曾　勉　蔣玉潔　何婉媚　李　斌　陳偉玲

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院MICU，廣東　廣州　510080)

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慢性阻塞性肺疾病患者合并隱性腎衰竭的影響因素

曾勉蔣玉潔1何婉媚李斌陳偉玲

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院MICU，廣東廣州510080)

〔摘要〕目的探討慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者隱性腎衰竭患病率及影響因素。方法以血肌酐正常，但腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2作為隱性腎衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，將67例COPD患者劃分為隱性腎衰竭組及非隱性腎衰竭組，采用多因素Logistic回歸分析方法進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。結(jié)果67例COPD患者中，6例出現(xiàn)隱性腎衰竭，患病率為9%。多因素Logistic回歸分析顯示：與女性相比，男性COPD患者罹患隱性腎衰竭概率較低(OR=0.033,95%CI 0.002～0.528，P=0.016)；D-二聚體水平越高，罹患隱性腎衰竭的概率越高(OR=1.052，95%CI 1.041～1.133，P=0.038)。結(jié)論COPD患者罹患隱性腎衰竭的患病率為9%；女性及血漿D-二聚體升高是COPD罹患隱性腎衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

〔關(guān)鍵詞〕慢性阻塞性肺疾病；腎衰竭

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的炎癥反應(yīng)不僅僅表現(xiàn)為肺內(nèi)改變，還表現(xiàn)為各種肺外效應(yīng)及共患疾病〔1〕。這些共患疾病在很大程度上影響著COPD的臨床表現(xiàn)和自然病程，不僅增加住院率和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，更會(huì)增加致殘率及病死率〔2〕。其中，血管性共患疾病及并發(fā)癥吸引了大量研究目光〔3～6〕。以往研究多集中于全身炎癥反應(yīng)對(duì)肺動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈及腦動(dòng)脈等大血管的影響，而對(duì)于腎臟等微血管的影響研究較少。COPD患者常出現(xiàn)消瘦、肌肉丟失〔7〕，導(dǎo)致肌酐釋放減少，常規(guī)血肌酐未能真實(shí)反映其腎功能水平；且COPD患者常需服用多種藥物，易加重腎臟負(fù)擔(dān)。本研究通過(guò)計(jì)算eGFR了解COPD患者合并隱性腎衰竭的發(fā)病情況，同時(shí)進(jìn)行影響因素分析，為臨床醫(yī)師評(píng)估COPD腎損害提供參考。

1對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象2012年6月至2013年6月，共納入符合慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(GOLD)2013診斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕的中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診及住院COPD患者共118例。簽署書面知情同意書。本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。排除慢性肝、腎、自身免疫性疾??；合并心血管疾病、糖尿病；使用腎毒性藥物；合并支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘等其他呼吸系統(tǒng)疾病的患者。最終納入67例COPD患者。其中6例合并隱性腎衰竭?；颊咂骄挲g(70.06±9.90)歲；男59例，女8例；吸煙者17例，平均吸煙指數(shù)為(48.81±25.09)包/年；體重指數(shù)(BMI)(23.38±3.47)kg/m2，第1秒用力呼氣量(FEV1%)為(45.97±14.49)%，F(xiàn)EV1為(1.26±0.52)L;FEV1/用力肺活量(FVC)為(53.42±11.3)。

1.2研究方法

1.2.1病例分組按照美國(guó)腎臟病基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南(NKF-K/DOQI)標(biāo)準(zhǔn)〔9〕，以血肌酐正常，但腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2作為隱性腎衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，將COPD患者劃分為隱性腎衰竭組及非隱性腎衰竭組。

1.2.2臨床資料收集記錄患者一般資料(包括姓名、性別、年齡、身高、體重、吸煙史、既往及目前用藥情況、病程、每年急性加重次數(shù)等)。就診當(dāng)天或第二日進(jìn)行肺功能、纖維蛋白原、D-二聚體、平均血小板容積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、C反應(yīng)蛋白(CRP)以及白細(xì)胞介素(IL)-6等檢查。

1.2.3eGFR計(jì)算使用CKD-EPI公式進(jìn)行GFR的估算。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS18.0軟件處理，計(jì)量資料以x±s表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示。以隱性腎衰竭為結(jié)局，研究COPD合并隱性腎衰竭影響因素，分別采用χ2檢驗(yàn)和多因素非條件Logistic回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析。

2結(jié)果

2.1單因素分析結(jié)果在臨床特征方面，女性COPD患者隱性腎衰竭患病率高于男性患者(P<0.05)；年齡≥60歲與<60歲COPD患者相比，隱性腎衰竭患病率無(wú)顯著差異(P=0.664)；在已戒煙和未戒煙COPD患者中，隱性腎衰竭患病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.639)；與BMI≥18 kg/m2患者相比，BMI<18 kg/m2患者隱性腎衰竭患病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.708)；急性加重期COPD患者與穩(wěn)定期COPD患者相比，隱性腎衰竭患病率無(wú)顯著差異(P=0.715)；規(guī)律使用吸入激素患者與未規(guī)律使用吸入激素患者相比，兩者隱性腎衰竭患病率亦無(wú)顯著差異(P=0.669)。見(jiàn)表1。在生物標(biāo)志物方面，隱性腎衰竭組MPV、PDW低于非隱性腎衰竭組(P<0.05)；隱性腎衰竭組D-二聚體顯著高于非隱性腎衰竭組(P<0.001)；隱性腎衰竭組與非隱性腎衰竭組纖維蛋白原、IL-6及CRP之間無(wú)顯著差異(P=0.689，0.769，0.875)。見(jiàn)表2。

2.2多因素Logistic回歸分析結(jié)果根據(jù)上述單因素統(tǒng)計(jì)結(jié)果，將性別、PMV、PDW及D-二聚體作為罹患隱性腎衰竭的相關(guān)因素納入多因素非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：女性、D-二聚體升高為COPD患者罹患隱性腎衰竭的危險(xiǎn)因素。與女性相比，男性COPD患者罹患隱性腎衰竭概率較低(OR=0.033，95%CI0.002～0.528，P=0.016)；D-二聚體水平越高，罹患隱性腎衰竭的概率越高(OR=1.052，95%CI1.041～1.133，P=0.038)；未發(fā)現(xiàn)MPV、PDW與隱性腎衰竭的關(guān)系(OR=0.7，95%CI0.007～9.707，P=0.291及OR=4.321，95%CI0.32～58.116，P=0.271)。

表1COPD患者隱性腎衰竭臨床特征單因素分析(%)

n隱性腎衰竭組χ2值P值性別 女837.59.0790.019 男595.1年齡(歲) ≥60519.80.1890.664 <60166.3吸煙狀況 已戒煙5080.2210.639 未戒煙1711.8BMI(kg/m2) ≤18812.50.140.708 <18598.5分期 急性加重期40100.1330.715 穩(wěn)定期277.41規(guī)律吸入表面激素 是397.70.1830.669 否2810.7

表2COPD患者隱性腎衰竭亞組及非隱性腎衰竭亞組各生物標(biāo)志物水平比較(x±s)

生物標(biāo)志物隱性腎衰竭組(n=6)非隱性腎衰竭組(n=61)P值A(chǔ)DAMTS-13(ng/ml)309.23±118.97316.56±87.470.806vWF(ng/ml)11.25±2.6511.44±2.090.787MPV(fl)9.37±0.729.93±0.800.028PDW(fl)10.34±1.1811.29±1.550.049纖維蛋白原(g/L)3.68±1.083.53±1.130.689D-二聚體(μg/L)378±129.48229.47±125.28<0.001IL-6(pg/ml)9.13±9.7110.14±1.470.769CRP(mg/L)14.21±4.2213.28±2.580.875

ADAMTS-13:血管性血友病因子裂解酶；vWF：血管性血友病因子

3討論

COPD患者的共患疾病影響著COPD的臨床表現(xiàn)和自然病程，增加COPD患者住院率及死亡率。對(duì)COPD共患疾病的現(xiàn)有研究多集中在大血管病變，而對(duì)腎臟共患病的研究少見(jiàn)。目前，在已發(fā)表的英文文獻(xiàn)中，關(guān)于COPD患者合并腎損害發(fā)病率的研究?jī)H有兩個(gè)：意大利學(xué)者〔10〕對(duì)365例65歲以上穩(wěn)定期COPD患者使用MDRD公式進(jìn)行eGFR估算，結(jié)果顯示隱性腎衰竭的患病率為20.8%，女性、老年、合并糖尿病、低血漿白蛋白、合并骨骼肌肉疾病患者更易患隱性腎衰竭。這些危險(xiǎn)因素均與去脂體重降低有關(guān)。挪威學(xué)者〔11〕隨后對(duì)422例40～75歲COPD患者使用CG公式進(jìn)行eGFR評(píng)估。結(jié)果顯示，隱性腎衰竭的患病率為6.9%，女性、高齡及惡液質(zhì)為危險(xiǎn)因素，而GOLD分級(jí)、急性加重的頻率、低氧血癥、CRP及使用ICS與隱性腎衰竭無(wú)相關(guān)，但較CRP更為特異的炎癥指標(biāo)TNF-R1和NGAL為隱性腎衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究在COPD患者隱性腎衰竭的患病率上與挪威的結(jié)果較為相近，而與意大利的研究結(jié)果相去甚遠(yuǎn)。究其原因，考慮與以下因素相關(guān)：①意大利研究中的受試者均為65歲以上老年患者，年齡高于本研究及挪威研究，因此，在意大利研究中隱性腎衰竭的患病率明顯高于本研究及挪威研究；而本研究在年齡上的納入標(biāo)準(zhǔn)與挪威研究相仿，故所獲患病率亦與挪威研究較為相近；②人種差異：相較于亞洲人，歐洲人BMI較高，有可能因此而導(dǎo)致eGFR的差異；③計(jì)算eGFR公式不同：在意大利研究中使用MDRD公式，而挪威研究中應(yīng)用的是CG公式，本研究依據(jù)大量文獻(xiàn)報(bào)道使用最接近實(shí)測(cè)GFR的CKD-EPI公式進(jìn)行估算〔12〕，減少公式估算所致誤差；④本研究樣本量偏少，可能存在偏倚；⑤性別構(gòu)成差異：挪威研究中女性所占比例最高，其次為意大利研究，本研究女性所占比例最低，這或許是導(dǎo)致結(jié)果差異的因素之一；⑥意大利研究未剔除共患糖尿病、冠心病及使用腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的患者，這亦可能是導(dǎo)致其隱性腎衰竭患病率高于本研究的原因之一；⑦挪威研究包含了社區(qū)COPD患者，整體病情嚴(yán)重程度可能較本研究偏輕，故而其隱性腎衰竭患病率略低于本研究。女性因去脂體重較低，肌酐釋放較男性少，故而更易于出現(xiàn)血清肌酐正常，但eGFR已下降，即隱性腎衰竭。本研究與上述兩個(gè)研究的結(jié)果均提示女性隱性腎衰竭的患病率高于男性。因此，可以認(rèn)為女性是COPD患者罹患隱性腎衰竭的危險(xiǎn)因素。但本研究未觀察到年齡對(duì)隱性腎衰竭患病風(fēng)險(xiǎn)的影響，這在病理生理學(xué)上難以解釋，考慮為本研究樣本量偏少所致偏倚。本研究亦未發(fā)現(xiàn)炎癥因子IL-6及CRP與隱性腎衰竭相關(guān)。全身炎癥反應(yīng)所涉及的炎癥因子為數(shù)眾多，IL-6和CRP是其中最常用的兩個(gè)標(biāo)志物。本研究?jī)H對(duì)上述兩者進(jìn)行研究，未能對(duì)其他炎癥因子進(jìn)行測(cè)定并觀察其與隱性腎衰竭的關(guān)系，故而，此結(jié)果尚未足以說(shuō)明炎癥反應(yīng)與隱性腎衰竭無(wú)關(guān)。本研究觀察到血漿D-二聚體升高與隱性腎衰竭存在相關(guān)關(guān)系。既往多項(xiàng)研究亦觀察到兩者間的相關(guān)性，對(duì)此的解釋包括以下5點(diǎn)：①GFR的下降可解釋小分子量的組織因子(TF)和血栓調(diào)查蛋白(TM)的升高(因?yàn)樗鼈兛蓮哪I小球?yàn)V出)，但對(duì)于D-二聚體，因其分子量大無(wú)法通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，故而無(wú)法用GFR下降進(jìn)行直接解釋；②GFR下降導(dǎo)致TF和TM濾出減少，血漿TF、TM升高，進(jìn)而激活凝血過(guò)程，間接導(dǎo)致D-二聚體的升高；③腎衰竭時(shí)出現(xiàn)電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，使凝血酶活性發(fā)生改變而間接促使血栓前狀態(tài)(PTS)的形成；④與腎功能不全相關(guān)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致急性時(shí)相反應(yīng)物的升高，間接導(dǎo)致D-二聚體升高；⑤在微血管病變導(dǎo)致的CKD中，凝血標(biāo)志物可與GFR平行升高。目前尚無(wú)相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)兩者間的因果關(guān)系進(jìn)行論證，本研究亦未能對(duì)腎功能正常者進(jìn)行追蹤觀察，無(wú)法了解D-二聚體升高與隱性腎衰竭孰先孰后，因此，無(wú)法對(duì)兩者的因果關(guān)系下結(jié)論。

總之，隱性腎衰竭在COPD患者中并不少見(jiàn)，應(yīng)將之歸入COPD全身共患疾病中。因相關(guān)研究較少，臨床醫(yī)師未對(duì)其足夠重視，常忽略它的存在。而COPD患者常共患糖尿病、高血壓等易對(duì)腎臟造成損害的疾病，同時(shí)，COPD患者常需聯(lián)合使用多種藥物治療，這些藥物通常經(jīng)腎臟清除，使患者腎臟負(fù)荷加重。因此，有必要對(duì)COPD患者進(jìn)行eGFR的評(píng)估，尤其是女性和(或)D-二聚體升高的患者，早期識(shí)別隱性腎衰竭的存在，進(jìn)而指導(dǎo)腎功能保護(hù)措施的實(shí)施。

4參考文獻(xiàn)

1Sinden N,Stockley R. Systemic inflammation and comorbidity in COPD:a result of ′overspill′ of inflammatory mediators from the lungs? Review of the evidence〔J〕. Thorax,2010;65(10):930-6.

2Terzano C,Conti V,Stefano F,etal. Comorbidity,hospitalization,and mortality in COPD:results from a longitudinal study〔J〕.Lung,2010;188 (4):321-9.

3Feary J,Rodrigues L,Smith C,etal.Prevalence of major comorbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke:a comprehensive analysis using data from primary care〔J〕.Thorax,2010;65(11):956-62.

4Tillie-Leblond I，Marquette CH，Perez T，etal.Pulmonary embolism in patients with unexplained exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease：prevalence and risk factors〔J〕.Ann Intern Med,2006;144：390-6.

5Schneider C,Bothner U,Jick SS,etal. Chronic obstructive pulmonary disease and the risk for cardiovascular diseases〔J〕. Eur J Epidemiol,2010;25(4):253-60.

6Gunen H,Gulbas G,In E,etal. Venous thromboemboli and exacerbations of COPD〔J〕. Eur Respir J,2010;35(6):1243-8.

7Agustí AG,Sauleda J,Miralles C,etal. Skeletal muscle apoptosis and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕. Am J Respir Crit Care Med,2002;166(4):485-9.

8Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of COPD:updated 2013〔EB/OL〕.http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2013_Feb20.pdf(accessed Apr 11,2013).

9Levey A,Eckardt K,Tsukamoto Y,etal. Definition and classification of chronic kidney disease:a position statement from kidney disease:improving Global Outcomes (KDIGO)〔J〕. Kidney Int,2005;67:2089-100.

10Incalzi R,Corsonello A,Pedone C,etal.Chronic renal failure:a neglected comorbidity of COPD 〔J〕.Chest,2010;137(4):831-7.

11Gjerde B,Bakke P,Ueland T,etal. The prevalence of undiagnosed renal failure in a cohort of COPD patients in western norway〔J〕.Respir Med,2012;106(3):361-6.

12Stevens LA,Schmid CH,Greene T,etal.Comparative performance of the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equations for estimating GFR levels above 60 ml·min-1·1.73 m-2〔J〕.Am J Kidney Dis，2010;56(3):486-95.

〔2014-12-09修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)

〔中圖分類號(hào)〕R515.3

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)08-1928-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.065

基金項(xiàng)目：廣東省科技廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014A0202125)；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014y2-00136)

1右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

第一作者：曾勉(1962-)，女，碩士，碩士生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師，主要從事呼吸危重病研究。