雷 蕾 彭 軍 姜 丹

血清內(nèi)皮素-1、一氧化氮水平與血管性癡呆患者認(rèn)知功能的相關(guān)性研究

雷 蕾 彭 軍 姜 丹

目的 研究血清內(nèi)皮素(ET)-1、一氧化氮(NO)水平與血管性癡呆(VD)患者認(rèn)知功能的相關(guān)性，并探討其臨床意義。方法 70例VD患者根據(jù)MMSE評(píng)分分為輕度(MMSE評(píng)分21～26分, 25例)、中度(MMSE評(píng)分11～20分, 23例)、重度(MMSE評(píng)分≤10分, 22例)，同期選擇70例門診健康體檢者作為對(duì)照組。采用放射免疫法檢測血清ET-1表達(dá)水平，采用硝酸還原酶比色法檢測血清NO表達(dá)水平，并分析其與MMSE評(píng)分的相關(guān)性關(guān)系。結(jié)果 VD組血清ET-1表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，而血清NO表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；隨著VD患者病情程度逐漸加重，血清ET-1表達(dá)水平明顯升高(P<0.05)，而血清NO表達(dá)水平及MMSE評(píng)分均明顯降低(P<0.05)；血清ET-1與血清NO、MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性關(guān)系(r=-0.572，r=-0.624，P<0.05)，而血清NO與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)性關(guān)系(r=0.674，P<0.05)。結(jié)論 血清ET-1、NO聯(lián)合應(yīng)用在診斷VD及判斷患者病情嚴(yán)重程度方面具有一定的臨床價(jià)值。

血管性癡呆； 內(nèi)皮素-1； 一氧化氮； 認(rèn)知功能

血管性癡呆(Vascular Dementia, VD)是一類由腦血管疾病及其他相關(guān)危險(xiǎn)因素所誘發(fā)的獲得性智能損害綜合征，常見于老年人，近些年隨著我國人口呈老齡化發(fā)展及心腦血管疾病的發(fā)病率逐漸升高，VD發(fā)病率也呈明顯升高的趨勢[1-2]。VD是可予以有效防治的一種癡呆性疾病，故早期確診此疾病對(duì)改善患者疾病預(yù)后情況顯得極為關(guān)鍵。相關(guān)研究證實(shí)[3-4]，內(nèi)皮素(ET)-1及一氧化氮(NO)在VD發(fā)生、發(fā)展過程中可發(fā)揮一定的作用。因此本研究擬觀察血清ET-1、NO表達(dá)水平與VD患者認(rèn)知功能的相關(guān)性，并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

70例VD患者均為本院神經(jīng)內(nèi)科2013年7月-2015年12月期間住院或門診治療的患者，其中男45例，女25例；平均年齡(62.5±11.2)歲；受教育年限(10.4±3.4)年；病程1～5年。同期選擇70例門診健康體檢者作為對(duì)照組，其中男42例，女28例；平均年齡(61.4±12.7)歲；受教育年限為(10.5±3.3)年；病程1～6年。兩組在性別、年齡、受教育年限、病程等方面比較無顯著性差異(P>0.05)。研究前均取得患者及其家屬的知情同意并簽字，本研究方案已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合VD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②有明確的心腦血管疾病發(fā)病時(shí)間，且顱腦CT或MRI檢查示腦梗死或腦出血，在發(fā)病3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癡呆癥狀，病程持續(xù)超過半年。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①意識(shí)功能嚴(yán)重障礙者或合并有精神性疾病者；②因神經(jīng)系統(tǒng)疾病所引起的癡呆者；③合并心肝腎等重要臟器功能嚴(yán)重障礙及其他系統(tǒng)性疾病者；④合并嚴(yán)重肺部疾病者。

1.3 研究分組

所有VD患者入院后均采用簡易智能狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行檢測[6]，MMSE量表內(nèi)容主要為：定向力、記憶力、注意力及計(jì)算力等7個(gè)方面共30個(gè)項(xiàng)目，正確回答或完成1項(xiàng)計(jì)1分，總分為30分，MMSE評(píng)分?jǐn)?shù)值越高則提示患者認(rèn)知功能越好。上述患者根據(jù)MMSE評(píng)分分為輕度(MMSE評(píng)分21～26分, 25例)、中度(MMSE評(píng)分11～20分, 23例)、重度(MMSE評(píng)分≤10分, 22例)。

1.4 檢測方法

所有VD患者及體檢者均在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘部靜脈血5 mL，2 000 r/min離心處理后吸取上層血清，采用放射免疫法檢測血清ET-1表達(dá)水平(購自北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司)，采用硝酸還原酶比色法檢測血清NO表達(dá)水平(購自上?？婆d生物科技有限公司)，由專人嚴(yán)格根據(jù)試劑盒說明書上的步驟進(jìn)行操作檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

本研究數(shù)據(jù)資料均采用SPSS 16.0軟件予以分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清ET-1、NO表達(dá)水平比較

VD組血清ET-1表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，而血清NO表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

組別ET-1/(pg·L-1)NO/(μmol·L-1)VD組97.36±16.721)45.22±7.741)對(duì)照組52.54±10.6782.54±8.95

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.05

2.2 不同病情程度VD患者血清ET-1、NO表達(dá)水平比較

隨著VD患者病情程度逐漸加重，血清ET-1表達(dá)水平明顯升高(P<0.05)，而血清NO表達(dá)水平及MMSE評(píng)分均明顯降低(P<0.05)，表2。

表2 不同病情程度VD患者血清Ach、NO表達(dá)水平比較 ±s)

注：與輕度組比較，1)P<0.05； 與中度組比較，2)P<0.05

2.3 血清ET-1、NO與MMSE評(píng)分的相關(guān)性關(guān)系

血清ET-1與血清NO、MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性關(guān)系(r=-0.572，r=-0.624，P<0.05)，而血清NO與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)性關(guān)系(r=0.674，P<0.05)，見表2。

3 討論

目前VD的發(fā)病機(jī)制仍未研究清晰，但較多研究認(rèn)為其與腦組織梗死、腦白質(zhì)受到嚴(yán)重?fù)p傷、神經(jīng)遞質(zhì)顯著性改變、腦血管性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)損傷及顱腦炎癥感染反應(yīng)等有著密切的聯(lián)系[7-8]。國外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[9]，血管認(rèn)知功能障礙者5年后的VD發(fā)生率高達(dá)46%，進(jìn)而推測認(rèn)知功能障礙可能為VD形成之前的病理過程，如能早期發(fā)現(xiàn)并采取積極有效的治療措施，可明顯改善VD患者的疾病預(yù)后情況及生活質(zhì)量。

ET是目前研究已知生理學(xué)功能最為強(qiáng)大的血管收縮細(xì)胞因子，其有三種異構(gòu)肽，尤以ET-1的生理學(xué)活性功能最強(qiáng)。在生理狀態(tài)下，ET-1可作用于內(nèi)皮細(xì)胞受體，進(jìn)而起到介導(dǎo)NO和促進(jìn)前列環(huán)素大量釋放的作用，在血管組織舒張和短時(shí)調(diào)節(jié)張力等方面發(fā)揮十分重要的作用[10]。而機(jī)體缺血、缺氧等病理狀態(tài)下，可明顯刺激內(nèi)皮素的大量釋放，而ET-1過度表達(dá)可導(dǎo)致血管組織出現(xiàn)強(qiáng)烈收縮，進(jìn)而顯著性加重缺血性腦組織損害的嚴(yán)重程度[11]。此外，ET-1還可直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，進(jìn)而明顯刺激興奮性氨基酸的大量釋放，而后者可通過其受體作用促使Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)鈣超載等異?，F(xiàn)象，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)損害程度越嚴(yán)重，血清ET-1表達(dá)水平越高。有研究認(rèn)為，高水平ET-1可能是VD的危險(xiǎn)因素，提示ET-1在VD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著一定的作用，并且和認(rèn)知功能的損害密切相關(guān),具有一定的診斷價(jià)值[12-13]。NO是一種血管、神經(jīng)活性物質(zhì)，可調(diào)節(jié)腦組織內(nèi)血液循環(huán)、抑制或促進(jìn)腦組織內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分子的合成與釋放，此外還具有神經(jīng)元興奮毒性、炎癥反應(yīng)損害等作用，與人體記憶和學(xué)習(xí)等生理功能也有一定的相關(guān)性[14]。腦組織出現(xiàn)嚴(yán)重缺血、缺氧等病理情況后，興奮性氨基酸分子合成和釋放顯著性增加，從而激活活化N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度明顯升高，從而導(dǎo)致NO大量釋放出來，NO水平過高可毒性損傷腦神經(jīng)細(xì)胞，加重腦組織的損傷嚴(yán)重程度，在VD形成過程中具有一定的作用[15]。有研究認(rèn)為，持續(xù)重度缺氧期，出于缺血灶內(nèi)的炎性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)，腦組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iN0s)mRNA表達(dá)增加，產(chǎn)生大量的NO等毒性物質(zhì)，這些物質(zhì)與海馬遲發(fā)性神經(jīng)元死亡及智能障礙的形成密切相關(guān)[16]。因此，可推測NO參與缺血性認(rèn)知障礙形成的全過程，在疾病嚴(yán)重程度評(píng)估方面具有一定的臨床價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，VD組血清ET-1表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，而血清NO表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，此研究結(jié)果提示在腦組織缺血缺氧情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷，血清ET-1水平出現(xiàn)異常表達(dá)和大量釋放，而血清NO表達(dá)水平減少不但可通過影響血液循環(huán)導(dǎo)致腦缺血加重，還可通過影響突觸的可塑性，阻礙海馬的長時(shí)程增強(qiáng)，損害與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的神經(jīng)元。此外還有研究發(fā)現(xiàn)，血清NO表達(dá)水平合成減少時(shí)，對(duì)抗不對(duì)稱性二甲基精氨酸、同型半胱氨酸的不良作用減弱，使其毒性增強(qiáng)，損傷神經(jīng)元，可導(dǎo)致癡呆的發(fā)生，故血清NO表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組，與相關(guān)研究一致[4]。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著VD患者病情程度逐漸加重，血清ET-1表達(dá)水平明顯升高(P<0.05)，而血清NO表達(dá)水平及MMSE評(píng)分明顯降低(P<0.05)，血清ET-1與血清NO、MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性關(guān)系(r=-0.572，r=-0.624，P<0.05)，而血清NO與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)性關(guān)系(r=0.674，P<0.05)，此結(jié)果提示血清ET-1、NO水平與VD患者認(rèn)知功能嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性關(guān)系，有部分研究與上述結(jié)果存在差異[17]，認(rèn)為血清NO反應(yīng)性增高，具有腦保護(hù)和神經(jīng)毒性雙重作用，與MMSE評(píng)分無明顯的正相關(guān)性關(guān)系，但多數(shù)研究證實(shí)ET-1與NO具有負(fù)相關(guān)性關(guān)系[10]，當(dāng)內(nèi)皮保護(hù)性機(jī)制被破壞，ET-1和NO釋放失衡時(shí)，臨床表現(xiàn)為高ET-1低NO。由此認(rèn)為，雖然單獨(dú)應(yīng)用ET-1、NO對(duì)VD的診斷價(jià)值有限，但兩者聯(lián)合在診斷VD及判斷患者病情嚴(yán)重程度方面具有一定的臨床價(jià)值。當(dāng)然，本研究樣本量較小，尚有待于進(jìn)一步研究。

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R749.1+6; R743

A

10.3969/j.issn.1671-332X.2016.11.005

雷 蕾 彭 軍 姜 丹 ： 武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院 湖北武漢 430064