朱向高

(北京大學(xué)人民醫(yī)院放療科，北京　100044)

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老年中低位直腸癌新輔助放化療療效的相關(guān)影響因素

朱向高

(北京大學(xué)人民醫(yī)院放療科，北京100044)

〔摘要〕目的研究新輔助放化療使老年直腸癌患者病情得到緩解的相關(guān)因素。方法90例接受新輔助放化療老年病人的臨床資料，采用Logistic多因素分析法及單因素分析法研究病情緩解的相關(guān)因素。結(jié)果放化療后有15例達(dá)到完全緩解(pCR)。多因素回歸分析顯示，放化療前患者的癌胚抗原(CEA)≤2.5 μg/L(OR=2.807，P=0.022)及腫瘤占腸腔環(huán)周邊的比例≤1/2(OR=2.959，P=0.020)是影響新輔助放化療后pCR的獨(dú)立因素。而單因素分析表明，pCR率與放化療前CEA≤2.5 μg/L(P=0.040)、腫瘤病理類型是非黏液腺癌(P=0.031)、占據(jù)腸腔環(huán)周邊的比例≤1/2(P=0.003)及分化程度為低分化或高分化(P=0.042)都有一定的關(guān)系。結(jié)論與預(yù)測(cè)老年直腸癌新輔助放化療后的pCR率有關(guān)的因素是放化療前的CEA水平和腫瘤占腸腔周邊的比例。

〔關(guān)鍵詞〕新輔助放化療；直腸腫瘤；癌胚抗原

目前，已經(jīng)逐步標(biāo)準(zhǔn)化并在很多地方都成為直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療的方法是全直腸系膜切除術(shù)(TME)聯(lián)合新輔助放化療(NCRT)，可以使很多患者腫瘤縮小甚至達(dá)到病理完全緩解(pCR)。但是，仍然約有30%的患者對(duì)該治療沒有明顯反應(yīng)甚至病情惡化，這是由于各個(gè)患者對(duì)新輔助治療的敏感度不同，使得該療法存在個(gè)體差異。本研究分析什么臨床指標(biāo)來指導(dǎo)個(gè)體化治療，主要是通過分析老年直腸癌患者在新輔助放化療后pCR相關(guān)的影響因素。

1資料與方法

1.1臨床資料2009年1月至2014年12月本院普外科90例接受新輔助放化療老年直腸癌病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①知情同意。②心肺及肝腎功能正常，且未經(jīng)放化療。③經(jīng)過直腸鏡檢查或腸鏡檢查且經(jīng)物理證實(shí)是直腸腺癌。④腫瘤下緣距離肛緣≤12 cm。⑤直腸腔內(nèi)B超或(和)盆腔磁共振成像(MRI)平掃加增強(qiáng)顯示，腫瘤的浸潤(rùn)深度已經(jīng)達(dá)到T3～T4或(和)淋巴結(jié)陽性(N1～2)。⑥全面檢查后未發(fā)現(xiàn)身體其他部分的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2研究方法

1.2.1新輔助放化療方法放療：采用直線加速器進(jìn)行外照射，照射范圍包括盆腔內(nèi)淋巴引流區(qū)域及直腸原發(fā)病灶。照射的上界在L5下緣，病變位于腹膜反折以下時(shí)包括坐骨直腸窩，病變位于上中段直腸時(shí)，下界距腫瘤下緣3 cm，不必包括坐骨直腸窩。患者都采用了三維適形放療，大體腫瘤靶區(qū)(GTV)劑量50.4 Gy/28次，臨床靶區(qū)(CTV)45 Gy/25次，共照射35 d，每周連續(xù)照射5 d后休息2 d。化療：口服825 mg/m2卡培他濱，分兩次服用，于放療第1天開始服用，治療期間每周5 d服用，周六日不服藥，直至治療結(jié)束。

1.2.2術(shù)前評(píng)估及新輔助放化療效果評(píng)價(jià)通過直腸腔內(nèi)B超及盆腔MR平掃對(duì)腫瘤放化療前的N分期和T分期進(jìn)行評(píng)估。采用直腸指診、盆腔MR及腸鏡來對(duì)腫瘤占腸腔周圍的比例進(jìn)行綜合判斷。運(yùn)用直腸癌消退分級(jí)將手術(shù)中切除的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行分級(jí)，以后可以分為3級(jí)。3級(jí)：不伴隨纖維化或者伴隨極少纖維化的腫瘤細(xì)胞，腫瘤反應(yīng)差。2級(jí)：可以見到腫瘤的存在，且有明顯的纖維化。1級(jí)：僅剩少量的癌灶或者腫瘤細(xì)胞被完全消滅，腫瘤療效好。直腸癌患者在新輔助放化療后顯微鏡下腫瘤標(biāo)本中的腫瘤細(xì)胞完全消失，則可以定義為pCR。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)的組間比較進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較行t檢驗(yàn)，影響因素分析行Logistic單因素及多因素回歸分析。

2結(jié)果

2.1治療效果全組患者對(duì)新輔助放化療呈現(xiàn)良好的耐受性。均實(shí)行完全(RO)切除，其中2例實(shí)行Hartmann術(shù)，74例實(shí)行超低位直腸前切除或低位直腸前切除的保肛術(shù)，保肛率為82.2%(74/90)，4例實(shí)行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)。根據(jù)術(shù)后病理提示，57例(63.3%)病理降期，16例(17.8%)獲得pCR，但仍然存在17例(18.9%)病理未降期。直腸癌消退分級(jí)(RCRG)，1、2、3級(jí)分別占了45.5%(41例)、32.7%(29例)、21.8%(20例)。

2.2直腸癌患者經(jīng)新輔助放化療后pCR的單因素分析放化療前老年直腸癌患者有無貧血、糖尿病、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、性別，年齡等都與直腸癌新輔助放化療后的pCR率無關(guān)(P>0.05)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，老年直腸癌患者在接受放化療前的腫瘤大小、癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原(CA)199及腫瘤距離肛緣的距離也與放化療后的pCR率無關(guān)(P>0.05)。而老年直腸癌患者放化療后的pCR率與其放化療前的CEA≤2.5 μg/L(P=0.042)、腫瘤病理類型為非黏液腺癌(P=0.031)、腫瘤分化程度為高分化或中分化(P=0.003)及腫瘤占據(jù)腸腔環(huán)周比≤1/2(P=0.040)有關(guān)。見表1。

2.3直腸癌老年患者接受新輔助放化療后pCR的多因素分析老年直腸癌的患者放化療前CEA≤2.5 μg/L及腫瘤占據(jù)腸腔環(huán)周≤1/2是影響老年直腸癌患者在接受新輔助放化療后pCR的獨(dú)立因素。見表2。

表1經(jīng)新輔助放化療后直腸癌患者PCR單因素分析(x±s,n)

臨床資料npCR組(n=16)非pCR組(n=74)χ2或t值P值性別 男508420.2430.622 女40832年齡(歲)-56.9±10.062.5±15-1.9480.053BMI(kg/m2)-22.5±3.222.8±3.6-0.4210.674糖尿病10370.9070.341貧血12390.4940.482腫瘤大小(cm)-3.3±1.03.2±0.90.5390.590腫瘤距肛緣距離(cm)-5.8±2.35.7±2.00.2410.810腫瘤占腸腔環(huán)周比例 ≤1/24111304.2210.040 >1/249544腫瘤病理類型 黏液型1511411.3270.031 非黏液型751560腫瘤分化程度 高分化或中分化5515408.7230.003 低分化35134放化療前CEA ≤2.55914454.1500.042 >2.531229放化療前CA199 ≤377111601.2010.273 >3719514放化療前T分期 T3194150.1770.674 T4711259放化療前N分期 N0164120.6940.405 N+741262術(shù)前CEA(μg/L) ≤2.54612344.4440.035 >2.544440術(shù)前CA199(kU/L) ≤378214680.3130.576 >37826放療劑量(cGy)-4950.2±188.44890.5±425.50.7510.454放療結(jié)束至手術(shù)間隔時(shí)間(w)-7.9±1.37.6±1.90.8220.412

表2經(jīng)新輔助放化療后直腸癌患者PCR的回歸分析

項(xiàng)目回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤Wald值P值OR值(95%CI)腫瘤占腸腔環(huán)周比1.0850.4685.3750.0202.959(1.183～7.406)腫瘤病理類型0.3651.3220.0760.7831.441(0.108～19.223)腫瘤分化程度-1.5990.9802.6620.1030.202(0.03～1.38)放化療前CEA1.0320.4505.2590.0222.807(1.162～6.78)

3討論

pCR與提高患者保肛率及無病生存期相關(guān)，且與降低局部復(fù)發(fā)率也有直接的關(guān)系〔1〕。老年直腸癌患者經(jīng)過新輔助放化療后的pCR能帶來更好的腫瘤學(xué)效果。湯帆等〔2〕報(bào)道了600例直腸癌但是經(jīng)過化療后pCR的患者，其中只有22%接受了術(shù)后化療，但是局部復(fù)發(fā)率僅為1.7%，5年生存率高達(dá)90%〔3〕。這些結(jié)果提示，患有直腸癌且接受新輔助放化療后指標(biāo)達(dá)到pCR的患者具有更好的生存率。

Anzellini等〔4〕報(bào)道，直腸癌患者接受新輔助放化療后的pCR率為10%～30%。唐鵬等〔5，6〕曾報(bào)道566例直腸癌的患者實(shí)行新輔助放化療前后的情況，與低的pCR率有關(guān)的是腫瘤占腸腔周邊的比例大于60%(P=0.024)及腫瘤本身的低降期率(P=0.002)。根據(jù)多因素分析結(jié)果顯示，低pCR率的獨(dú)立影響因素是腫瘤占腸腔周圍比例越大(OR=2.959，P=0.020)。王自強(qiáng)等〔7〕的研究顯示，腫瘤放化療的低反應(yīng)率與腫瘤占腸腔環(huán)周圍比例大于50%息息相關(guān)(P=0.025)，說明預(yù)測(cè)腫瘤占腸腔周圍的比例可能作為預(yù)測(cè)放化療療效的有利因素。YH等〔8〕對(duì)387例局部進(jìn)展期直腸癌患者經(jīng)新輔助放化療前后資料分析顯示，新輔助放化療前的血清CEA水平越高，則放化療以后的反應(yīng)率越低(CEA>9 μg/L者為8.2%，CEA 6～9 μg/L者15.8%，CEA 3～6 μg/L者22.5%，CEA≤3 μg/L者為53.5%)。其他研究也顯示，新輔助放化療前血清CEA的濃度>2.5 μg/L時(shí)，患者的pCR率較低(P=0.012)，同時(shí)還與患者低降期率相關(guān)(P=0.004)。朱昱冰等〔9〕也相繼研究了189例經(jīng)過新輔助治療的直腸癌患者的資料，接受新輔助放化療前血清CEA>2.5 μg/L的患者相較于治療前CEA濃度≤2.5 μg/L患者的治療后pCR率低(23%比8%，P=0.042)〔10〕，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)率高(22%比43%)及3年無病生存率更低(77%比55%，P=0.012)〔11〕。新輔助治療患者血清CEA含量≤2.5 μg/L可以作為患者無病生存期及局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率的預(yù)測(cè)因素。

Primorse等〔12〕也研究了167例直腸癌患者經(jīng)新輔助治療前后的臨床病理資料，中分化或高分化的腫瘤較分化差的腫瘤治療后預(yù)后好，且黏液腺癌對(duì)于新輔助治療降期是一個(gè)不利因素。Kuroki等〔13〕報(bào)道過56例術(shù)前接受新輔助放化療的局部進(jìn)展期直腸癌患者的病例資料，經(jīng)單因素分析顯示，低分化腫瘤的患者的療效不如高分化的患者〔14〕，pCR率分別是6.8%和38.6%(P<0.05)，提示放化療療效可能與組織學(xué)分級(jí)有關(guān)〔15〕。

綜上，老年直腸癌患者行新輔助放化療前血清中的CEA水平及腫瘤占腸腔周圍的比例對(duì)于治療后pCR具有預(yù)測(cè)作用，有待于更大的樣本量及更成熟的研究方法得到準(zhǔn)確度更高的指標(biāo)。

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〔2014-11-15修回〕

(編輯苑云杰)

〔中圖分類號(hào)〕R452

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)08-1889-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.08.047

第一作者：朱向高(1978-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤及直腸癌研究。