安　媛，張雅娟，呂薈明，李力男，孫壯狀

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

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論著

小檗堿對(duì)行體外受精-胚胎移植的多囊卵巢綜合征患者臨床、內(nèi)分泌、代謝指標(biāo)及妊娠結(jié)局的影響

安媛，張雅娟，呂薈明，李力男，孫壯狀

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

[摘要]目的比較小檗堿和二甲雙胍對(duì)多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的臨床、內(nèi)分泌、代謝指標(biāo)及體外受精-胚胎移植(IVF-ET)結(jié)局的影響。方法將擬行IVF-ET的PCOS患者隨機(jī)分為3組，小檗堿組給予鹽酸小檗堿片口服，二甲雙胍組給予二甲雙胍口服，安慰劑組給予安慰劑口服，均治療3個(gè)月。觀察3組用藥前后的臨床、內(nèi)分泌及代謝指標(biāo)變化情況，統(tǒng)計(jì)3組不良反應(yīng)發(fā)生情況及IVF或卵泡漿內(nèi)單精子注射(ICSI)后臨床結(jié)局。結(jié)果治療后3組BMI、腰圍、腰臀比均明顯低于治療前(P均<0.05)，且小檗堿組BMI明顯低于其他2組(P均<0.05)；小檗堿組及二甲雙胍組腰圍、腰臀比均明顯低于安慰劑組(P均<0.05)，小檗堿組及二甲雙胍組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。小檗堿組和二甲雙胍組治療后血清T、FBG、FIN、HOMA-IR均明顯低于治療前(P均<0.05)，SHBG水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，且與安慰劑組治療后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，但小檗堿組和二甲雙胍組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組治療后TC、LDL-C水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且小檗堿組和二甲雙胍組明顯低于安慰劑組(P均<0.05)，小檗堿組明顯低于二甲雙胍組(P均<0.05)。小檗堿組Gn總量顯著低于二甲雙胍組和安慰劑組(P均<0.05)。小檗堿組和二甲雙胍組HCG日E2水平及重度OHSS發(fā)生率均顯著低于安慰劑組(P均<0.05)，小檗堿組和二甲雙胍組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。小檗堿組活產(chǎn)率顯著高于二甲雙胍組和安慰劑組(P均<0.05)。小檗堿組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于二甲雙胍組(P<0.05)。結(jié)論P(yáng)COS患者在IVF前應(yīng)用小檗堿及二甲雙胍均能夠改善患者的臨床、代謝及內(nèi)分泌指標(biāo)水平，從而提高IVF的臨床妊娠率。且小檗堿作用優(yōu)于二甲雙胍，能夠增加活產(chǎn)率，減少胃腸道不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]體外受精；胚胎移植；小檗堿；二甲雙胍；多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種以稀發(fā)排卵或無排卵、肥胖、多毛和卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕R床特征的，以內(nèi)分泌代謝問題為主的涉及多個(gè)器官的綜合征，發(fā)病率占育齡婦女的5%～10%[1]?，F(xiàn)已明確，胰島素抵抗(IR)及代償性高胰島素血癥是PCOS發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵環(huán)節(jié)，50%～70%的PCOS患者存在IR[2]，容易出現(xiàn)糖耐量異常、肥胖、高血脂、高血壓等代謝紊亂，導(dǎo)致2型糖尿病(T2DM)及心腦血管病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。PCOS尤其是伴有IR的患者，在體外受精(IVF)治療中，普遍存在促排卵時(shí)間長，促性腺激素用量高，周期取消率及卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率高，而臨床妊娠率低的問題[3]。 因此，近年來改善IR所致的代謝異常及增加胰島素敏感性的藥物學(xué)研究和應(yīng)用被科研人員廣泛關(guān)注。目前臨床胰島素增敏劑主要有噻唑烷二酮類(TDZs)和二甲雙胍(MET)，但二者因價(jià)格較高、不良反應(yīng)較大等不利于患者長期應(yīng)用。因此尋找高效低毒胰島素增敏劑治療PCOS具有十分重要的意義。小檗堿又稱黃連素，是一種異喹啉類植物堿，具有抗菌消炎、改善IR、降糖、調(diào)脂、降血壓、增強(qiáng)免疫力及抗腫瘤等作用[4]。本研究比較了小檗堿和二甲雙胍對(duì)PCOS患者臨床、代謝、內(nèi)分泌指標(biāo)及體外受精-胚胎移植(IVF-ET)結(jié)局的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取2010年1月—2011年12月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖科行IVF或卵泡漿內(nèi)單精子注射(ICSI)的PCOS患者150例，均符合2003年鹿特丹會(huì)議PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中57例(38%)存在輸卵管問題，9例(6%)為PCOS合并子宮內(nèi)膜異位癥，32例(25%)存在男方因素。所有患者在實(shí)驗(yàn)開始前3個(gè)月內(nèi)不使用任何形式的口服避孕藥或其他的激素類藥物，不能進(jìn)行任何可能影響到卵巢功能、胰島素敏感性和脂代謝的治療(包括中藥治療)。將150例患者隨機(jī)分成3組，其中14例因數(shù)據(jù)不完全或自愿退出而被淘汰，5例失訪，3例因胃腸道反應(yīng)退出治療，IVF-ET前完成治療情況：小檗堿組44例，年齡(28.2±3.8)歲；二甲雙胍組41例，年齡(28.7±4.2)歲；安慰劑組43例，年齡(28.4±4.0)歲。3組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2用藥方法小檗堿組口服鹽酸小檗堿片(東北制藥集團(tuán)公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H21022453)，每次500 mg，3次/d。二甲雙胍組口服二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20023370)，每次500 mg，3次/d。安慰劑組口服安慰劑，每次1片，3次/d。3組用藥周期均為3個(gè)月。月經(jīng)周期(可為自然月經(jīng)或孕激素撤退周期)第20天給予GnRH-a(達(dá)菲林，法國益普生)0.1 mg皮下注射，1次/d，14 d后開始給予促性腺激素r-FSH(果納芬，瑞士默克雪蘭諾公司)，起始劑量為150 IU,隨后每2～3 d根據(jù)血清游離雌二醇(E2)水平及卵巢內(nèi)卵泡大小調(diào)整劑量，當(dāng)雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑≥17 mm卵泡達(dá)到3個(gè)以上，行HCG注射(5 000～10 000 IU)誘導(dǎo)卵泡的最終成熟，HCG注射后34～36 h行取卵手術(shù),4 h后行IVF或ICSI受精，48 h或72 h后行超聲引導(dǎo)下胚胎移植，同時(shí)開始黃體支持(黃體酮注射液60 mg/d肌注)，胚胎移植后第14天采血測β-HCG，如β-HCG陽性反應(yīng)，2～3周后超聲檢查確定臨床妊娠。

1.3觀察項(xiàng)目①治療前后臨床指標(biāo)變化情況，包括體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、腰臀比(WHR，腰圍/臀圍)。②治療前后內(nèi)分泌指標(biāo)變化情況，包括血清泌乳素(PRL)、促卵泡刺激素(FSH)、孕酮(P)、睪酮(T)、促黃體生成素(LH)、E2和性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)。③治療前后糖脂代謝指標(biāo)變化情況，包括空腹胰島素(FIN)、空腹血糖(FBG)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR) (HOMA-IR= FBG×FIN/ 22.5)和總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)。以上檢查均在清晨空腹時(shí)進(jìn)行, 治療前后所需血樣統(tǒng)一在上臂正中靜脈采血。④3組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況。⑤3組行IVF/ICSI治療的臨床與實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，包括外源性促性腺激素(Gn) 的使用總量和時(shí)間、HCG日E2水平、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、二倍體受精率、可利用胚胎率、移植胚胎數(shù)、IVF 的妊娠結(jié)局、OHSS發(fā)生率。

2結(jié)果

2.13組IVF-ET治療完成情況128例患者經(jīng)過3個(gè)月治療后，小檗堿組自然妊娠2例，二甲雙胍組3例，安慰劑組1例；其余122例患者進(jìn)行了藥物促排卵，有3例因卵巢低反應(yīng)取消周期，剩余119例，由于8例出現(xiàn)OHSS、2例無可移植胚胎，最終完成胚胎移植109例(小檗堿組37例，二甲雙胍組38例，安慰劑組34例)。

2.23組治療前后臨床指標(biāo)變化情況3組治療前BMI、腰圍、WHR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組治療后BMI、腰圍、WHR均明顯低于治療前(P均<0.05)，且小檗堿組BMI明顯低于其他2組(P均<0.05)；小檗堿組及二甲雙胍組腰圍、WHR均明顯低于安慰劑組(P均<0.05)，小檗堿組及二甲雙胍組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

2.33組治療前后內(nèi)分泌指標(biāo)比較3組治療前各內(nèi)分泌指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。小檗堿組和二甲雙胍組治療后血清T水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，SHBG水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，且與安慰劑組治療后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，但小檗堿組和二甲雙胍組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組治療后LH、 FSH、PRL與治療前比較及組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表1　3組治療前后臨床指標(biāo)變化情況±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與小檗堿組比較，P<0.05；③與安慰劑組比較，P<0.05。

2.43組治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較3組治療前糖脂代謝指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。安慰劑組治療前后FBG、FIN、HOMA-IR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；小檗堿組和二甲雙胍組治療后FBG、FIN、HOMA-IR均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且與安慰劑組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，但小檗堿組和二甲雙胍組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組治療后TC、LDL-C水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且小檗堿組和二甲雙胍組明顯低于安慰劑組(P均<0.05)，小檗堿組明顯低于二甲雙胍組(P均<0.05)，而3組治療前后TG、HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表2　3組治療前后內(nèi)分泌指標(biāo)比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與安慰劑組比較，P<0.05。

表3　3組治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與安慰劑組比較，P<0.05；③與二甲雙胍組比較，P<0.05。

2.53組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況比較二甲雙胍組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于小檗堿組和安慰劑組(P均<0.05)，最常見的臨床表現(xiàn)是惡心。大多數(shù)患者的藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)在用藥的第1個(gè)月內(nèi)，并沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)。見表4。

2.63組行IVF/ICSI治療的臨床結(jié)局在行IVF的超促排卵過程中，小檗堿組Gn總量顯著低于二甲雙胍組和安慰劑組(P均<0.05)。HCG日E2水平小檗堿組和二甲雙胍組均顯著低于安慰劑組(P均<0.05)，小檗堿組和二甲雙胍組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。小檗堿組活產(chǎn)率顯著高于二甲雙胍組和安慰劑組(P均<0.05)。小檗堿組和二甲雙胍組重度OHSS發(fā)生率顯著低于安慰劑組(P均<0.05)，小檗堿組和二甲雙胍組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其余指標(biāo)3組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表5。

表4　3組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況比較　　例(%)

注：①與二甲雙胍組比較，P<0.05。

表5　3組IVF/ICSI治療后的臨床結(jié)局

注：①與安慰劑組比較，P<0.05；②與小檗堿組比較，P<0.05。

3討論

小檗堿是從黃連等植物的根和皮中提取的一種生物堿,是植物黃連的主要有效成分?，F(xiàn)代藥理研究表明小檗堿有抗菌、抗心律失常、擴(kuò)張冠脈血管、降血糖、調(diào)血脂等多種作用，廣泛應(yīng)用于抗腸道細(xì)菌感染、心律失常、心力衰竭、糖尿病、高血脂癥等疾病的治療[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過3個(gè)月治療，3組BMI、腰圍、WHR均有降低，這可能與生活方式的調(diào)整有重要的關(guān)系；小檗堿組BMI與二甲雙胍組、安慰劑組相比降低更為顯著，這與之前研究提到的小檗堿有改善肥胖的作用是一致的。有研究認(rèn)為小檗堿不僅能夠降低體質(zhì)量和白色脂肪組織，還能夠增加能量消耗、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的消耗，而脂質(zhì)及代謝產(chǎn)物是肥胖動(dòng)物的主要能量源[5]。本研究還發(fā)現(xiàn)小檗堿同二甲雙胍一樣能夠改善脂肪分布，降低腰圍及WHR，而脂肪分布的改善能夠影響胰島素敏感性。

小檗堿能夠調(diào)節(jié)動(dòng)物和人的糖代謝水平，其機(jī)制尚不明確。在肝細(xì)胞、脂質(zhì)細(xì)胞、肌細(xì)胞上，小檗堿能夠促進(jìn)葡萄糖分解，在胰島素缺乏的情況下增加葡萄糖的攝取。小檗堿可能通過激活磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途徑來發(fā)揮降糖作用[6]。小檗堿也能夠激活蛋白激酶C，從轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)胰島素受體的表達(dá)[7]。本研究證實(shí)小檗堿和二甲雙胍均能降低PCOS患者的FBG、FIN和HOMA-IR，這與文獻(xiàn)[7]報(bào)道的結(jié)果一致。

IR和高胰島素血癥被認(rèn)為是導(dǎo)致高雄激素血癥和無排卵的主要病因。因此，胰島素增敏類藥物通過控制胰島素分泌而使PCOS患者內(nèi)分泌和臨床癥狀得以改善[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿和二甲雙胍作用相似，均能夠顯著降低血清T水平，這可能與藥物降低血清胰島素水平和增加SHBG水平有關(guān)。

目前，已有較多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)研究小檗堿對(duì)脂代謝的影響。有研究顯示，高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠給予小檗堿后，大鼠血清中TG水平及肝臟和肌肉組織內(nèi)的TG水平均明顯降低，并使脂肪肝得以控制[9]；小檗堿不僅能夠降低肥胖糖尿病大鼠的血清游離脂肪酸水平，對(duì)瘦型的糖尿病大鼠也有相似的作用[9]。臨床實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)小檗堿能夠使TG水平降低22%，TC水平降低16%，LDL-C水平降低20%[10]。本研究結(jié)果也證實(shí)，小檗堿的降脂作用優(yōu)于二甲雙胍，能顯著降低患者的TC、LDL-C水平，這可能與肥胖的改善有一定關(guān)系。小檗堿對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié)是通過上調(diào)肝細(xì)胞LDL受體的表達(dá)完成的[11]；此外，小檗堿還能通過激活A(yù)MPK途徑來抑制肝臟脂質(zhì)的合成[10]。

PCOS患者存在的內(nèi)分泌代謝紊亂是否會(huì)影響IVF的治療結(jié)局一直是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的問題。PCOS患者行IVF治療過程中受精率和種植率低，流產(chǎn)率高[12]。對(duì)于擬行IVF的PCOS患者使用二甲雙胍是否有益尚無定論。有研究表明，應(yīng)用二甲雙胍后即使是體質(zhì)量正常的PCOS患者，IVF的妊娠率也會(huì)增加[13]。本研究結(jié)果提示，小檗堿及二甲雙胍均顯著增加PCOS患者的臨床妊娠率，小檗堿組還獲得了更高的活產(chǎn)率，但這是否與小檗堿調(diào)節(jié)了代謝及內(nèi)分泌水平有關(guān)，仍需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

IVF治療過程中的安全性是被醫(yī)生和患者共同關(guān)注的。OHSS是PCOS患者行IVF治療期間常見的并發(fā)癥，而高胰島素血癥是OHSS發(fā)生的高危因素。本研究證實(shí)二甲雙胍和小檗堿能夠降低應(yīng)用促排卵藥物后的血清E2水平和OHSS的發(fā)生率。目前的研究表明，應(yīng)用二甲雙胍最常見不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，小檗堿也被觀察到有類似的不良反應(yīng)，然而同二甲雙胍相比小檗堿的胃腸道不良反應(yīng)較小[14]。本研究也得出了相似的結(jié)論，小檗堿具有較低的胃腸道不良反應(yīng)，能夠提高患者的順應(yīng)性。

綜上所述，小檗堿和二甲雙胍具有相似的改善PCOS患者高雄激素血癥和高胰島素血癥的作用，兩者均能提高PCOS患者行IVF治療的妊娠率，降低OHSS發(fā)生率。小檗堿具有更為顯著的減肥作用、高活產(chǎn)率和較少的胃腸道不良反應(yīng)。然而，PCOS患者應(yīng)用小檗堿治療的安全性和有效性還需要長期的、大樣本的臨床觀察來證實(shí)。小檗堿在PCOS中的作用機(jī)制還需要被進(jìn)一步證實(shí)。

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Effect of berberine on clinical, metabolic and endocrine indexes and pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome undergoing IVF treatment

AN Yuan, ZHANG Yajuan, LYU Huiming, LI Linan, SUN Zhuangzhuang

(The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, Heilongjiang, China)

Abstract：Objective It is to evaluate the clinical, metabolic and endocrine effects of berberine vs metformin in polycystic ovary syndrome (PCOS) women scheduled for IVF treatment and to explore the potential benefits to the IVF process. Methods The patients with PCOS undergoing IVF treatment were randomly divided into 3 groups: berberine group, metformin group and placebo tablets group treated with berberine, metformin or placebo tablets respectively for 3 months before ovarian stimulation. The changes of clinical, endocrine, metabolic parameters before and after treatment and side effect, the outcome of IVF were observed and compared among the three groups. Results After treatment, BMI, waistline, WHR and the levels of TC, LDL-C decreased significantly compared with those before treatment in the three groups(P all<0.05), and BMI and the levels of TC, LDL-C in berberine group were the lowest (P all<0.05), waistline and WHR and the levels of TC, LDL-C in placebo group were the highest (P all<0.05). Compared with placebo group, greater reductions in total testosterone, fasting glucose, fasting insulin and HOMA-IR, and increases in SHBG were observed in the berberine and metformin groups. Three months of treatment with berberine or metformin before the IVF cycle increased the pregnancy rate and reduced the incidence of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Furthermore, treatment with berberine, in comparison with metformin, was associated with decreases in BMI, lipid parameters and total FSH requirement, and an increase in live birth rate with fewer gastrointestinal adverse events. Conclusion Berberine and metformin treatments prior to IVF improved the pregnancy outcome by normalizing the clinical, endocrine and metabolic parameters in PCOS women. Berberine has a more pronounced therapeutic effect and achieved more live births with fewer side effects than metformin.

Key words：IVF; berberine; metformin; polycystic ovary syndrome

[收稿日期]2015-10-31

[中圖分類號(hào)]R588

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)05-0459-05

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.05.002

[基金項(xiàng)目]黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究資助項(xiàng)目(12531344)

[作者簡介]安媛，女，博士，副主任醫(yī)師，副教授，研究方向?yàn)樯硟?nèi)分泌、輔助生殖技術(shù)。