李小鷹　辛偉

100853北京，解放軍總醫(yī)院老年心血管一科

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高尿酸血癥與外周血管疾病

李小鷹辛偉

100853北京，解放軍總醫(yī)院老年心血管一科

【關(guān)鍵詞】高尿酸血癥；外周血管疾病

Hyperuricemia and peripheral vascular diseases

LiXiaoying，XinWei

DepartmentofCardiology，ChinesePLAHospital，Beijing100853，China

【Key words】Hyperuricemia；Peripheral vascular diseases

周圍動(dòng)脈硬化性疾病(peripheral arteriosclerotic disease，PAD)是指周圍動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致血管進(jìn)行性狹窄甚至發(fā)生閉塞，使遠(yuǎn)端組織出現(xiàn)缺血性痙攣甚至壞死的疾病。尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的產(chǎn)物，主要由次黃嘌呤氧化酶催化生成。越來越多的研究證據(jù)表明，血清尿酸水平的升高是多種心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)后因子。近年來的研究證據(jù)提示，高尿酸血癥可能與PAD的發(fā)生及發(fā)展有一定的關(guān)系，本文就此做一簡(jiǎn)單介紹。

1高尿酸血癥與PAD相關(guān)性的流行病學(xué)研究進(jìn)展

PAD的主要病因是動(dòng)脈粥樣硬化，致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，如吸煙、糖尿病、血脂紊亂、高血壓等均增加PAD發(fā)生的危險(xiǎn)。既往研究結(jié)果提示，血清尿酸 (serum uric acid，sUA) 水平升高與高血壓、血糖異常、血脂紊亂等危險(xiǎn)因素顯著相關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為，高尿酸血癥可能通過增加上述危險(xiǎn)因素的嚴(yán)重程度促進(jìn)PAD的發(fā)生和進(jìn)展，而并不是PAD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來的流行病學(xué)研究，在校正年齡、性別及以上危險(xiǎn)因素后提示sUA可能是PAD獨(dú)立顯著的危險(xiǎn)因素(表1)。需要注意的是，sUA水平受腎小球?yàn)V過功能的影響，同時(shí)與服用某些藥物(如利尿藥等)有關(guān)，因此在這類研究中校正腎功能相關(guān)指標(biāo)(如腎小球?yàn)V過率)以及利尿劑的使用情況等是非常必要的。同時(shí)需要指出的是，上述研究多為橫斷面觀察性研究，因此，盡管這些研究提示sUA水平與PAD獨(dú)立相關(guān)，但尚不能確定sUA水平的升高與PAD的發(fā)病具有因果關(guān)系。近期的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在慢性腎病患者中，應(yīng)用別嘌醇是外周動(dòng)脈硬化指標(biāo)改善的獨(dú)立保護(hù)性因素，這也從另一個(gè)側(cè)面反映出，高尿酸血癥可能與PAD的發(fā)病及病情進(jìn)展有關(guān)，而應(yīng)用降尿酸藥物，可能改善PAD的進(jìn)程。然而，這一結(jié)論同樣來自觀察性研究，也有待日后的進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

2高尿酸血癥與PAD發(fā)病的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

PAD血管病變的本質(zhì)是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，其機(jī)制涉及氧化應(yīng)激，內(nèi)皮損傷及內(nèi)皮功能異常，炎性改變，血小板激活及血栓形成，平滑肌增殖及表型轉(zhuǎn)化，細(xì)胞外基質(zhì)分泌等多個(gè)病理生理過程。越來越多的實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)表明，sUA可能通過影響上述多個(gè)環(huán)節(jié)，參與PAD的發(fā)病和進(jìn)展。

2.1尿酸與氧化應(yīng)激

sUA是體內(nèi)嘌呤分解代謝的產(chǎn)物，主要在次黃嘌呤氧化酶催化下，由次黃嘌呤和黃嘌呤降解產(chǎn)生，這一過程伴隨活性氧的生成。早期的研究表明sUA可清除過氧化氫等活性氧類物質(zhì)，同時(shí)可以抑制細(xì)胞外抗氧化酶——過氧化物歧化酶的降解，從而起到抗氧化的作用。然而，最近的研究證據(jù)表明，在缺血缺氧以及體內(nèi)水溶性抗氧化物(如維生素C等)相對(duì)缺乏的條件下，sUA可促進(jìn)某些含氨基和羰基自由基的氧化物質(zhì)生成，并促進(jìn)血管內(nèi)低密度脂蛋白膽固醇的氧化，從而促進(jìn)內(nèi)皮損傷和粥樣斑塊的形成。

表1　sUA水平與PAD相關(guān)性的主要流行病學(xué)研究

注：PAD：周圍動(dòng)脈硬化性疾病；ABI：踝肱動(dòng)脈壓比值；BMI：體質(zhì)指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；sUA：血尿酸；T2DM：2型糖尿病；FPG：空腹血糖；OR：比值比；CAD：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

2.2尿酸與內(nèi)皮功能異常

內(nèi)皮功能異常被認(rèn)為是多種心血管疾病的起始環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成的下降以及血流介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)的減弱。在高血壓、糖尿病以及心力衰竭患者中的研究結(jié)果表明，sUA水平的升高與內(nèi)皮功能的下降密切相關(guān)，同時(shí)，使用別嘌醇降低sUA，伴隨患者內(nèi)皮功能的顯著改善，提示sUA可能通過損害內(nèi)皮功能參與心血管疾病的發(fā)生。

2.3尿酸與炎癥反應(yīng)

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種與動(dòng)脈粥樣硬化病變密切相關(guān)的血清炎性標(biāo)志蛋白，降低血清CRP水平，可顯著減少患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究提示代謝綜合征等PAD高?；颊哐錍RP與sUA顯著相關(guān)，同時(shí)體外研究也表明，sUA可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞CRP的表達(dá)水平，提示誘導(dǎo)和加強(qiáng)血管炎性反應(yīng)可能是sUA促進(jìn)PAD發(fā)生的重要機(jī)制。

2.4尿酸促動(dòng)脈粥樣硬化的其他可能機(jī)制

有研究表明，sUA還可通過影響多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)某些趨化因子的釋放；另外，sUA可能與血小板的激活等有關(guān)，這也是sUA參與PAD發(fā)生和進(jìn)展的可能機(jī)制。

3存在的問題和今后的研究方向

綜上所述，盡管現(xiàn)有的流行病學(xué)證據(jù)和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明高尿酸血癥與PAD的發(fā)生和進(jìn)展可能密切相關(guān)，但sUA是否是PAD獨(dú)立的危險(xiǎn)因素尚不能肯定。橫斷面觀察性研究?jī)H僅提供了表面現(xiàn)象上的聯(lián)系，尚需大量設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯孔C實(shí)高尿酸血癥和PAD發(fā)生的時(shí)間順序和因果關(guān)系。如果高尿酸血癥確實(shí)是PAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)用別嘌醇等藥物降低sUA水平，則可能成為PAD及其他心血管疾病防治的有效手段，這也正是闡明sUA與PAD因果關(guān)系的臨床意義所在。因此，今后應(yīng)當(dāng)積極開展針對(duì)PAD患者降sUA治療的隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估別嘌醇等藥物對(duì)PAD患者的作用。基礎(chǔ)研究方面，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)探索sUA致動(dòng)脈粥樣硬化和PAD的相關(guān)分子機(jī)制，為針對(duì)這一潛在危險(xiǎn)因素進(jìn)行心血管疾病的防治提供更有效的靶點(diǎn)。

利益沖突：無

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(本文編輯：周白瑜)

(收稿日期:2016-02-15)

Corresponding author：Li Xiaoying，Email：lixy@mx.cei.gov.cn

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.003

通訊作者：李小鷹，電子信箱：lixy@mx.cei.gov.cn

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