河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 (張家口075000)

許崢嶸　衛(wèi)志鋒　武艷麗△　胡麗梅　張秋子

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糖尿病腎病患者血清生長(zhǎng)分化因子-15水平及相關(guān)性分析*

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 (張家口075000)

許崢嶸衛(wèi)志鋒武艷麗△胡麗梅張秋子

摘要目的：探討糖尿病腎病(DN)患者血清生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)的表達(dá)水平以及兩者的相關(guān)性分析。方法：采用ELISA法測(cè)不同分期糖尿病腎病患者和健康對(duì)照組血清GDF-15濃度，分析其與糖尿病腎病的相關(guān)性。結(jié)果：各個(gè)分期糖尿病腎病患者GDF-15水平顯著高于健康人群(P<0.05)，并且隨糖尿病腎病分期增加而遞增。相關(guān)分析顯示GDF-15與尿白蛋白mAlb呈正相關(guān)，與腎小球?yàn)V過(guò)率eGFR呈負(fù)相關(guān)。多重線性逐步回歸分析結(jié)果顯示GDF-15與糖尿病腎病存在直接關(guān)聯(lián)。結(jié)論：GDF-15對(duì)糖尿病腎病的診斷、治療、預(yù)后具有重要臨床意義。

主題詞糖尿病腎病生長(zhǎng)分化因子15

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥，目前，臨床常通過(guò)測(cè)定尿白蛋白mAlb來(lái)檢測(cè)DN腎損害程度。血清生長(zhǎng)分化因子-15(Growth differentiation factor-15,GDF-15)屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族，是存在于多種器官組織中的細(xì)胞因子，主要參與組織器官生長(zhǎng)、分化等調(diào)節(jié)過(guò)程[1，2]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者血清中GDF-15明顯高于健康正常人，提示GDF-15與糖尿病腎病可能存在關(guān)聯(lián)[3]。本研究目的在于探討糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)患者血清生長(zhǎng)分化因子-15(Growth differentiation factor-15,GDF-15)的表達(dá)水平以及兩者的相關(guān)性分析,報(bào)道如下。

資料與方法

1一般資料入選患者為我院2010年1月至2014年12月住院治療的400例糖尿病腎病患者以及體檢中心健康對(duì)照組100例，糖尿病腎病診斷依據(jù)[4]：①糖尿病史3年以上；②出現(xiàn)蛋白尿；③糖尿病視網(wǎng)膜病變。糖尿病腎病患者中男230例，女170例，年齡35～76歲，平均年齡54.3±3.4歲，根據(jù)Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組：①A組mAlb<30 mg/24 h為尿白蛋白正常糖尿病腎病組，共145例，男82例，女63例；②B組30 mg/24 h≤mAlb<300 mg/24 h為微量尿白蛋白糖尿病腎病組，共137例，男74例，女63例；③C組mAlb≥300 mg/24 h為大量尿白蛋白糖尿病腎病組，共118組，男74例，女44例。各組的年齡及有關(guān)臨床資料差異比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),具有可比性。

2檢測(cè)方法所有研究對(duì)象均進(jìn)行血壓測(cè)量，并進(jìn)行空腹靜脈采血，測(cè)肝功能、腎功能、糖化血紅蛋白(HbA1C)和超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、血脂和GDF-15,另外取24h尿添加防腐劑二甲苯，進(jìn)行24h mAlb定量檢測(cè)。采用ELISA法測(cè)定血清GDF-15水平，儀器為全自動(dòng)酶標(biāo)儀，試劑盒由卡邁舒(上海)生物公司提供，其他指標(biāo)均為本院檢驗(yàn)科所測(cè)定。男性腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)=(140-年齡)×體重(kg)×88.4/[72×肌酐(mmol/L)]，女性eGFR=(140-年齡)×體重(kg)×88.5/[72×肌酐(mmol/L)]。

結(jié)果

1各組生化指標(biāo)的比較3組糖尿病腎病患者SBP、FPG、HbA1C、ALT、AST、HDL、CHOL水平對(duì)比差異無(wú)顯著意義 (P>0.05)，疾病組與對(duì)照組相比差異顯著，尤其是C組的指標(biāo)與對(duì)照組存在明顯差異。BUN、sCr、GDF-15均隨糖尿病腎病分期增加而顯著遞增，并超出正常范圍，見(jiàn)表1。

表1　各研究對(duì)象組生化指標(biāo)與GDF-15水平

注：與對(duì)照組對(duì)比,*P<0.05;與A組對(duì)比,#P<0.05

2各組mAlb的比較

A組mAlb為9.3±2.2mg/24 h，B組mAlb為152.8±22.6mg/24 h，C組mAlb為2034.8±212.9mg/24 h，對(duì)照組mAlb為1.4±0.6mg/24 h，不同研究對(duì)象組mAlb水平差異明顯，其中A組與健康對(duì)照組對(duì)比差異較小，而B組和C組則顯著高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

3GDF-15與mAlb、eGFR的相關(guān)分析GDF-15濃度隨mAlb的增加而遞增，兩者呈正相關(guān)(R1=0.9887)。GDF-15濃度隨eGFR的增加而遞減，兩者呈負(fù)相關(guān)(R2=-0.971)。

4多重線性回歸分析以所有研究對(duì)象的mAlb為因變量，將SBP、FPG、HbA1C、BUN、Alb、CHOL、LDL、eGFR等影響mAlb的經(jīng)典檢測(cè)指標(biāo)和GDF-15作為自變量，進(jìn)行多重線性回歸分析，得出Alb和GDF-15形成回歸方程，方程為mAlb=3864.354-132.534Alb + 0.362GDF-15,見(jiàn)表2。

表2　以mAlb為自變量作多重線性回歸分析

討論

生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β中的一個(gè)分支，正常情況下，前列腺和胎盤中可出現(xiàn)高表達(dá)GDF-15，其它器官組織中一般微表達(dá)[5]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，血糖升高時(shí)血清GDF-15濃度有明顯升高，說(shuō)明GDF-15可能與以高血糖為臨床表現(xiàn)的疾病存在某些關(guān)聯(lián)[6，7]。高血糖不僅影響粒細(xì)胞的正常功能進(jìn)而損傷免疫系統(tǒng)，同時(shí)也會(huì)加重細(xì)胞糖負(fù)荷，使糖酵解和氧化酶產(chǎn)物異常增多產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用[8]。據(jù)相關(guān)研究表明，2型糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制主要為炎癥反應(yīng)[9]，而GDF-15作為巨噬細(xì)胞抑制因子具有抗炎的作用，因此與糖尿病腎病存在潛在的關(guān)聯(lián)。

尿蛋白是糖尿病腎病的主要臨床表現(xiàn)，因此檢測(cè)mAlb是診斷糖尿病腎病的重要指標(biāo)。正常健康人的尿液中一般不會(huì)出現(xiàn)mAlb，或者僅能檢測(cè)到微量mAlb。本研究實(shí)驗(yàn)分組則根據(jù)臨床mAlb進(jìn)行糖尿病腎病分期，A組與健康對(duì)照組mAlb水平對(duì)比差異較小，而B組和C組隨著分期增加而顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)GDF-15與mAlb進(jìn)行相關(guān)分析結(jié)果顯示，GDF-15水平隨mAlb升高而升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者呈正相關(guān)。提示GDF-15與mAlb有密切關(guān)系。

糖尿病腎病的另一主要臨床特征為腎功能損傷[10]，本研究中通過(guò)比較GDF-15與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性研究進(jìn)行分析。其中腎小球?yàn)V過(guò)率eGFR是常見(jiàn)的腎功能指標(biāo)，正常成人eGFR為125ml/min左右，臨床常通過(guò)測(cè)定eGFR分析機(jī)體腎功能狀態(tài)。從本研究數(shù)據(jù)可得，A組研究對(duì)象的eGFR水平屬于正常范圍，而隨著糖尿病腎病分期的增加，eGFR水平顯著性降低，說(shuō)明糖尿病腎病患者的腎小球?yàn)V過(guò)功能可能出現(xiàn)明顯損傷。通過(guò)對(duì)GDF-15和eGFR的相關(guān)性分析結(jié)果得，GDF-15隨著eGFR的下降而升高，兩者呈負(fù)相關(guān)。而將GDF-15與糖尿病腎病經(jīng)典危險(xiǎn)因素指標(biāo)進(jìn)行多重線性回歸分析顯示GDF-15與糖尿病腎病存在明顯關(guān)聯(lián)，屬于主要危險(xiǎn)因素。因此在臨床上可以通過(guò)對(duì)高?；颊逩DF-15的測(cè)定對(duì)糖尿病腎病的診斷、治療和預(yù)后提供依據(jù)。

綜上所述，糖尿病腎病患者血清中的GDF-15水平顯著高于健康正常人，且與糖尿病腎病常用指標(biāo)mAlb和eGFR具有很高相關(guān)性，因此，GDF-15對(duì)于糖尿病腎病的診斷、治療和預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值。

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(收稿：2015-11-11)

【中圖分類號(hào)】R587.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.04.008

*河北省張家口市科技攻關(guān)項(xiàng)目(1321100D)

△天津市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科