徐維瑋 綜述 劉志紅 審校

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

藥物相關(guān)的腎小球損傷

徐維瑋 綜述 劉志紅 審校

多種藥物及毒物可導(dǎo)致腎臟疾病，部分表現(xiàn)為腎小球損傷。及時發(fā)現(xiàn)致病藥物并采取相應(yīng)措施對于藥物相關(guān)腎損傷的治療至關(guān)重要。目前，對藥物相關(guān)腎損傷尤其是腎小球損傷的認(rèn)識仍處于起始階段。本文主要結(jié)合當(dāng)前研究現(xiàn)狀，闡述藥物相關(guān)腎小球損傷的不同臨床特點、發(fā)病機制、治療及預(yù)后，加深認(rèn)識，提高診斷和治療水平，以期達(dá)到合理用藥和減少藥物相關(guān)腎臟疾病之目的。

腎小球損傷藥物

藥物和毒物可導(dǎo)致急、慢性腎損傷，以腎小管間質(zhì)疾病多見，腎小球疾病發(fā)生率相對較低。目前普遍對藥物相關(guān)腎損傷認(rèn)識不足，尤其是確定藥物相關(guān)腎小球損傷既要認(rèn)識藥物性狀，又要了解疾病本身的損傷因素、疾病進(jìn)程，還需要排除額外的干擾因素。近年來，國際嚴(yán)重不良事件聯(lián)合會已開始著手制定藥物相關(guān)不良事件的標(biāo)準(zhǔn)，并初步擬定了藥物相關(guān)腎臟疾病的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，將藥物導(dǎo)致的腎臟疾病分為腎小球性、腎小管性、腎石癥和急性腎損傷。本綜述主要闡述不同藥物相關(guān)腎小球損傷的疾病臨床特點及發(fā)病機制。

藥物損傷可引起多種腎小球疾病，如局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、微小病變腎病(MCD)、膜性腎病(MN)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)、藥物性狼瘡(DIL)、血栓性微血管病(TMA)等。其中FSGS、MCD、TMA主要與腎小球固有細(xì)胞的損傷有關(guān)。而AAV、DIL和MN則與藥物導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)失調(diào)關(guān)系密切。

腎小球固有細(xì)胞損傷

足細(xì)胞損傷以腎小球足細(xì)胞損傷為突出表現(xiàn)的疾病有MCD、FSGS。常見可導(dǎo)致MCD的藥物有:干擾素、雙膦酸鹽、鋰劑、非甾體類抗炎藥(NSAIDs);引起FSGS的藥物有:干擾素、雙膦酸鹽、西羅莫司及代謝類激素。

干擾素(IFN)有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗增殖、誘導(dǎo)分化等作用。IFN-α用于乙型或丙型病毒性肝炎及多種惡性腫瘤的治療;IFN-β可治療多發(fā)性硬化; IFN-γ用于治療慢性肉芽腫及惡性骨石癥。其中IFN-α及β有導(dǎo)致MCD、經(jīng)典型FSGS及塌陷型FSGS的報道，而IFN-γ多導(dǎo)致經(jīng)典型FSGS或塌陷型FSGS［2］?，F(xiàn)有研究結(jié)果認(rèn)為，IFN導(dǎo)致的塌陷型FSGS與APOL1基因突變有關(guān)。2010年有研究報道11例使用IFN導(dǎo)致塌陷型FSGS患者，其中10例為黑人［2］。另一項研究發(fā)現(xiàn)APOL1基因突變與FSGS及HIV相關(guān)腎病高度相關(guān)，對于各人種的研究數(shù)據(jù)表明APOL1致腎臟損傷的高風(fēng)險突變僅見于有黑人遺傳背景的人群，而HIV感染又是導(dǎo)致APOL1基因突變者發(fā)生腎損傷的主要因素［3］。同時另一項研究發(fā)現(xiàn)HIV感染引起的IFN及炎癥因子的表達(dá)可使APOL1表達(dá)增加［4］。有作者對2010年Markowitz等［2］研究中患者樣本檢測發(fā)現(xiàn)，7例患者均存在APOL1致腎臟疾病高風(fēng)險突變，建立了IFN致腎臟疾病作用與APOL1基因突變的聯(lián)系［5］。非黑人中IFN導(dǎo)致FSGS僅限于個案報道，且無APOL1基因突變相關(guān)文獻(xiàn)。而已有研究發(fā)現(xiàn)受IFN影響的細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)特征性表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)改變［6］。因此，IFN導(dǎo)致FSGS是否還存在著其他致病機制尚待進(jìn)一步研究。

雙膦酸鹽是治療骨骼疾病的藥物。治療骨質(zhì)疏松癥的口服劑量一般不引起腎臟損傷，而用于治療代謝性骨病、惡性高鈣、多發(fā)性骨髓瘤的含氮靜脈雙膦酸鹽(如帕米膦酸、唑來膦酸)，劑量大使用時，易引起腎臟損傷。其中帕米膦酸主要導(dǎo)致腎病綜合征，病理表現(xiàn)以塌陷型FSGS多見，而唑來膦酸主要引起急性間質(zhì)性腎炎［7］。雙膦酸鹽致腎病綜合征的機制目前尚無定論，多認(rèn)為與直接足細(xì)胞損傷有關(guān)。雙磷酸鹽主要作用于破骨細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞甲羥戊酸通路，改變下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡，損壞細(xì)胞能量通路及骨架結(jié)構(gòu)，從而發(fā)揮其治療作用。而破骨細(xì)胞與足細(xì)胞均有復(fù)雜的分支狀結(jié)構(gòu)，故而推論兩者可能存在類似的損傷機制，但仍需相關(guān)實驗研究證實。

鋰劑可導(dǎo)致多種腎臟損傷，常見的如腎性糖尿。急性鋰劑中毒導(dǎo)致的急性腎損傷病理多表現(xiàn)為急性腎小管損傷。長期使用鋰劑的副作用主要表現(xiàn)為慢性小管間質(zhì)損傷。鋰劑引起的腎病綜合征可表現(xiàn)為MCD或FSGS，其中MCD更多見，其確切機制尚不明確。有實驗研究表明帶正電荷的鋰離子可能與帶負(fù)電荷的腎小球基膜相互作用，此外鋰劑也可影響淋巴細(xì)胞趨化因子，這些均可改變腎小球濾過屏障［8］。

內(nèi)皮細(xì)胞損傷抗血管生成藥(AADs)、絲裂霉素C、吉西他濱、IFN、抗血小板藥物和奎寧等可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和TMA。TMA主要臨床表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血(MAHA)、血小板減少及器官損傷。不同藥物導(dǎo)致的TMA臨床表現(xiàn)各異，具體藥物相關(guān)TMA的臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后特點可參照表1［9－11］。

表1 不同藥物引起血栓性微血管病的特點

AADs包括單克隆抗血管生長因子(VEGF)抗體貝伐單抗，循環(huán)VEGF誘騙受體阿柏西普以VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼等，被用來治療多種腫瘤及新生血管性眼病。腫瘤組織中VEGF信號通路失調(diào)，血管生成增加，促進(jìn)腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移。血管生成藥物通過阻斷VEGF信號通路起抗腫瘤的作用。同樣，抗血管生成藥物也可阻斷正常組織中的VEGF通路。在腎臟中，足細(xì)胞可持續(xù)性分泌VEGF滋養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞，維持腎小球濾過膜的完整性，阻斷足細(xì)胞分泌VEGF或阻斷VEGF與其受體結(jié)合均可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和TMA發(fā)生(圖1)［12］。

絲裂霉素C是治療惡性腫瘤的烷基化合物。其導(dǎo)致TMA的機理有以下假說，一是直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，二是通過免疫介導(dǎo)，如血管性血友病因子裂解蛋白酶13(ADAMTS-13)抗體的生成或補體旁路途徑的活化(圖1)［9］。吉西他濱是一種細(xì)胞周期特異性的嘧啶酮拮抗劑，用于治療多種惡性腫瘤。吉西他濱導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而內(nèi)皮細(xì)胞完整性受損可以引起vWF多聚體及纖溶酶原激活抑制物的釋放，減少前列環(huán)素及組織纖溶酶原的生成，同時裸露的基膜促使血小板吸附，引起纖維蛋白及血小板在腎臟微血管中聚集［13］。

IFN導(dǎo)致TMA的機制也不甚明確，有文獻(xiàn)報道在IFN引起的TMA患者中發(fā)現(xiàn)ADAMTS-13抗體及ADAMTS-13功能缺失(圖1)［14］。

圖1 不同藥物相關(guān)血栓性微血管病致病機制示意

噻吩吡啶類抗血小板藥物包括噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷。這類藥物通過抑制P2Y12ADP受體抗血小板聚集［10，15］，與藥物相關(guān)TMA關(guān)系密切。其中噻氯匹定是最早經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的抗血小板藥物，其導(dǎo)致TMA的發(fā)病率為0.02%。氯吡格雷被認(rèn)為安全度高，逐漸替代噻氯匹定。然而隨著應(yīng)用的廣泛，TMA的發(fā)生率也達(dá)到了0.012%。普拉格雷是2009年的新藥，也有導(dǎo)致TMA的報道。研究表明，噻氯匹定相關(guān)TMA是通過影響ADAMTS-13(圖1)，有報道發(fā)現(xiàn)ADAMTS-13抑制性抗體的產(chǎn)生，同時可伴隨補體H因子突變。而氯吡格雷引起TMA的機制可能為直接內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而引起vWF多聚體的釋放(圖1)［15］。

奎寧主要通過免疫介導(dǎo)引起TMA，但這種免疫反應(yīng)卻與TMA常見的ADAMTS-13自身抗體生成或ADAMTS-13功能缺失無關(guān)［16］?？鼘幙墒贵w內(nèi)生成奎寧依賴性IgG抗體，這種抗體可與多種細(xì)胞，如血小板、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等結(jié)合，導(dǎo)致了包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血小板活化的免疫介導(dǎo)過程(圖1)［17］。

免疫性損傷

AAV可引起AAV的藥物有可卡因、左旋咪唑、抗甲狀腺藥、肼屈嗪、米諾環(huán)素、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、別嘌呤醇、腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑、IFN等。其中可卡因和左旋咪唑引起的AAV臨床表現(xiàn)有關(guān)節(jié)痛(83%)，皮膚受累(61%)，耳、鼻、喉受累(44%)，腎臟受累(44%)，中性粒細(xì)胞減少(28%)，肺出血(17%)等，血清學(xué)檢測可見MPOANCA、PR3-ANCA陽性，部分患者可伴有ANA、抗ds-DNA陽性及補體減低［19］;抗甲狀腺藥物引起的AAV多表現(xiàn)為血管炎或新月體腎炎，血清學(xué)檢查多見p-ANCA及MPO-ANCA陽性［20］;而肼屈嗪相關(guān)AAV以腎臟損傷多見，肺腎綜合征少見，實驗室檢查有ANA、抗ds-DNA陽性及補體降低［21］。治療藥物相關(guān)AAV首選停藥，嚴(yán)重患者需考慮使用免疫抑制劑及血漿置換［22］。

抗甲狀腺藥物丙硫氧嘧啶及肼屈嗪引起ANCA生成的機制均尚不明確，根據(jù)目前研究可能均與藥物和中性粒細(xì)胞的相互作用有關(guān)。

藥物性狼瘡普魯卡因胺、肼屈嗪、TNF-α抑制劑如依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、阿巴西普等藥物可引起DIL。普魯卡因胺相關(guān)DIL可累及關(guān)節(jié)、漿膜腔、血液系統(tǒng)及腎臟，表現(xiàn)為多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、漿膜炎、腎炎及貧血和白細(xì)胞減低［23］;肼屈嗪可引起皮疹、發(fā)熱、肌痛、胸膜炎、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎及腎炎［24］;TNF-α抑制劑引起的DIL也為系統(tǒng)性受累，皮膚受累多見(表2)［25］。各種藥物引起的DIL自身抗體表達(dá)情況各異(表2)。發(fā)生藥物性狼瘡首先考慮停藥及對癥治療，有嚴(yán)重器官受累時需加用免疫抑制劑［26］。

表2 不同藥物引起藥物性狼瘡的特點

普魯卡因胺和TNF-α抑制劑導(dǎo)致DIL機制目前均無定論。有研究認(rèn)為普魯卡因胺相關(guān)DIL與患者乙酰化類型有關(guān)。乙?；磻?yīng)個體較乙?；旆磻?yīng)患者更易生成自身抗體，其中乙酰化慢反應(yīng)個體平均生成抗體時間2.9個月，而快反應(yīng)個體平均需要7.3個月［27］。也有研究在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)普魯卡因胺可通過低甲基化通路激活T細(xì)胞，引起自身免疫。

肼屈嗪相關(guān)DIL也與個體的乙?；愋陀嘘P(guān)。肼屈嗪可導(dǎo)致HLA-DR4抗原表達(dá)增加，與原發(fā)性狼瘡的DR分型有明顯區(qū)別［28］。另外，肼屈嗪致藥物性狼瘡患者的補體C4無效等位基因出現(xiàn)率較正常人群增加，提示補體經(jīng)典途徑的活化可能與此相關(guān)［29］。

膜性腎病研究表明，6.6%的MN繼發(fā)于藥物因素［30］。能夠?qū)е翸N的藥物有金鹽、布西拉明、汞、卡托普利、NSAIDs等。藥物相關(guān)MN的發(fā)生主要與針對藥物或其代謝產(chǎn)物的免疫反應(yīng)有關(guān)。最可能的機制為藥物導(dǎo)致陽性抗原穿過腎小球基膜，在上皮側(cè)沉積，與循環(huán)抗體原位結(jié)合［31］。藥物導(dǎo)致的MN一般在去除致病因素后可緩解，嚴(yán)重病例可能需要免疫抑制治療。

金鹽導(dǎo)致的MN可能與小管抗原有關(guān)。有研究證明，金鹽可沉積于近端小管，作用于小管上皮細(xì)胞，引起小管抗原釋放，而小管抗原又可與足細(xì)胞抗原交叉反應(yīng)［32］。青霉胺、布西拉明及卡托普利這三種藥物導(dǎo)致MN的具體機制并未明確。值得關(guān)注的是，卡托普利是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物中僅有的含有羥巰基且可導(dǎo)致MN的藥物;而青霉胺和布西拉明也含有羥巰基，因此可以推測這些不同類型的藥物導(dǎo)致MN的機制可能均與羥巰基有關(guān)［33］。目前尚無NSAIDs致MN確切機制的報道。因NSAIDs類藥物存在多種結(jié)構(gòu)類型，這類藥物僅有的共同點在于對炎癥介質(zhì)的影響，由此可推測其致病機制可能與炎癥介質(zhì)有關(guān)。

小結(jié):藥物相關(guān)腎小球損傷臨床表現(xiàn)與原發(fā)腎小球疾病相似，極大地影響了對致病藥物的發(fā)現(xiàn)和及時處理。絕大多數(shù)藥物相關(guān)腎小球損傷在停藥或去除相關(guān)因素后可以獲得病情緩解，所以早期發(fā)現(xiàn)致病藥物十分重要。因此，加強對藥物相關(guān)腎小球損傷疾病的認(rèn)識，強化在遇到相關(guān)疾病時注意排除藥物損傷因素的意識，對于疾病的診治具有重要意義。此外，多種致病因素目前仍待研究，而藥物導(dǎo)致的相關(guān)疾病與原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)相似，其與原發(fā)疾病發(fā)病機制可能存在共性。因此探究藥物相關(guān)腎小球疾病的發(fā)病機制對于研究原發(fā)疾病的致病機制，進(jìn)一步認(rèn)識相關(guān)疾病可能也有一定意義。

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Drug induced glomerular diseases

XU Weiwei，LIU Zhihong
National Clinical Research Center of Kidney Disease，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing，210016，China

Drugs and toxins can cause various types of kidney diseases including glomerular diseases．It is critical to identify the culprit drugs and toxins as early as possible for proper treatment and maximizing renal function recovery．Drug induced glomerular diseases are not as well established as renal tubulointerstitial injury，but are started to be noticed by some groups and organizations．This review is going to discuss the clinical features，pathogenesis，treatment and prognosis，for clinicians'early recognize and proper management of drug induced glomerular diseases．

glomerular diseasedrug

2015-11-12

(本文編輯律舟莫非)

10．3969/cndt．j．issn．1006-298X．2016．01．012

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)