道。因此，本研究對(duì)長(zhǎng)期慢性低氧時(shí)牦牛和黃牛血液中HIF-2α、EPO水平及紅細(xì)胞、血紅蛋白的相關(guān)生理指標(biāo)進(jìn)行分析，以探討牦牛對(duì)高原的適應(yīng)(Adaptation)和平原遷飼高原黃牛的習(xí)服(Acclimatization)間的生物學(xué)特征及其相關(guān)性。這對(duì)高原人類適應(yīng)及生物低氧進(jìn)化也有借鑒意義。

1材料與方法

1.1動(dòng)物與分組

牦牛組：按產(chǎn)地海拔不同，分低于3 500 m牦牛組及高于3 500 m牦牛組；高山遷飼黃牛組：為20世紀(jì)70年代末從山東引進(jìn)的西門塔爾牛與當(dāng)?shù)攸S牛的雜交品種，遷飼地海拔2 500 m；低海拔黃牛組：為甘肅省平?jīng)鍪酗曫B(yǎng)的當(dāng)?shù)厍卮ㄅ?，飼養(yǎng)地海拔1 300 m。 3種牛均為4～6歲的雄性牛。

1.2檢測(cè)方法與指標(biāo)

牛頸動(dòng)脈放血處死時(shí)收集血液，置于肝素抗凝管中于3 000 r/min離心10 min后吸出上清液，采用日本Sysmex公司生產(chǎn)的全自動(dòng)血液分析儀(型號(hào)Sysmex XT-1800i)進(jìn)行紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(Red blood cell count，RBC)、血紅蛋白測(cè)定(Hemoglobin，HB)、紅細(xì)胞比容(Hematocrit， HCT)、平均紅細(xì)胞體積(Mean corpuscular volume，MCV)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量(Average red blood cell hemoglobin content，MCH)、紅細(xì)胞分布寬度-CV[Red blood cell distribution width (CV)，RDW-CV]、紅細(xì)胞分布寬度-SD[Red blood cell distribution width(SD)，RDW-SD]等與紅細(xì)胞相關(guān)的指標(biāo)測(cè)定；采用雙抗體夾心法測(cè)定牛血標(biāo)本中HIF-2α和EPO水平。ELISA試劑盒為上海將來實(shí)業(yè)有限公司產(chǎn)品，抗體均為兔多抗，采用美國(guó)BIO-RAD公司生產(chǎn)的EVOLIS全自動(dòng)酶免分析系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3數(shù)據(jù)處理

采用SPSS17.0軟件分析數(shù)據(jù)，其中，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及單因素方差分析，相關(guān)性檢驗(yàn)采用雙側(cè)Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)以“平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示。

2結(jié)果與分析

2.1不同海拔牦牛血液中血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及HIF-2α和EPO的變化

獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示(表1)，與生活在較低海拔的牦牛相比，生活在極高海拔牦牛的RBC、HB、 HCT及 RDW-CV 4項(xiàng)指標(biāo)顯著升高， 且差異極顯著(P<0.01)，其他指標(biāo)間無顯著性差異(P>0.05)。

表1　不同海拔牦牛血液中血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及HIF-2α和EPO的變化

注：RBC. 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；HB. 血紅蛋白；HCT. 紅細(xì)胞比容；MCV. 平均紅細(xì)胞體積；MCH. 平均紅細(xì)胞血紅蛋白量；RDW-CV. 紅細(xì)胞分布寬度(CV)；RDW-SD. 紅細(xì)胞分布寬度(SD)；HIF-2α. 低氧誘導(dǎo)因子-2a；EPO. 促紅細(xì)胞生成素。**表示與海拔低于3 500 m牦牛組比較，P<0.01。下同。

Note：RBC. Red blood cell count; HB. Hemoglobin; HCT. Hematocrit; MCV. Mean corpuscular volume; MCH. Average red blood cell hemoglobin content; RDW-CV. Red blood cell distribution width(CV); RDW-SD. Red blood cell distribution width (SD); HIF-2α. Hypoxia-inducible factor-2a; EPO. Erythropoietin. **Blow 3 500 m yak group versus over 3 500 m yak group,P<0.01.The same below.

2.2牦牛、遷飼黃牛及低海拔黃牛血液中血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)及HIF-2α和EPO的變化

單因素方差分析結(jié)果顯示(表2)，牦牛血液中RBC、MCH、RDW-CV、HIF-2α、EPO與遷飼黃牛、低海拔黃牛有顯著性差異，黃牛之間無顯著性差異。其中，牦牛RBC、RDW-CV 顯著低于遷飼黃牛和低海拔黃牛，MCH、HIF-2α、EPO顯著高于遷飼黃牛和低海拔黃牛。

2.3牦牛、遷飼黃牛和低海拔黃牛血細(xì)胞指標(biāo)與血液HIF-2α、EPO水平的相關(guān)性

雙側(cè)Pearson 相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示(表3～表5)，牦牛血液中RBC、HB、HCT、MCV、MCH及RDW-SD與血液中HIF-2α水平呈顯著相關(guān)，與EPO水平無相關(guān)性，HIF-2α與EPO水平顯著相關(guān)；遷飼黃牛血液中RBC、HB、HCT、MCV、MCH及RDW-SD與血液中HIF-2α無相關(guān)性，而RDW-SD與EPO水平呈顯著相關(guān)，HIF-2α與EPO水平不相關(guān)；低海拔黃牛血液中RDW-CV和MCH與HIF-2α呈顯著相關(guān)，其他血細(xì)胞指標(biāo)均與HIF-2α和EPO水平不相關(guān)，HIF-2α與EPO水平呈顯著相關(guān)。

表2　牦牛和黃牛血液中HIF-2α、EPO水平及紅細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)變化

注：牦牛與黃牛比較，*P<0.05，**P<0.01。

Note：Yak versus cattle, *P<0.05, **P<0.01.

表3　牦牛血細(xì)胞指標(biāo)與血液HIF-2α、EPO水平的相關(guān)性

注： * 在 0.05 水平(雙側(cè))上顯著相關(guān)。** 在 0.01 水平(雙側(cè))上顯著相關(guān)。下同。

Note：*significant correlation on 0.05 level; ** significant correlation on 0.01 level.The same below.

表4　遷飼黃牛血細(xì)胞指標(biāo)與血液HIF-2α、EPO水平的相關(guān)性

表5　低海拔黃牛血細(xì)胞指標(biāo)與血液HIF-2α、EPO水平的相關(guān)性

3討 論

因高原世居人群和高原土生動(dòng)物的生活環(huán)境和生活習(xí)性不同，其紅細(xì)胞和血紅蛋白存在相同(趨同進(jìn)化)或不同(適應(yīng)輻射)的適應(yīng)特征。本研究結(jié)果表明，生活在青藏高原較高海拔牦牛血液中RBC、HB、HCT 及RDW-CV等均顯著高于較低海拔牦牛。說明：隨著海拔的增加，氧分壓降低，牦牛血液中RBC、HB、HCT、RDW-CV會(huì)代償性增加以滿足機(jī)體對(duì)氧的需求。這與江家椿等[4]報(bào)道的生活在西藏那曲(海拔4 500 m)牦牛紅細(xì)胞總數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血液總量、血紅蛋白均極明顯高于較低海拔的藏南河谷(海拔3 000 m)牦牛的結(jié)果一致。Wu等[3]對(duì)3 500名居住在喜馬拉雅高山居民(藏族、夏爾巴人和拉達(dá)克人)的平均血紅蛋白濃度進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，其平均血紅蛋白濃度均低于移居喜馬拉雅的低地居民(漢族、印度泰米爾人及前往珠穆朗瑪峰探險(xiǎn)的歐洲平原人)和安第斯山脈的高原居民 ，揭示青藏高原世居居民在高原適應(yīng)上的生理特征。而有研究顯示，高原鼠兔(Plateau pika，Ochotonacurizoniae)這一典型的高山土生動(dòng)物是以低HCT、低HB為特征，不因海拔的變化而表現(xiàn)出明顯的RBC的變化[8]。

與高山遷飼黃牛和低海拔黃牛相比，雖然牦牛血液中RBC水平顯著低于黃牛，但其MCH顯著高于黃牛。說明：牦牛不是通過增加RBC值而是通過提高紅細(xì)胞的HB含量來適應(yīng)高原，這樣既防止紅細(xì)胞增多導(dǎo)致血液粘稠度增高引發(fā)的循環(huán)功能障礙，又通過MCH的增高來攜帶更多的氧以滿足長(zhǎng)期缺氧環(huán)境中機(jī)體的需要，這是牦牛適應(yīng)高原的一個(gè)重要的血液學(xué)特征。

紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)是反映周圍血循環(huán)血液中紅細(xì)胞體積大小變異的參數(shù)，RDW增高提示紅細(xì)胞生成障礙或紅細(xì)胞破滅增加,在臨床上多用于不同類型貧血的鑒別診斷,也可預(yù)測(cè)包括原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和慢性心臟衰竭在內(nèi)的主要疾病的存活率[9-10]。牦牛血液中的RDW-CV值顯著低于黃牛，而高原遷飼黃牛和低海拔黃牛間無顯著差異。說明：長(zhǎng)期慢性低氧時(shí)，牦牛血液中異常增生的紅細(xì)胞或破滅的紅細(xì)胞低于黃牛，這使得牦牛紅細(xì)胞體積更為均一，更利于紅細(xì)胞的變形以通過狹窄的毛細(xì)血管，這可能是牦牛適應(yīng)高原的另一血液形態(tài)學(xué)特征，但尚需排除是否與牦牛和黃牛間的種屬差異有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)低氧誘導(dǎo)基因的低氧誘導(dǎo)途徑可通過HIF實(shí)現(xiàn)[11]，HIF-2α可主要調(diào)節(jié)EPO的生成[2]。分析高原土生牦牛和遷飼黃牛血液中HIF-2α和EPO的關(guān)系可以發(fā)現(xiàn)，隨海拔高度增加，牦牛血液中HIF-2α和EPO的水平未顯著性增加，而與遷飼至高海拔的黃牛和生活在低海拔的黃牛相比，牦牛血液中HIF-2α和EPO水平高出1.5～2.2倍。說明：一方面高原牦牛血液中EPO能有效調(diào)控低氧條件下紅細(xì)胞的生成，另一方面又能有效地使RBC及HB值處于一個(gè)穩(wěn)態(tài)水平，這是牦牛適應(yīng)高原的一個(gè)重要特征，也是高原牦牛和平原遷飼黃牛的血細(xì)胞應(yīng)對(duì)高原低氧反應(yīng)的主要區(qū)別。相關(guān)性分析表明，牦牛血液中HIF-2α與EPO水平呈顯著正相關(guān)。說明：盡管高原牦牛生活在低氧環(huán)境，但其血液中的HIF-2α與EPO已建立穩(wěn)定的調(diào)控關(guān)系，與低海拔黃牛的相關(guān)性相似，這是高山土生動(dòng)物最成功的遺傳-進(jìn)化適應(yīng)(genetic adaptation)的生物學(xué)標(biāo)志，然而處于習(xí)服水平的遷飼黃牛則不具備此特征。

牦牛的HIF-2α與RBC、HB、HCT、MCV、MCH、RDW-SD均呈顯著正相關(guān)，與世居藏族居民血液中HIF-2α與HB呈正相關(guān)的報(bào)道一致[12]。說明：通過長(zhǎng)期的自然選擇，高原世居人群和高山土生動(dòng)物在面臨同樣的高原低氧環(huán)境時(shí)具有相似的生理-生物學(xué)適應(yīng)策略。低海拔黃牛的HIF-2α與MCH、RDW-CV呈顯著相關(guān)，而高山遷飼黃牛的HIF-2α與檢測(cè)的血細(xì)胞指標(biāo)均無明顯的相關(guān)性，僅RDW-SD與EPO呈顯著負(fù)相關(guān)，可能反應(yīng)牦牛血液學(xué)對(duì)HIF-2α的調(diào)控更為易感，血細(xì)胞的RBC、HB、HCT、MCV、MCH、RDW-SD隨時(shí)隨著HIF-2α的改變而改變，而遷飼黃牛尚處于高原習(xí)服狀態(tài)，血細(xì)胞隨HIF-2α變化而改變的緊密聯(lián)系并未完全建立。有研究[13-15]認(rèn)為，高原鼠兔適應(yīng)低氧的模式是低代謝高應(yīng)激的優(yōu)秀模式，牦牛生存環(huán)境與高原鼠兔類似，這提示兩者可能存在趨同性進(jìn)化，具體還有待進(jìn)一步研究。

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Received 2015-07-23Returned2015-11-27

Foundation itemThe “pre-973” National Basic Research Program(No.2012CB722506); “973” National Basic Research Program(No.2012CB518202).

First authorLIU Fengyun, female, research fellow. Research area:hypoxic physiology. E-mail:liiffyuu@163.com

(責(zé)任編輯：郭柏壽Responsible editor:GUO Baishou)

Effect of Altitude Chronic Hypoxia on HIF-2α, EPO and in Yak and Migrated Cattle on Qinghai-Tibetan Plateau

LIU Fengyun, LI Yuxian, HU Lin, LIU Shiming, QI Shenggui,YANG Lei, TANG Yongping and WU Tianyi

(National Key Laboratory of High Altitude Medicine, Qinghai High Altitude Medical Research Institute, Xining810012, China)

AbstractIn order to investigate the difference adaptive features of red blood cell's parameter and its correlation with serum HIF-2α and EPO between yak and migrated cattle on Qinghai-Tibetan plateau, the serum samples of yak were collected under 3 500 m and up 3 500 m respectively in Qinghai, meanwhile the serum samples of migrated cattle on plateau (2 500 m) and lowland cattle (1 300 m) were also collected. The levels of hematocrit (HCT), mean corpuscular volume (MCV), mean red blood cell hemoglobin content (MCH) etc. in serum were measured by using fully automatic hematology analyzer, and the levels of hypoxia inducible factor-2a ( HIF-2α) and erythropoietin (EPO) in serum were measured by using enzyme linked immunosorbent assay. We analyzed the differences of the above and its correlation with HIF-2α and EPO. We used one way analysis of variance (ANOVA) and independent-samples t-test. The results showed that the levels of RBC, HB, and HCT in >3 500 m group of yak increased significantly compared with other groups which live in <3 500 m. As compared to migrated cattle and lowland cattle, the serum level of RBC was decreased whereas the level of MCH, HIF-2α and EPO of yak were increased significantly, respectively. The levels of RBC, HB, HCT, and MCH were significantly correlated to levels of HIF-2α, and a high correlation between HIF-2α and EPO in yak. The levels of RDW-SD was only correlated to the serum EPO activities in migrated cattle, whereas it was showed there were correlations between MCH and HIF-2α and between HIF-2α and EPO in lowland cattle. These results indicated that hypoxic caused by altitude take a key role in the changes of RBC, HB, HCT and RDW-CV levels in mountainous yaks. Compared with the migrated cattle and lowland cattle, lower levels of RBC, MCH and RDW-CV, and higher levels of HIF - 2a and EPO were the characteristics of the yak to adapt to hypoxic environment of high altitude. The levels of RBC, HB, HCT, MCV, MCH and RDW-SD in serum of yak had more sensitive to the changes of HIF-2α. The results suggest that yaks are genetically and successfully adapted to high altitude.

Key wordsChronic hypoxia; Yak; Migrated cattle; Blood cells; HIF-2a; EPO

收稿日期：2015-07-23修回日期：2015-11-27

基金項(xiàng)目：科技部973前期資助項(xiàng)目(2012CB722506)；科技部973資助項(xiàng)目(2012CB518202)。

通信作者：吳天一，男，研究員，工程院院士，研究方向?yàn)榈脱跎砼c高原病。E-mail:wutianyiqh@hotmail.com

中圖分類號(hào)Q494

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1004-1389(2016)04-0490-06

Corresponding authorWU Tianyi, male, professor, Chinese academy of engineering. Research area:hypoxic physiology and mountain sickness. E-mail:wutianyiqh@hotmail.com

網(wǎng)絡(luò)出版日期：2016-04-02

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1220.S.20160402.1111.004.html

第一作者：劉鳳云，女，研究員，研究方向?yàn)榈脱跎怼-mail:liiffyuu@163.com