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陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 (咸陽(yáng) 712046)

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·方藥縱橫·

近紅外光譜法監(jiān)測(cè)固腸止瀉丸生產(chǎn)過(guò)程中混合均勻度的研究*

王媚史亞軍劉力王興海年娟娟吳建華

陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 (咸陽(yáng) 712046)

摘要目的：采用近紅外光譜法檢測(cè)固腸止瀉丸藥粉的混合均勻度，確定混合終點(diǎn)。方法：使用近紅外光譜儀采集藥粉混合過(guò)程譜圖，對(duì)其譜圖趨勢(shì)進(jìn)行分析；采集不同混合時(shí)間不同取樣點(diǎn)的樣品，以鹽酸小檗堿和嗎啡的含量變化為指標(biāo)，監(jiān)控生產(chǎn)過(guò)程中不同混合時(shí)間，不同取樣點(diǎn)樣品成分的含量變化情況，以驗(yàn)證混合終點(diǎn)。結(jié)果：經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析和驗(yàn)證，固腸止瀉丸藥粉在混合30 min時(shí)已均勻和穩(wěn)定，與近紅外光譜的趨勢(shì)一致。結(jié)論：該方法簡(jiǎn)便、可靠，可用于固腸止瀉丸生產(chǎn)中混合均勻度的趨勢(shì)分析，確定混合終點(diǎn)。

主題詞近紅外光譜法混合均勻度@固腸止瀉丸

在中藥固體制劑的生產(chǎn)過(guò)程中，混合藥粉中的藥物活性組分混合的均勻性對(duì)藥物最終的質(zhì)量均一性和穩(wěn)定性有重要影響。在現(xiàn)有的生產(chǎn)過(guò)程中，大多數(shù)情況下都是憑借生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷混合程度，進(jìn)而判斷和決定混合終點(diǎn)，但往往都是混合時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。近幾年來(lái)為了提高生產(chǎn)過(guò)程的自動(dòng)化程度，節(jié)約能源，更重要的是為進(jìn)一步保證藥品的質(zhì)量安全和藥效，就需要一種快速準(zhǔn)確的在線(xiàn)檢測(cè)技術(shù)，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)藥粉混合過(guò)程的檢測(cè)和控制。近紅外光譜技術(shù)分析樣品具有不破壞樣品、不消耗化學(xué)試劑、不污染環(huán)境、分析速度快等優(yōu)點(diǎn)，已被應(yīng)用于食品[1]、農(nóng)業(yè)[2]、石油[3]及制藥[4]等領(lǐng)域，并取得良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

固腸止瀉丸中主要含有黃連、延胡索、罌粟殼、烏梅肉、木香和干姜，這些藥物特性差異比較大，一般難混合均勻，其混合的均勻程度對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量，安全性和藥效都有影響。故在生產(chǎn)過(guò)程中是否混合均勻直接影響到最終成品的安全，所以對(duì)粉末均勻度的測(cè)定和控制就顯得尤為重要。以往固腸止瀉丸的混合主要是憑借經(jīng)驗(yàn)，因此無(wú)法實(shí)現(xiàn)科學(xué)有效的控制，對(duì)藥效有一定的影響，對(duì)設(shè)備也有一定程度的磨損。本研究采用近紅外光譜分析法對(duì)固腸止瀉丸藥粉的混合均勻度實(shí)施監(jiān)測(cè)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)了科學(xué)控制；從而為中藥生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)提供方法和依據(jù)。

1儀器與試藥Antaris傅立葉變換近紅外光譜儀(美國(guó)Thermo Nicolet公司)，waters2695高效液相色譜儀 (美國(guó)Waters公司)。BT25S型電子天平(北京賽多利斯科學(xué)儀器有限公司)。單味藥材黃連、延胡索、罌粟殼、木香、干姜和烏梅肉均由陜西中醫(yī)藥大學(xué)制藥廠提供。對(duì)照品和對(duì)照藥材購(gòu)于中國(guó)藥品生物制品檢定所。乙腈(色譜純)，超純水，其余試劑為分析純。

2實(shí)驗(yàn)與結(jié)果

2.1樣品采集選取在線(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中固腸止瀉丸混合均勻的中間體的不同時(shí)間點(diǎn)，不同部位的混合樣品粉末直接測(cè)定。

2.2光譜采集波數(shù)范圍4000～10000 cm-1，分辨率16 cm-1，掃描次數(shù)32次，無(wú)衰減，光譜數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)一階微分9點(diǎn)平滑處理，以消除噪音和基線(xiàn)的影響。

2.3可靠性驗(yàn)證方法對(duì)固腸止瀉丸多個(gè)混合時(shí)間點(diǎn)，多個(gè)取樣位置以及同批藥粉的測(cè)定數(shù)據(jù)做了驗(yàn)證，借鑒文獻(xiàn)[5]并根據(jù)《中國(guó)藥典》2010版一部黃連中鹽酸小檗堿的測(cè)定方法和罌粟中嗎啡的測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定。以驗(yàn)證近紅外光譜分析方法檢測(cè)的可靠性。鹽酸小檗堿含量的HPLC測(cè)定方法[6]：色譜柱：Agilent TC-C18(2)(4.6×250mm，5μm)；流動(dòng)相：乙腈-0.05mol/L磷酸二氫鉀(50∶50)(每100mL中加十二烷基硫酸鈉0.4g，pH=4.2)；檢測(cè)波長(zhǎng)：345nm；流速：1.0mL/min；柱溫：30℃。嗎啡含量的HPLC測(cè)定方法[7]：色譜柱：Agilent TC-C18(2)(4.6×250mm，5μm)；流動(dòng)相：甲醇-0.10 mol/L 磷酸二氫鈉和0.01 mol/L 庚烷磺酸鈉的等體積混合溶液(16∶ 84)；檢測(cè)波長(zhǎng)為220 nm；流速：1.0mL/min；柱溫：30℃。

2.4不同混合時(shí)間的選擇實(shí)驗(yàn)取固腸止瀉丸(批號(hào)150109)混合粉末，以鹽酸小檗堿和嗎啡為考察對(duì)象，在線(xiàn)采集近紅外光譜，測(cè)定不同混合時(shí)間點(diǎn)兩者含量。固腸止瀉丸在混合20min時(shí)至以后，鹽酸小檗堿和嗎啡的含量沒(méi)有顯著變化，故藥粉基本混均。

2.5不同取樣點(diǎn)的NIR監(jiān)測(cè)與活性指標(biāo)混勻時(shí)間的分析根據(jù)近紅外在線(xiàn)檢測(cè)圖譜和不同混合時(shí)間的選擇顯示，在混合20 min 后樣品趨于均勻，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該藥粉混合均勻的時(shí)間為30 min。為確定其混勻的確切時(shí)間，將混勻罐高度均分為3份，從上到下依次為上部，中上部，中下部，下部，實(shí)驗(yàn)分別考察了 3 批藥粉混合20 min和30 min 時(shí)的不同取樣點(diǎn)的有效成分變化情況。結(jié)果表明，樣品混合20 min 后基本均勻，30 min顯示混合均勻且穩(wěn)定，與NIR圖譜顯示基本一致。

表1　固腸止瀉丸藥粉IR的結(jié)果與測(cè)定結(jié)果的對(duì)比(mg/g)

2.6近紅外光譜的結(jié)果和測(cè)定結(jié)果的相關(guān)性實(shí)驗(yàn)選5 批固腸止瀉丸藥粉進(jìn)行NIR的預(yù)測(cè)值測(cè)定，預(yù)測(cè)與測(cè)定結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。如表1。數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS Statistics Base 17.0，經(jīng)t檢驗(yàn)，P>0.05，即在0.05的顯著水平下差異不顯著。從結(jié)果可看出，20 min顯示混勻，30 min顯示混勻且穩(wěn)定，并且NIR的預(yù)測(cè)值與測(cè)定結(jié)果相近，說(shuō)明近紅外光譜法在生產(chǎn)過(guò)程中能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)并指導(dǎo)實(shí)際生產(chǎn)。經(jīng)大量的試驗(yàn)可看出，固腸止瀉丸藥粉在混合20 min已接近均勻，30 min時(shí)已經(jīng)混合均勻并穩(wěn)定，也與近紅外光譜趨勢(shì)一致，且近紅外光譜的預(yù)測(cè)值結(jié)果與含量測(cè)定結(jié)果相近，因此，說(shuō)明近紅外光譜法在生產(chǎn)過(guò)程中能夠監(jiān)測(cè)和控制藥粉的混合過(guò)程。故調(diào)整實(shí)驗(yàn)的混合時(shí)間為“近紅外的在線(xiàn)監(jiān)測(cè)光譜趨勢(shì)圖穩(wěn)定并平穩(wěn)30min”。

3結(jié)論實(shí)驗(yàn)采用近紅外光譜法實(shí)現(xiàn)了固腸止瀉丸藥粉混合終點(diǎn)的判斷。將原來(lái)“混合1h”修改為“近紅外的在線(xiàn)監(jiān)測(cè)光譜趨勢(shì)圖穩(wěn)定并平穩(wěn)30min”，結(jié)果滿(mǎn)意。因此，該實(shí)驗(yàn)方法能夠?yàn)橹兴幧a(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)提供方法和依據(jù)。同時(shí)對(duì)于保證中藥固體制劑質(zhì)量具有重要的意義和價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

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[7]國(guó)家藥典委員會(huì)．中國(guó)藥典2010年版[M]．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:346-346．

(收稿2015-09-01；修回2015-09-29)

【中圖分類(lèi)號(hào)】P65.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7369.2016.01.056

*陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計(jì)劃項(xiàng)目(2011KTCG03-02)

陜西省教育廳科研計(jì)劃資助項(xiàng)目(15JS024)