程震, 閆雪峰, 孫夕林, 申寶忠,*, S njiv Sm Gmbhir,d,*

aMolecular Imaging Program at Stanford, Department of Radiology, Stanford University, Stanford, CA 94305, USA

bMolecular Imaging Research Center of Harbin Medical University, Harbin 150001, China

cTOF-PET/CT/MR Center, The Fourth Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, China

dDepartments of Bioengineering & Materials Science and Engineering, Bio-X Program, Canary Center at Stanford for Cancer Early Detection, Stanford University, Stanford, CA 94305, USA

利用納米粒子進(jìn)行腫瘤分子成像

程震a, 閆雪峰b,c, 孫夕林b,c, 申寶忠b,c,*, S anjiv Sam Gambhira,d,*

aMolecular Imaging Program at Stanford, Department of Radiology, Stanford University, Stanford, CA 94305, USA

bMolecular Imaging Research Center of Harbin Medical University, Harbin 150001, China

cTOF-PET/CT/MR Center, The Fourth Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, China

dDepartments of Bioengineering & Materials Science and Engineering, Bio-X Program, Canary Center at Stanford for Cancer Early Detection, Stanford University, Stanford, CA 94305, USA

a r t i c l e i n f o

Article history:

Received 5 January 2016

Revised 7 March 2016

Accepted 9 March 2016

Available online 31 March 2016

腫瘤

分子成像不僅可以利用傳統(tǒng)成像技術(shù)提供結(jié)構(gòu)圖像，也可利用許多新的成像技術(shù)提供生物功能信息和分子信息。在過去的幾十年間，納米技術(shù)在分子成像中的應(yīng)用顯示了許多明顯的優(yōu)勢，并且為活體成像提供了新的機(jī)遇。多模態(tài)納米粒子可對腫瘤的生物性和微環(huán)境做出精確評估。本文討論了與工程化納米粒子相關(guān)的話題，并總結(jié)了近幾年來這些納米結(jié)構(gòu)在惡性腫瘤光學(xué)成像、超聲成像、光聲成像、磁共振成像和放射性核素顯像中的應(yīng)用；同時，還討論了將納米粒子應(yīng)用到臨床醫(yī)學(xué)中面臨的主要挑戰(zhàn)。

? 2016 THE AUTHORS.Published by Elsevier LTD on behalf of Chinese Academy of Engineering and Higher Education Press Limited Company.This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

1.引言

癌癥是目前世界上主要的致死原因[1]。中國人口占世界總?cè)丝诘?0 %，而新增癌癥病例及癌癥死亡人數(shù)分別占全世界的29.42 %和27 %。2012年，中國的癌癥發(fā)病率為1.74 ‰，死亡率為1.22 ‰。在中國，一般來說胃癌和肝癌的發(fā)病率最高，但近幾年，肺癌發(fā)病率升高，成為對人類健康和生命威脅最大的癌癥之一。盡管診斷技術(shù)的巨大進(jìn)步引導(dǎo)了研究者對癌癥知識進(jìn)行研究和探索，但由于傳統(tǒng)診斷技術(shù)的選擇性和靈敏度較弱，仍然只有少數(shù)癌癥患者可在早期被診斷出來。

傳統(tǒng)成像技術(shù)主要反映了能將病變組織與正常組織區(qū)分開的解剖學(xué)變化，而無法測定導(dǎo)致疾病的生物學(xué)過程。分子成像(MI)是一個快速發(fā)展起來的生物醫(yī)學(xué)研究方法，它能夠在生物體細(xì)胞和分子水平上實(shí)現(xiàn)生物學(xué)過程的可視化顯示、特征描述和量化[3-5]。目前可用的MI形式包括以下幾種：熒光和生物發(fā)光成像、靶向超聲(US)成像、分子磁共振成像(MRI)、磁共振波譜成像(MRS)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)和正電子發(fā)射斷層成像(PET)。MI需要可在被研究位置積累且允許成像的探針和信標(biāo)。但有些MI技術(shù)會受到以下限制：空間分辨率較低、靈敏度較低或信號的組織穿透能力較弱。例如，光學(xué)成像因?yàn)榇┩干疃扔邢?，所以分辨率較差，而MRI雖然可以對較深處的組織成像，但靈敏度太低(表1)。

納米粒子(NP)是一種新興的MI造影劑，可克服檢測人體疾病時遇到的主要障礙。NP通過被動積累和(或)主動靶向的方式，在準(zhǔn)確診斷癌癥方面具有巨大潛力。另外，NP具有較高的有效載荷承載能力、較高的信號強(qiáng)度和穩(wěn)定性，可以將高濃度的造影劑輸送到目標(biāo)區(qū)域。NP通常比細(xì)胞小[7]，尺寸上與蛋白質(zhì)分子相當(dāng)[8]。

歷史上，許多開發(fā)出來的NP被認(rèn)為是基于實(shí)體瘤的高通透性和滯留(EPR)效應(yīng)在腫瘤中積累的，在納 米醫(yī)學(xué)研究中，這種現(xiàn)象被認(rèn)為是實(shí)體惡性腫瘤的普遍特征，可通過治療性和診斷性NP作為被動腫瘤靶向的基礎(chǔ)[9-17]。EPR效應(yīng)最早被報(bào)道為將大分子藥物輸送至腫瘤的概念[18]。但是EPR效應(yīng)的異質(zhì)性引發(fā)了關(guān)于該效應(yīng)實(shí)際價(jià)值的辯論。許多實(shí)驗(yàn)科學(xué)家、藥理學(xué)家和納米技術(shù)工程師堅(jiān)持實(shí)體瘤是由均勻組織構(gòu)成的這一前提，即腫瘤是同質(zhì)性的[19]。然而事實(shí)并非如此。因此，研究者開始尋求新的策略，如主動靶向NP。靶向NP兼具高靈敏度和高特異性，可在腫瘤位置實(shí)現(xiàn)高積累[20-23]。主動靶向需要通過將治療劑或載體系統(tǒng)結(jié)合到某個組織或細(xì)胞特異性配體上，來把治療劑引導(dǎo)至目標(biāo)位點(diǎn)。另外，采用含各種基團(tuán)的靶向NP延伸出的多個結(jié)合位點(diǎn)，可為特定腫瘤位點(diǎn)的靶向提供更高的結(jié)合效率。

很多文章總結(jié)了目前納米技術(shù)在MI中的應(yīng)用[24]。本文簡要介紹了用于MI的納米技術(shù)的最新發(fā)展，并提出了在目前成像技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化中的納米平臺的缺陷和未來面臨的挑戰(zhàn)。

2.納米平臺

大量基于NP的系統(tǒng)為多種成像形式開發(fā)了納米平臺。這些使用不同材料制備而成的NP在成分、尺寸、形狀和結(jié)構(gòu)上千差萬別[25,26]。這些不同材質(zhì)的NP的形狀不一，包括從常規(guī)的球形、棒形和立方形到呈類似雪花狀、花狀、刺尖狀、半球狀、蠕蟲狀、盤狀和鏈狀等各種形狀，這為疾病診斷和治療的結(jié)合，即“治療診斷學(xué)”(治療+診斷)應(yīng)用，提供了多種成像形式(如光學(xué)成像、MRI、US成像和(或)核成像)。如前所述，NP是通過被動和(或)主動靶向途徑對腫瘤進(jìn)行靶向定位。由于腫瘤組織中脈管系統(tǒng)的異常滲漏和有效的淋巴引流系統(tǒng)的缺乏，NP會在腫瘤組織被動積累。這些獨(dú)特的現(xiàn)象統(tǒng)稱為EPR效應(yīng)。此外，NP在被腫瘤靶向基團(tuán)，如抗體、核酸、蛋白質(zhì)或其他配體修飾后，可以通過由受體介導(dǎo)的胞吞作用來識別、結(jié)合并內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。本節(jié)將介紹典型的一體化納米平臺及其在癌癥診療中的應(yīng)用。

2.1.光學(xué)納米粒子

光學(xué)成像具有高靈敏度、高性價(jià)比、無電離輻射和應(yīng)用于小動物研究的巨大潛力。然而光的穿透深度限制了光學(xué)成像在深層組織成像上的應(yīng)用，這也是其在人類活體成像應(yīng)用中的主要缺點(diǎn)；因此，光學(xué)成像在活體成像研究中通常不可定量。研究人員已針對小動物 成像研發(fā)出多種探針，包括合成熒光素、半導(dǎo)體熒光晶體和基于鑭系稀土離子的探針[27-29]。

量子點(diǎn)(QD)是研究最廣泛的NP，被用于臨床前光學(xué)成像。與有機(jī)熒光素相比，QD在 生物成像方面表現(xiàn)出很多優(yōu)良特性，如較強(qiáng)的抗光漂白能力和抗化學(xué)降解能力、較高的量子產(chǎn)率、連續(xù)的吸收光譜(從紫外(UV)至近紅外(NIR))和較大的有效斯托克斯位移[30-33]。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)-QD可以選擇性地與老鼠的腫瘤新生血管腔內(nèi)皮細(xì)胞相結(jié)合[34]。然而由于QD尺寸較小，其在腫瘤內(nèi)的滯留性較差，很容易被沖回血流中[33](圖1)。不過，QD在臨床應(yīng)用中的關(guān)鍵缺陷還是其潛在的毒性以及深層組織成像和定量能力的缺乏[35]。在小動物PET的幫助下，研究人員發(fā)現(xiàn)用放射性同位素標(biāo)記過的QD可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)、肝和脾快速吸收[36,37]。為了減少RES對QD的吸收，研究人員開發(fā)出了人血清白蛋白(HSA)用于QD800-巰基丙酸(MPA) NP的外表修飾。結(jié)果顯示，與QD800-MPA相比，QD800-MPA-HSA NP在與單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)相關(guān)的器官內(nèi)的數(shù)量較少，這很可能是因?yàn)榫奘杉?xì)胞對QD800-MPA-HSA的吸收率較低。QD800-MPAHSA在活體熒光成像方面可能具有巨大潛力[38]。經(jīng)Aff ibody修飾的QD在靶向表達(dá)人表皮生長因子受體2(HER2)的細(xì)胞和腫瘤時也顯示出了較高的特異性[39]。

表1 分子成像模式

可融入或封入聚合NP的染色劑包括吲哚菁綠(ICG) [40]、NIR熒光染料C y7 [41]和二烷基羰菁類熒光素[42]，這些染色劑已經(jīng)通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的認(rèn)證。納米平臺策略是一種可使光學(xué)成像克服游離的小染料分子的缺陷的有效方法[43,44]。為了實(shí)現(xiàn)NIR染色劑至腫瘤位置的運(yùn)輸，人們研究了多種納米載體，包括脂質(zhì)體、二氧化硅、聚合物泡囊和靶向稀土納米晶體[45]。

為了解決光穿透問題及實(shí)現(xiàn)深層組織成像，輻射-冷發(fā)光激活的熒光素如QD可通過模仿天然的生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移(BRET)過程用于活體光學(xué)多路復(fù)用成像。在這一過程中，化學(xué)能被轉(zhuǎn)化為光子，進(jìn)而激活QD [46]。上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNP)發(fā)揮了NIR至UV的光子上轉(zhuǎn)換優(yōu)勢，從而引發(fā)D-熒光素從結(jié)合了D-熒光素的UCNP中被釋放出來。被釋放的D-熒光素具有較強(qiáng)的光穿透能力，并可在幾乎不損傷細(xì)胞的條件下有效地增強(qiáng)離體和活體的熒光和 生物發(fā)光信號[47]。

切倫科夫光學(xué)成像是一種新成像形式，類似于可以捕捉由切倫科夫輻射發(fā)出的可見光子的生物發(fā)光成像[48]。輻射發(fā)光納米熒光粉(RLNP)在組合的X射線/光學(xué)成像模態(tài)的研發(fā)中被用作MI探針，如X射線發(fā)光計(jì)算機(jī)斷層掃描(XLCT) [49-51]。在生理?xiàng)l件下，聚乙二醇化的Eu3+摻雜的納米熒光粉在18F放射性同位素或X射線的激發(fā)下可發(fā)出冷光。這種能力為新的成像模式提供了潛在可能，如XLCT或深層組織切倫科夫光學(xué)成像[52]。

圖1.(a) QD710-Dendron-RGD2綴合物的結(jié)構(gòu)和合成。帶羧酸鹽端基的QD710-Dendron通過碳化二亞胺耦合與RGD二聚物結(jié)合。注射了(b) QD710-Dendron-RGD2(200 pmol)和(c) QD710-Dendron ( 200 pmol)的SKOV3荷瘤(箭頭所示)小鼠的活體近紅外熒光成像背部圖(L為左側(cè)；R為右側(cè))，成像時間分別為注射后0.5 h、1 h、4 h、5 h、5.5 h、6 h、8 h、24 h和28 h。其他身體部位(箭頭所示)偶然出現(xiàn)的較高的熒光信號可能來自胃中常見的嚙齒動物的食物和小腸中的排泄物。本圖改編自參考文獻(xiàn)[33]，已經(jīng)Gao等許可，? 2012美國化學(xué)學(xué)會。

與熒光的吸收/發(fā)射相反，拉曼光譜基于 光散射現(xiàn)象，且拉曼活性分子與易發(fā)生光學(xué)漂白的熒光素相比具有更強(qiáng)的光穩(wěn)定性。表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)、活性NP和單壁納米管(SWNT)可通過利用拉曼光譜實(shí)現(xiàn)小型活體的無損成像[53,54]。Affibody功能化的金硅NP在結(jié)腸癌小鼠模型的試驗(yàn)中被用于獲得表皮生長因子受體的拉曼圖像[55]。

光聲成像(PAI)是一種以光學(xué)成像為基礎(chǔ)的新的混合生物醫(yī)學(xué)成像模式，具有功能成像和解剖成像的潛力[56]。激光照射被測物體產(chǎn)生的超聲波被超聲波換能器檢測到，然后通過分析成像。然而，由于不同組織的吸收光譜不同，MI需要外源性造影劑[57]。非等離子體或等離子體NP，如金納米殼、納米棒或納米籠，可以促進(jìn)光的吸收，提高PAI信號的對比度[58]?；诙燎侗蕉啺?PDI)的具有NIR吸收性的有機(jī)NP(膠束包裹的PDI)對活體小鼠腦深部腫瘤的PAI而言是一種有效的造影劑。通過將上述NP封裝進(jìn)兩親分子，水溶性PDI NP很容易被合成，并顯示出良好的PAI性能[59]。靶向SWNT的PAI可能有助于活體的非侵入性腫瘤成像以及納米療法的檢測[60-63]。黑色素納米粒子(MNP)是另一種具有良好的生物相容性和生物降解性以及良好的固有光聲(PA)性和藥物結(jié)合能力的生物高聚物，對成像引導(dǎo)下的腫瘤化療而言是一種有效的內(nèi)源性納米系統(tǒng)[64,65]。索拉非尼(SRF)被用于構(gòu)建聚乙二醇化-黑色素-藥物系統(tǒng)。64Cu標(biāo)記的SRF-PEG-MNP被用于PET/PAI雙模式成像引導(dǎo)的治療[66]。通過將超小型MNP嵌入到脫鐵 鐵蛋白(APF)的腔體內(nèi)，帶有核殼結(jié)構(gòu)的納米材料脫鐵鐵蛋白-黑色素-Fe (AMF) NP可輕易地承載64Cu2+和Fe3+實(shí)現(xiàn)三模式(PET/MRI/PAI)成像[67](圖2)。

2.2.超聲造影劑

圖2.(a) AMF納米籠合成示意圖。(b) 攜帶HT29(上圖)和HepG2(下圖)腫瘤的小鼠(n = 4)在注射64Cu-AMF后1 h、2 h、4 h、18 h和26 h的代表性小動物PET冠狀位圖像。白色圈表示腫瘤位置。(c) HT29(上圖)和HepG2(下圖)腫瘤模型注射AMF后的T1磁共振圖像，紅色圈表示腫瘤區(qū)域。(d) HT29腫瘤模型在AMF納米籠尾靜脈注射前后的超聲波(灰色，上圖)、光聲(紅色，中間圖)與融合的冠狀位圖像(下圖)。本圖改編自參考文獻(xiàn)[ 67]，已經(jīng)Yang等許可，? 2015 愛思唯爾有限公司。

超聲(US)有良好的空間分辨率和對比靈敏度。由于US成本低且適用性廣，它是最常用的臨床成像模式[68]。但它在某些器官的成像上具有局限性，如肺。過去幾十年有一些關(guān)于納米級US造影劑的報(bào)道[69,70]。研究者已開發(fā)出一種策略，可通過腫瘤血管形成的靶向血管標(biāo)記物延長US造影劑在體內(nèi)的半 衰期[71]。最近已經(jīng)有了使用納米級US造影劑的例子，由于其在體內(nèi)的半衰期較短，大部分靶向試劑的研究都集中在尋找腫瘤血管形成的血管標(biāo)記物。Anderson等[72]利用cRGD配體修飾了微泡(MB)的表面，結(jié)果顯示，與其他對照組相比，改性后的表面對ανβ3整合蛋白的附著力高出了5倍。Yan等[73]將iRGD脂肽整合進(jìn)MB膜。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組MB相比，在離體的靜態(tài)和動態(tài)條件下，iRGD-MB對內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合特異性明顯更強(qiáng)。另外，一些研究者開發(fā)出很多多肽類化合物作為引導(dǎo)MB至整合蛋白的配體。Willmann等[74]設(shè)計(jì)了帶工程化胱氨酸結(jié)(knottin)多肽的MB，這是一種ανβ3整合蛋白的新型靶向配體，用于腫瘤血管生成的靶向?qū)Ρ仍鰪?qiáng)US成像。與對照組細(xì)胞相比，MB-KnottinIntegrin更易附著于ανβ3整合蛋白陽性細(xì)胞。除整合蛋白外，血管內(nèi)皮生長 因子受體2 (VEGFR2)的表達(dá)是治療期間成像和監(jiān)測的另一個令人感興趣的目標(biāo)。 用于雙靶向成像的造影劑MB可被修飾，以便附著于VEGFR2和ανβ3整合蛋白[75]。由于多配體方法提高了親合力，與對應(yīng)的單靶向US MB相比，雙靶向US MB的信號強(qiáng)度明顯更高。

2.3.磁性納米粒子

MRI是一種非侵入性診斷技術(shù)，可提供很高的圖像分辨率和精細(xì)的軟組織解剖細(xì)節(jié)對比。研究者為開發(fā)MRI NP做了大量工作，特別是對氧化鐵納米粒子(IONP)的研發(fā)。這是一類重要的納米平臺，擁有以下優(yōu)點(diǎn)：高靈敏度，較短的劑量依賴性T1和T2弛豫時間，以及可為細(xì)胞和分子成像提供各種配體的多功能性。目前，有20多項(xiàng)關(guān)于超順磁性氧化鐵(SPIO)或超微超順磁性氧化鐵(USPIO)的臨床試驗(yàn)。IONP通常會被RES吸收[76]，這樣也實(shí)現(xiàn)了肝[77-79]、脾[80]和淋巴結(jié)成像。由于存在脈管系統(tǒng)的滲漏和巨噬細(xì)胞的攝取，NP在腫瘤位置的積累以EPR效應(yīng)為基礎(chǔ)。

由于IONP(如SPIO NP)具有出色的生物相容性，其作為腫瘤靶向探針已被廣泛研究[10]。這些粒子的合成過程采用了以傳統(tǒng)濕法化學(xué)為基礎(chǔ)的方法和更多的外來技術(shù)[81,82]。磁性NP探針技術(shù)領(lǐng)域近期取得了一些進(jìn)展，這與研究者在發(fā)展其作為高效、跨學(xué)科應(yīng)用重要工具的潛力時做出的努力密不可分[83]。PET成像研究揭示，混合納米三聚物具有T1和T 2雙重對比效果，可同時實(shí)現(xiàn)高精度和高可靠性的T1/T 2加權(quán)MRI，并且對活體成像呈現(xiàn)出良好的生物分布和適用性[84](圖3)。

對SPIO NP的研究已經(jīng)證實(shí)了其作為一種提高磁共振(MR)對比度的重要工具的效用[85]。該應(yīng)用中NP的使用效果令人滿意，這是因?yàn)樗拇呕瘡?qiáng)度值較高，尺寸小于100 nm且粒子大小分布較窄[86]。磁性NP有很多優(yōu)點(diǎn)，包括：可用于激光誘導(dǎo)熱療，可靶向特定位點(diǎn)，而且毒性相對較低[87]。磁性NP的生物應(yīng)用還要求 磁性粒子具有特殊的表面涂層，且該涂層必須無毒且可生物相容，還必須在特定區(qū)域具有高度靶向性。這種磁性NP易與藥物、蛋白質(zhì)、酶和抗體或核苷酸結(jié)合，且可通過外部磁場被引導(dǎo)至某個器官、組織或腫瘤。

樹狀高分子憑借其較窄的尺寸分布(5～10 nm)、有助于多個配體或造影劑顯示的支鏈結(jié)構(gòu)以及相關(guān)的腎清除率，在釓(Gd)運(yùn)載研究中成為倍受青睞的NP平臺。例如，靶向葉酸受體的Gd運(yùn)載樹狀高分子在(NF-κB)模型中顯示出增強(qiáng)的MR信號。因?yàn)榘形稽c(diǎn)的信號強(qiáng)度和成像基團(tuán)的濃度不是線性相關(guān)的，設(shè)計(jì)Gd基造影劑時需要考慮幾個因素。例如，Gd的細(xì)胞內(nèi)積累可明顯影響信號強(qiáng)度。另外，NP結(jié)構(gòu)中的Gd原子也會影響NP MR探針的功效。

2.4.核成像納米粒子

隨著促成小動物成像的微型掃描儀的發(fā)展，核成像可利用較低劑量實(shí)現(xiàn)生物過程的功能測定[88]。雖然PET成像的分辨率較低，但由于具有高對比靈敏度，其在MI中發(fā)揮了重要作用。以目前對小分子核成像的了解為基礎(chǔ)，基于NP的核成像造影劑已被快速研發(fā)出來。在過去的幾十年里，有很多關(guān)于利用靶向NP進(jìn)行PET成像的報(bào)道。將PET成像能力和NP相結(jié)合的最常用方法是利用金屬螯合劑(如1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-N,N,N,N-四乙酸(DOTA)或1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷N,N′,N′′-三乙酸(NOTA))使放射性金屬(如64Cu)附著在NP上。提純后，經(jīng)64Cu放射性標(biāo)記的NP的放射化學(xué)純度可高于95 %[89-91]。

圖3.(a) T1和T2造影劑磁耦合的異質(zhì)納米結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)示意圖(左圖)和啞鈴結(jié)構(gòu)的透射電子顯微鏡(TEM)圖像(右圖)。(b) 攜帶HT29腫瘤的小鼠(n = 3)靜脈注射Gd-DB-HNT前后的T1和T 2加權(quán)磁共振圖像。左圖顯示為灰度圖像，右圖顯示為偽彩色圖像。本圖改編自參考文獻(xiàn)[84]，已經(jīng)Cheng等許可，? 2014美國化學(xué)學(xué)會。

由于任何一種成像模式都無法完美且充分地獲得全部所需的信息，為了多模態(tài)造影劑的發(fā)展，研究者考察了許多其他的NP平臺，如PET和光學(xué)成像的結(jié)合或PET與MRI的結(jié)合。多模態(tài)成像實(shí)現(xiàn)了利用PET進(jìn)行全身成像的治療計(jì)劃，以及利用光學(xué)技術(shù)進(jìn)行治療性干預(yù)。Cai等[92]開發(fā)出了基于QD的近紅外熒光(NIRF)成像和PET成像造影劑。經(jīng)過QD表面改性的RGD多肽可以靶向ανβ3整合蛋白。同時，DOTA也利用了64Cu進(jìn)行標(biāo)記。這種雙模態(tài)探針充分提高了腫瘤造影效果，同時降低了活體NIRF成像所需造影劑的劑量，進(jìn)而使QD的潛在毒性顯著降低[93,94]。類似地，Chen等[95]合成了一種64Cu-DOTA-QD-VEGF納米探針，該探針主要利用VEGF與VEGFR的相互作用靶向脈管系統(tǒng)。Nahrendorf等[96,97]合成了一種右旋糖酐包裹的SPIO NP，同時用64Cu和NIR熒光素(VivoTag 680)進(jìn)行了標(biāo)記，標(biāo)記后的NP既可用于腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞的熒光分子斷層成像(FMT)，又可用于PET成像。Yang等[98]改良了一種多模態(tài)RGD靶向SPIO。用64Cu標(biāo)記后，NP可通過PET/MR雙模態(tài)成像監(jiān)測對實(shí)體瘤的給藥過程[98]。作為一種感光劑，卟啉不僅具有光動力治療能力，而且在熒光成像中是一種有前景的染料。Liu等[99]研發(fā)出了一種64Cu-porphysome納米平臺，該平臺具有通過光學(xué)/PET雙模態(tài)成像檢測下肢微小骨轉(zhuǎn)移的能力。Chen等[100]近期研發(fā)出了靶向中空介孔二氧化硅納米粒子(HMSN)，該粒子可通過利用CD105進(jìn)行腫瘤血管生成的PET/光學(xué)成像。與非靶向組相 比，這種粒子在腫瘤區(qū)域的聚集能力高了三倍[100] (圖4)。Liu等[61]研發(fā)出了一種整合蛋白靶向SWNT，其可被用于拉曼和PET雙模態(tài)腫瘤靶向成像。鋯-89(89Zr)是一種新型且有發(fā)展前景的PET放射性核素，它可被應(yīng)用于活體研究[101-105]。Ruggiero等[106]研發(fā)出了抗體標(biāo)記的89Zr-SWNT，其可在PET和NIRF成像的監(jiān)測下靶向單體血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(VE-cad)表位。利用這種納米平臺可預(yù)測腫瘤血管的生成。Lee等[107]單分散地合成了聚合物包膜的UCNP和結(jié)合了二聚RGD的UCNP。這種NP平臺可被用于光學(xué)成像、MRI和PET，并且能高選擇性的靶向ανβ3整合蛋白[107]。Lijowski等[108]設(shè)計(jì)了基于T1的ανβ3靶向99mTc-Gd NP，該粒子表現(xiàn)出高靈敏度，并可通過SPECT-MR成 像提供腫瘤血管生成的具體定位[108]。Hu等[109]研發(fā)出了經(jīng)ανβ3整合蛋白修飾的111In全氟化碳，其可被制成多模態(tài)PET-MR造影劑。利用PET放射性核素64Cu對Ac-Cys-ZEGFR：1907修飾的Au-IONP (NOTA-Au-IONP-aff ibody)進(jìn)行放射性標(biāo)記，得到一種表皮生長因子受體(EGFR)靶向的PET/光學(xué)/MR多模態(tài)成像探針，即64Cu-NOTA-Au-IONP-aff ibody，該探針可以靶向EGFR陽性腫瘤[110]。

圖4.(a) HMSN表面工程示 意圖。首先合成均勻致密的硅(dSiO2, 1)并包覆一層MSN，得到dSiO2@MSN (2)。引入嚴(yán)格控制的Na2CO3刻蝕步驟選擇性地將dSiO2腐蝕，留下均 勻HMSN (3)。用3-氨基丙基三甲氧基硅烷(APS)對合成的HMSN進(jìn)行表面修飾，在進(jìn)一步生物聚合前得到氨基偶聯(lián)的HMSN-NH2(4)?？拱┧幬?如阿霉素(DOX))被運(yùn)載，隨后通過NIR染料(即ZW800)和64Cu螯合劑(即NOTA)結(jié)合，形成NOTA-HMSN (DOX)-ZW800 (5)。然后，利用SCM-PEG5k-Mal對納米接枝物進(jìn)行聚乙二醇化，使其在生物緩沖液(如磷酸鹽緩沖液(PBS))中具有穩(wěn)定性，形成NOTA-HMSN(DOX)-ZW800-PEG-Mal (6)。然后，將硫醇化抗CD105抗體(TRC105-SH)結(jié)合至NP上，獲得NOTA-HMSN(DOX)-ZW800-PEG-TRC105 (7)。最后，用PET同位素64Cu (t1/2= 12.7 h)標(biāo)記NP，形成64Cu-NOTA-HMSN(DOX)-ZW800-PEG-TRC105 (8)?；铙w腫瘤靶向PET成像。攜帶4T1腫瘤的小鼠在注射后不同時間點(diǎn)的連續(xù)冠狀PET圖像：(b) 靶向組，64Cu-HMSN-ZW800-TRC105；(c) 非靶向組，64Cu-HMSN-ZW800；(d) 阻斷組，64Cu-HMSN-ZW800-TRC105并注射一定劑量的游離的TRC105(每只老鼠1 mg)。腫瘤用黃色箭頭指示。本圖改編自參考文獻(xiàn)[100]，已經(jīng)Chen等許可，? 2014自然出版集團(tuán)。

3.挑戰(zhàn)和未來的前景

一些基本障礙阻礙了NP臨床應(yīng)用的審批。這些障礙和多種材料的特性有關(guān)，包括尺寸、形狀、組成、單晶結(jié)晶度和磁性。首要的障礙是傳輸障礙，特別是RES對NP的非特異性吞噬，該過程可快速將NP清理出血液循環(huán)，并使其在肝、脾和骨髓內(nèi)積累。這一現(xiàn)象會引起進(jìn)一步的毒性問題。NP的毒性是另一個非常重要的障礙。毒性的原因不僅在于骨髓和其他器官內(nèi)NP的濃度，還在于NP本身的成分，如QD中使用的Cd以及其他包覆材料。其他障礙還包括無法克服特定的生物屏障如血腦屏障(BBB)，以及缺乏對注射后NP分布的控制。靜脈注射后NP的生物學(xué)效應(yīng)根據(jù)其尺寸、形態(tài)、電荷和表面化學(xué)性質(zhì)的不同具有多變性。通常使用的NP尺寸低于100 nm，以提高效能和延長血液循環(huán)時間，從而充分暴露于腫瘤以及釋放藥物。

鑒于現(xiàn)有的這些障礙，下一代平臺將可能著重于小尺寸NP的發(fā)展及其高膠態(tài)和高生物穩(wěn)定性。預(yù)計(jì)將在靈敏度和靶向特異性方面取得顯著的進(jìn)展，這將顯著提升目前的癌癥診斷能力。當(dāng)未來的通用納米藥物通過衛(wèi)生當(dāng)局(FDA)的審批成為創(chuàng)新藥物時，還會引發(fā)其他的監(jiān)管和發(fā)展問題。另外，面對納米藥物傳輸中天然生物屏障，病理形態(tài)異常的組織如腫瘤通常能高效利用主動的生物機(jī)制實(shí)現(xiàn)高營養(yǎng)供給和快速增長。這種對這些主動運(yùn)輸機(jī)制以及將它與納米藥物共同利用的能力可為腫瘤以及其他疾病的相關(guān)治療提供借鑒。

4.結(jié)論

在過去的十年中，納米科技領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了巨大的發(fā)展和進(jìn)步。隨著研究人員和生物制藥行業(yè)的共同努力，一些納米藥物已成功通過審批，被用于臨床前和臨床研究中。然而，由于NP在安全性和功效方面還存在很多未知風(fēng)險(xiǎn)，納米醫(yī)藥領(lǐng)域仍然處于初級階段，這就要求研究者和政府機(jī)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步探討和合作。在用于MI的NP的發(fā)展過程中遇到的挑戰(zhàn)可能會在不遠(yuǎn)的未來得到解決。

Compliance with ethics guidelines

Zhen Cheng, Xuefeng Yan, Xilin Sun, Baozhong Shen, and Sanjiv Sam Gambhir declare that they have no confl ict of interest or fi nancial confl icts to disclose.

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* Corresponding authors

E-mail addresses: sgambhir@stanford.edu; shenbzh@vip.sina.com

2095-8099/? 2016 THE AUTHORS.Published by Elsevier LTD on behalf of Chinese Academy of Engineering and Higher Education Press Limited Company.This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

英文原文: Engineering 2016, 2(1): 132—140

Zhen Cheng, Xuefeng Yan, Xilin Sun, Baozhong Shen, Sanjiv Sam Gambhir.Tumor Molecular Imaging with Nanoparticles.Engineering,

http://dx.doi.org/10.1016/J.ENG.2016.01.027

分子成像

納米粒子