楊菊，張軍，原麗，曲雪松，祁金順

雙受體激動(dòng)劑CI-1206拮抗Aβ1-42所致小鼠空間學(xué)習(xí)記憶損傷的作用*

楊菊，張軍，原麗，曲雪松，祁金順△

(山西醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)系，細(xì)胞生理學(xué)省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，太原030001)

目的:探討葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放激素(GIP)和胰高血糖素樣肽1(GLP-1)雙受體激動(dòng)劑CI-1206拮抗淀粉樣β蛋白(Aβ)所致小鼠空間工作記憶及長(zhǎng)時(shí)程記憶損傷的作用。方法:C57小鼠經(jīng)側(cè)腦室注射Aβ1-42寡聚體建立AD動(dòng)物模型，經(jīng)腹腔注射CI-1206進(jìn)行藥物干預(yù)，隨機(jī)分為對(duì)照組(saline+D-PBS)、Aβ1-42+saline、CI-1206+D-PBS、Aβ1-42+CI-1206組(n=12)，而后聯(lián)合應(yīng)用Y-迷宮和Morris水迷宮行為學(xué)手段檢測(cè)小鼠空間學(xué)習(xí)記憶。結(jié)果:①Aβ1-42+saline組小鼠在Y迷宮自發(fā)交替實(shí)驗(yàn)中進(jìn)臂正確百分比明顯低于對(duì)照組(P＜0．05);Aβ1-42+CI-1206組則明顯高于單獨(dú)給予Aβ1-42組(P＜0．05);②Morris水迷宮結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Aβ1-42+saline組的小鼠逃避潛伏期明顯延長(zhǎng)，目標(biāo)象限游泳時(shí)間百分比降低(P＜0．05)，經(jīng)CI-1206處理可明顯改善(P＜0．05);③Aβ1-42和CI-1206均不影響小鼠的運(yùn)動(dòng)能力和視力。結(jié)論:腦室注射Aβ影響小鼠短期工作記憶及長(zhǎng)期空間學(xué)習(xí)記憶能力;腹腔注射CI-1206可拮抗Aβ1-42所致的短期和長(zhǎng)期記憶損傷。

CI-1206;淀粉樣β蛋白;Y迷宮;Morris水迷宮;空間學(xué)習(xí)記憶;小鼠

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)即老年性癡呆，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，其發(fā)病率隨著人口老齡化的加速而逐年升高，嚴(yán)重影響老年人的壽命和生活質(zhì)量。然而，目前仍缺乏有效的預(yù)防和治療AD的方法或藥物。在AD漫長(zhǎng)的發(fā)病過(guò)程中，從輕度認(rèn)知障礙(MCI)，到晚期嚴(yán)重智力下降和癡呆［1］，Aβ和磷酸化Tau蛋白都扮演著重要的角色，兩者還可以引起其他病理表現(xiàn)如炎癥、大腦基底樹(shù)突減少、膽堿能神經(jīng)元丟失和突觸數(shù)量減少等［2，3］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，AD的發(fā)病與2型糖尿病之間有著密切關(guān)系［4，5］。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素和胰島素受體(IR)廣泛表達(dá)于大腦皮層、海馬、下丘腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng);胰島素和IR異常不僅與糖尿病發(fā)病機(jī)制相關(guān)，也參與AD的諸多病理過(guò)程［6］。然而，胰島素治療AD并不是一種理想的選擇。

近年來(lái)，治療T2DM新藥研究熱點(diǎn)聚焦于腸促胰島素(incretin)。腸促胰島素是人體內(nèi)的腸源性激素，主要包括胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放激素(glucose-dependent insulinotropic，GIP)。GLP-1及其類(lèi)似物具有誘導(dǎo)神經(jīng)突生長(zhǎng)、減輕Aβ導(dǎo)致的突觸可塑性和認(rèn)知行為損傷、減輕腦出血模型鼠的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等神經(jīng)保護(hù)作用［7，8］。同樣，GIP在改善海馬突觸可塑性、減輕腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、減輕小鼠空間參考記憶損傷等方面亦有著明顯的保護(hù)效應(yīng)［9，10］。CI-1206是一種新型的單分子雙受體激動(dòng)劑，其在體內(nèi)可同時(shí)激活GLP-1和GIP受體，發(fā)揮良好的降血糖及促進(jìn)胰島素釋放功能。CI-1206這種新型雙受體激動(dòng)劑的外周效應(yīng)已被報(bào)道明顯優(yōu)于單受體激動(dòng)劑的作用［11］，但其是否能夠拮抗Aβ的神經(jīng)毒性作用，發(fā)揮中樞性的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)還不清楚。因此，本研究在制備側(cè)腦室注射Aβ所致的小鼠學(xué)習(xí)記憶損傷動(dòng)物模型基礎(chǔ)上，通過(guò)外周慢性持續(xù)給予CI-1206，觀察了CI-1206的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。

1 材料與方法

1．1材料

1．1．1實(shí)驗(yàn)試劑Aβ1-42(Abcam，英國(guó))依說(shuō)明書(shū)分裝，使用前經(jīng)DMSO重懸后加入D-PBS到終濃度(2．25 mg/ml)，37℃孵育36 h以形成Aβ1-42寡聚體。CI-1206由上海強(qiáng)耀生物科技有限公司合成，使用前用生理鹽水溶解，終濃度為0．017 mg/ml。

1．1．2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組實(shí)驗(yàn)選用健康雄性C57小鼠(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京)，體重為(25±5)g。48只小鼠在溫度為20℃～24℃、濕度為55%～60%、光照周期為12 h∶2 h和自由飲食的飼養(yǎng)環(huán)境下適應(yīng)7 d后，隨機(jī)分為四組:(1)對(duì)照組(saline+ D-PBS);(2)Aβ1-42+saline組;(3)CI-1206+DPBS組;(4)Aβ1-42+CI-1206組(n=12)。

1．2方法

1．2．1動(dòng)物手術(shù)及側(cè)腦室注射將小鼠用5%水合氯醛(0．007～0．008 ml/g，i．p．)麻醉后，固定于腦立體定位儀(Neurostar，德國(guó))上。根據(jù)小鼠腦圖譜(Paxinos and Waton)給予側(cè)腦室(前囟后0．5 mm，旁開(kāi)1．1 mm，深度1．5 mm)注射Aβ1-42(Abcam，2 nmol/4μl，1μl/min)或等體積的vehicle(DPBS)。術(shù)后第2天，腹腔注射CI-1206(25 nmol/kg/ day)或等體積saline 21 d直至行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)束。

1．2．2 Y迷宮實(shí)驗(yàn)腹腔給藥21 d后，首先進(jìn)行Y迷宮行為學(xué)自發(fā)交替實(shí)驗(yàn)。Y迷宮由三個(gè)完全相同的臂組成，三臂互為120度角，呈三等分輻射狀。Y迷宮自發(fā)交替實(shí)驗(yàn)是一種常用的檢測(cè)嚙齒類(lèi)動(dòng)物短時(shí)程空間工作記憶的測(cè)試手段。實(shí)驗(yàn)時(shí)，將小鼠放在三個(gè)臂的交匯點(diǎn)，讓小鼠自由進(jìn)出三個(gè)臂，主要記錄指標(biāo)包括:8 min內(nèi)小鼠進(jìn)入各臂的順序和進(jìn)入各臂的總次數(shù)。小鼠四肢全部進(jìn)入一臂后記為進(jìn)入該臂，否則視為未進(jìn)臂。以連續(xù)進(jìn)入三個(gè)不同的臂為一次正確交替反應(yīng)，記錄為正確交替次數(shù)，進(jìn)臂正確率(=正確交替次數(shù)/(進(jìn)臂總次數(shù)-2)×100%)反應(yīng)小鼠的工作記憶能力。在每一只鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)束后下一只鼠放入迷宮之前，用75%酒精棉球擦拭裝置，減少氣味對(duì)實(shí)驗(yàn)的干擾。所有小鼠的自發(fā)活動(dòng)由宮體上方的攝像頭及記錄軟件(SMART，Panlab Harward Apparatus，Bioscience Company，Holliston，MA，USA)記錄。

1．2．3 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)是用于檢測(cè)大小鼠長(zhǎng)時(shí)程空間參考記憶的一種經(jīng)典手段。水迷宮由直徑為110 cm、深度為60 cm的不銹鋼水池作為宮體，內(nèi)壁涂成白色。實(shí)驗(yàn)前將水池充滿(mǎn)自來(lái)水，實(shí)驗(yàn)時(shí)，加入鈦白粉使得直徑約15 cm的水下平臺(tái)(水面下1．5 cm)不可見(jiàn)，水溫維持在25℃±2℃。所有小鼠活動(dòng)由宮體上方攝像頭及記錄軟件(Ethovision 3．0，Noldus Information Technology，Wageningen，荷蘭)記錄。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)測(cè)試分3部分進(jìn)行:定位航行實(shí)驗(yàn)、空間探索實(shí)驗(yàn)和可視平臺(tái)實(shí)驗(yàn)。主要觀察指標(biāo)為:小鼠逃避潛伏期和游泳距離、小鼠在目標(biāo)象限(即平臺(tái)所在象限)內(nèi)游泳的時(shí)間和距離占總時(shí)間和總距離的百分比、小鼠游泳速度以及小鼠尋找可視平臺(tái)的潛伏期。實(shí)驗(yàn)共6 d，前5天為空間定位航行實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)小鼠在60 s內(nèi)找到水下隱藏平臺(tái)的學(xué)習(xí)能力，記錄找到平臺(tái)所需的逃避潛伏期。定位航行實(shí)驗(yàn)結(jié)束后第2天，即第6天，進(jìn)行撤去水下平臺(tái)后的空間探索實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)小鼠在目標(biāo)象限(即原平臺(tái)所在象限)游泳時(shí)間占全部游泳時(shí)間(60 s)的百分比，反映小鼠空間記憶能力。為了排除小鼠運(yùn)動(dòng)能力及視力障礙對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成的影響，空間探索實(shí)驗(yàn)6 h后進(jìn)行可視平臺(tái)實(shí)驗(yàn)。觀察各組小鼠找到可視平臺(tái)所需時(shí)間及小鼠平均游泳速度。

1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示，采用SPSS13．0軟件統(tǒng)計(jì)分析及GraphPad Prism軟件作圖，結(jié)果進(jìn)行析因分析。

2 結(jié)果

2．1慢性腹腔注射CI-1206逆轉(zhuǎn)了Aβ1-42所致的小鼠空間工作記憶損傷

單獨(dú)給予Aβ1-42(Aβ1-42+saline)的小鼠在Y-迷宮自發(fā)交替實(shí)驗(yàn)中的進(jìn)臂正確率(60．25± 2．31)%明顯低于對(duì)照組小鼠(saline+D-PBS)(70．75±2．17)%(P＜0．01)，;而Aβ1-42聯(lián)合腹腔慢性持續(xù)注射CI-1206組小鼠(Aβ1-42+CI-1206)的進(jìn)臂正確率(68．75±1．90)%明顯高于單獨(dú)給予Aβ1-42組小鼠(60．25±2．31)%(P＜0．01，圖1A)。此外四組小鼠總進(jìn)臂次數(shù)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖1B)。

Fig．1 Effects of Aβ1-42 and CI-1206 on spatial working memory of mice in Y maze(珋x±s，n=12)

2．2慢性腹腔注射CI-1206逆轉(zhuǎn)Aβ1-42所致的小鼠空間參考記憶損傷

Y迷宮測(cè)試后第2天，對(duì)同一批小鼠進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)。在連續(xù)5 d的定位航行實(shí)驗(yàn)中，各組小鼠找到水下平臺(tái)的逃避潛伏期均逐漸縮短，但Aβ1-42單獨(dú)處理組小鼠逃避潛伏期明顯高于其他組小鼠，在訓(xùn)練的第2～5天與對(duì)照組比較，具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0．01)。經(jīng)CI-1206慢性治療后，小鼠逃避潛伏期明顯縮短(P＜0．01，圖2A)。第6天空間探索實(shí)驗(yàn)中，水下平臺(tái)被撤除，Aβ1-42單獨(dú)處理組小鼠與對(duì)照組小鼠在目標(biāo)象限中游泳時(shí)間占總時(shí)間的百分比有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為33．81%±2．07%和24．39%±2．67%(P＜0．01);同時(shí)，CI-1206慢性給藥治療組在目標(biāo)象限游泳的時(shí)間百分比則明顯高于單獨(dú)給予Aβ1-42組，由24．39% ±2．67%增加到33．60%±2．85%(P＜0．01，圖2 B)。Aβ1-42處理的小鼠在原來(lái)的目標(biāo)象限(第I象限)中游泳距離明顯較對(duì)照組減少;而經(jīng)CI-1206處理后的小鼠(Aβ1-42+CI-1206)游泳距離明顯較單獨(dú)Aβ1-42組增加(圖2C)。

2．3Aβ1-42和CI-1206不影響小鼠在水迷宮中的運(yùn)動(dòng)能力和視力

四組小鼠的平均游泳速度(圖3A)以及找到可視平臺(tái)所需時(shí)間(圖3 B)均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

Fig．2 CI-1206 antagonized Aβ1-42-induced impairment of spatial reference memory in MWM test(珋x±s，n=12)

Fig．3 CI-1206 and Aβ1-42 did not affect the motor ability and vision of mice

海馬是腦內(nèi)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的腦區(qū)，其功能正常與否不僅影響短時(shí)程的工作記憶，也傷害長(zhǎng)時(shí)程學(xué)習(xí)記憶［12］。AD患者腦內(nèi)出現(xiàn)病理特征最明顯的部位之一正是在海馬，其海馬內(nèi)突觸數(shù)量減少、神經(jīng)元丟失所致的海馬萎縮已有報(bào)道。海馬結(jié)構(gòu)和功能改變的原因，除了細(xì)胞內(nèi)過(guò)度磷酸化Tau蛋白外，海馬存在的大量淀粉樣β蛋白(Aβ)的沉積也是重要的因素［13］。目前，AD發(fā)病機(jī)制的Aβ學(xué)說(shuō)已被廣泛認(rèn)可。Aβ是由淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)經(jīng)分泌酶剪切后形成的片段，由36～43個(gè)氨基酸組成，主要片段為Aβ1-40和Aβ1-42［14］。Aβ各種片段均具有明顯的神經(jīng)毒性作用，包括Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ25-35甚至更小片段的Aβ31-35［15，16］，而Aβ1-42特別是其寡聚體形式被認(rèn)為神經(jīng)毒性最強(qiáng)。

本研究在證實(shí)腦內(nèi)注射Aβ1-42寡聚體可以損傷小鼠空間工作記憶以及空間參考記憶的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)這些損傷效應(yīng)可被雙受體激動(dòng)劑CI-1206所拮抗。經(jīng)慢性持續(xù)21 d的腹腔注射CI-1206治療后，Aβ1-42所致的兩種學(xué)習(xí)記憶損傷指標(biāo)均有改善。這一結(jié)果，為AD臨床治療特別是患有糖尿病或血糖增高的AD患者提供了一種可能的預(yù)防和治療策略。近年來(lái)，糖尿病與AD的緊密聯(lián)系已受到廣泛關(guān)注，2型糖尿病被認(rèn)為是AD的危險(xiǎn)因素之一，將治療2型糖尿病的藥物用于AD治療或?qū)⒊蔀橐粋€(gè)研究熱點(diǎn)。CI-1206是一種新型的單分子雙受體激動(dòng)劑，在體內(nèi)可同時(shí)激活GLP-1及GIP受體，且其在發(fā)揮降糖及促進(jìn)胰島素釋放等代謝性功能時(shí)明顯效力優(yōu)于GLP-1或GIP單受體激動(dòng)劑。與此同時(shí)，CI-1206還可降低單次給藥劑量，從而改善GLP-1導(dǎo)致的惡心等副作用。除此之外，CI-1206經(jīng)過(guò)合理改造，克服了GLP-1或GIP一經(jīng)釋放即被體內(nèi)DDPIV降解的作用，從而大大延長(zhǎng)了藥物半衰期［11］，在C57小鼠體內(nèi)，4 h達(dá)到血藥濃度峰值，半衰期長(zhǎng)達(dá)12 h，遠(yuǎn)大于GLP-1或GIP的幾分鐘［17］。并且，已有不少報(bào)道指出，經(jīng)過(guò)改造后的CI-1206，脂溶性增強(qiáng)，更容易通過(guò)血腦屏障［18，19］。這些研究結(jié)果為本實(shí)驗(yàn)外周給藥發(fā)揮中樞保護(hù)效應(yīng)提供了良好的理論基礎(chǔ)，我們的結(jié)果也間接證實(shí)了這一觀點(diǎn)。目前，還未見(jiàn)有關(guān)CI-1206用于AD患者或AD轉(zhuǎn)基因小鼠的研究報(bào)道，本研究在Aβ1-42所致AD樣損傷的基礎(chǔ)上觀察到的CI-1206神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)還應(yīng)當(dāng)深入研究。至于CI-1206對(duì)Aβ1-42損傷小鼠學(xué)習(xí)的保護(hù)作用機(jī)制，除了激動(dòng)腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞膜上的GLP-1及GIP受體外，還有哪些細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與，尚有待進(jìn)一步研究。

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Dual co-agonist CI-1206 antagonizes Aβ1-42-induced impairments in spatial learning and memory in mice

YANG Ju，ZHANG Jun，YUAN Li，QU Xue-song，QI Jin-shun△
(Department of Physiology，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China)

Objective:To study the neuroprotective effects of a novel GIP/GLP-1 receptor dual agonist CI-1206 against Aβ1-42-induced impairments in spatial working memory and long term memory in mice．Methods:C57 mice，after receiving intracerebralventricular(i．c．v．)injection of Aβ1-42 and intraperitoneal injection of CI-1206，were divided into the following groups:saline+D-PBS，Aβ1-42+saline，CI-1206+D-PBS and Aβ1-42+CI-1206 group(n=12)．Y maze spontaneous alternation of mice was tested to assess short term working memory，and Morris water maze task was used to assess long term reference memory．Results:①The percentage of right alternation of mice in Aβ1-42+saline group was significantly decreased，while the percentage in Aβ1-42+CI-1206 group was significantly larger than that in Aβ1-42 alone group(P＜0．05)．②In Morris water maze test，the escape latency of mice in Aβ1-42+saline group showed a significant increase，with a significant decline in swimming time in target quadrant．Treatment with CI-1206 significantly antagonized these detrimental effects induced by Aβ1-42．③Aβ1-42 and CI-1206 did not affect the motor ability and vision of mice．Conclusion:I．C．V．a(chǎn)dministration of Aβ1-42 impaired the short term and long term spatial memory of mice，while CI-1206 could effectively antagonize the detrimental effects．

CI-1206;Amyloidβprotein;Y-maze;Morris water maze;spatial learning and memory;mouse

R338

A

1000-6834(2016)06-567-04

10．13459/j．cnki．cjap．2016．06．018

2016-01-27

2016-07-14

△【通訊作者】Tel:0351-4135091;E-mail:jinshunqi2009@163．com