蘇曼俠，常冠楠，王洪梅，劉　蕾，方慶欣

山東省濰坊市益都中心醫(yī)院(山東濰坊 262500)，E-mail：smxhao@sohu.com

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荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀對老年冠心病病人斑塊穩(wěn)定性的影響

蘇曼俠，常冠楠，王洪梅，劉蕾，方慶欣

山東省濰坊市益都中心醫(yī)院(山東濰坊 262500)，E-mail：smxhao@sohu.com

摘要：目的觀察荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀治療后老年動脈粥樣硬化病人基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)、妊娠相關(guān)蛋白A(PAPP-A)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平的變化，推測其對斑塊穩(wěn)定性的影響。方法隨機選取2015年2月10日—2015年8月10日在濰坊市益都中心醫(yī)院保健老年病科住院的老年冠心病病人76例，并隨機分為兩組：阿托伐他汀治療組、荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀組，觀察時間為8周，觀察前后測定血中基質(zhì)金屬蛋白酶-1、妊娠相關(guān)蛋白A、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平。結(jié)果 治療8周后，兩組基質(zhì)金屬蛋白酶-1、妊娠相關(guān)蛋白A、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平均較治療前降低(P<0.05)；與阿托伐他汀治療組相比，荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀組基質(zhì)金屬蛋白酶-1、妊娠相關(guān)蛋白A、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平降低更為明顯(P<0.05)。結(jié)論荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀治療可以進一步提高動脈粥樣硬化病人的斑塊穩(wěn)定性。

關(guān)鍵詞：冠心?。缓傻て?；阿托伐他??；斑塊穩(wěn)定性；基質(zhì)金屬蛋白酶-1；妊娠相關(guān)蛋白A

目前，我國老齡化程度日益加重，老年冠心病發(fā)病率也逐年上升，在其治療中調(diào)脂、穩(wěn)定板塊治療至關(guān)重要，目前普遍認為，他汀類藥物在該方面作用顯著，但鑒于其肝毒性、橫紋肌溶解等副反應(yīng)，對單純應(yīng)用他汀類藥物血脂水平仍控制欠佳的老年動脈粥樣硬化病人，不宜加量應(yīng)用，需聯(lián)合一種安全有效的輔助治療藥物治療。本研究旨在通過觀察荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀治療后老年動脈粥樣硬化病人基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)、妊娠相關(guān)蛋白A(PAPP-A)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平的變化，推測其對斑塊穩(wěn)定性的影響。

1資料與方法

1.1一般資料隨機選取2015年2月10日—2015年8月10日在濰坊市益都中心醫(yī)院保健老年病科住院的老年冠心病病人76例，年齡(72.0±8.5)歲，其中男37例，女39例。并隨機分為兩組。阿托伐他汀治療組(對照組)38例，年齡(71.0±6.9)歲，男18例，女20例；荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀組(觀察組)38例，年齡(69.0±8.1)歲，男19例，女19例。兩組病人的一般資料如年齡、性別比例等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。入選標準：①年齡≥60歲；②治療前2周未服用影響血小板聚集功能的藥物；③未接受過、本次入院亦不擬行介入治療。排除標準：①有家族或個人出血史；②血小板計數(shù)>450×109/L或血小板計數(shù)<100×109/L者；③血紅蛋白<80 g/L或有出血傾向者；④近期做過大手術(shù)者及心、肝、腎、肺、腦重大疾病病人。

1.2治療方法阿托伐他汀治療組接受常規(guī)抗動脈粥樣硬化治療(阿托伐他汀、單硝酸異山梨酯)；荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用荷丹片，每次2片，3次/日。兩組共治療8周。

1.3檢測指標所有受試者均在治療前后常規(guī)做病史、體檢、血尿便常規(guī)、心電圖等檢查。兩組均于清晨采集空腹血，血漿樣本儲存于-80 ℃，檢測前取出自然融解。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測相關(guān)指標水平：MMP-1使用人型定量基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物(TIMP-1)免疫測定盒及人型定量MMP-1免疫測定盒，試劑盒購自美國R&D Systems.Inc；PAPP-A的測定試劑盒購自美國DSI二公司； Lp-PLA2的檢測使用試劑盒購自日本大阪Azwell Inc公司。同時記錄病人有無肝損害、肌溶解等不良反應(yīng)發(fā)生。

2結(jié)果

治療8周后，兩組治療后MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平均較治療前降低(P<0.05)；與對照組相比，觀察組MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平降低更為明顯(P<0.05)。詳見表1。

表1　兩組治療前后MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平變化(±s)

3討論

大量的基礎(chǔ)和臨床試驗促使對動脈粥樣硬化的關(guān)注點從狹窄的程度轉(zhuǎn)移到其生物學(xué)特性上。研究發(fā)現(xiàn)，那些所謂的“脆弱”斑塊更易破裂，產(chǎn)生血栓，這從“動力學(xué)”到“生物學(xué)”觀點的改變提示穩(wěn)定斑塊的重要性。2003年，Naghavi等[1]提出了用易損斑塊定義所有具有血栓傾向以及發(fā)展迅速、可能成為罪犯斑塊的粥樣硬化斑塊，并以尸檢研究資料為依據(jù)提出其診斷標準：主要標準，①斑塊內(nèi)活動性炎癥(巨噬細胞浸潤)；②脂核大(>40%)，纖維帽薄(<65 μm)；③內(nèi)皮脫落，表面血小板聚集；④斑塊裂隙與受損；⑤狹窄程度>90%。次要標準，①表面鈣化結(jié)節(jié)；②斑塊呈亮黃色；③斑塊內(nèi)出血；④內(nèi)皮功能異常；⑤血管正性重構(gòu)。其中，活動性炎癥和薄帽纖維粥樣斑塊最常見，占60%～70%。然而易損斑塊診斷標準和各項技術(shù)的敏感性、特異性和預(yù)測準確性仍有待于前瞻性大型臨床研究的進一步證實[2]，早預(yù)警、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早預(yù)防、早治療，綜合防治，是當前防治易損斑塊的重要環(huán)節(jié)。

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥，涉及多種細胞因子和炎性介質(zhì)，其中基質(zhì)金屬蛋白酶、妊娠相關(guān)蛋白A、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)。MMP-1是間質(zhì)膠原的起始酶和限速酶，可特異性的分解細胞外基質(zhì)，在維持斑塊的穩(wěn)定性方面起著極為重要的作用。免疫組化對比分析纖維斑塊和粥樣斑塊，粥樣斑塊內(nèi)MMP-1比纖維斑塊活性強[3]。激活的基質(zhì)金屬蛋白酶對細胞外基質(zhì)成分有較高的親和力，幾乎可降解所有細胞外基質(zhì)成分，包括膠原纖維和彈力纖維，使纖維帽變薄、破裂，這一點成為斑塊不穩(wěn)定的主要因素[4]。有結(jié)果顯示，MMP-1與斑塊纖維帽厚度呈負相關(guān)，與脂核或無回聲帶面積、脂核與斑塊呈正相關(guān)，由此推論，MMP-1與斑塊不穩(wěn)定密切相關(guān)[5]。PAPP-A屬于基質(zhì)金屬蛋白酶超家族成員，近年來國內(nèi)外多個科研機構(gòu)研究表明PAPP-A可能與冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，Wlaze等[6]研究發(fā)現(xiàn)，血清PAPP-A濃度的檢測可以預(yù)測急性冠脈綜合征及心肌梗死等心血管事件的發(fā)生，其機制可能與其在斑塊破裂中的作用有關(guān)。近年來受廣泛關(guān)注的Lp-PLA2是與動脈粥樣硬化密切相關(guān)的磷脂酶家族分子，大量研究表明其直接促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展與心血管疾病風(fēng)險呈正相關(guān)關(guān)系，與粥樣硬化斑塊的形成及穩(wěn)定性關(guān)系密切，是心腦血管事件的獨立危險因子[7]。他汀類藥物除具有調(diào)脂作用外，還有抗動脈粥樣硬化、改善內(nèi)皮功能、抑制平滑肌細胞的增殖和聚集及抗炎等功能，其可穩(wěn)定斑塊、減少斑塊體積，阻止動脈粥樣硬化斑塊的進一步發(fā)展，對于心血管事件的防治有重要意義。有研究顯示，阿托伐他汀可以顯著降低基質(zhì)金屬蛋白酶[8]、PAPP-A[9]、Lp-PLA2水平[10]。

荷丹片為純中藥的新型調(diào)脂藥，主要成分荷葉堿為國內(nèi)首次提純，配以補骨脂、山楂、丹參和番瀉葉等具有升清降濁、化痰祛瘀、補益肝腎之功效，藥理作用包括提高卵磷膽固醇脂酞基轉(zhuǎn)移酶的活性，降低低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)，提高血中高密度脂蛋白(HDL)濃度，減少動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生。此前國內(nèi)的研究證實荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀可有效縮小頸動脈斑塊[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，與單純應(yīng)用阿托伐他汀相比，荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀可以進一步降低老年血漿MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平，而MMP-1、PAPP-A、Lp-PLA2水平與動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性呈負相關(guān)，由此可推測，荷丹片聯(lián)合阿托伐他汀治療可以進一步提高動脈粥樣硬化病人的斑塊穩(wěn)定性。

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-12-19)

中圖分類號：R541.4R256.2

文獻標識碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.027

文章編號：1672-1349(2016)09-1005-03