劉濤生，張武昌，黃　娟，彭　立

(湖北省武漢市武昌醫(yī)院，湖北 武漢 430063)

?

血必凈注射液對(duì)急性冠脈綜合征IL-17、hs-CRP、MMP-9的影響

劉濤生，張武昌，黃娟，彭立

(湖北省武漢市武昌醫(yī)院，湖北 武漢 430063)

[摘要]目的觀察血必凈注射液治療急性冠脈綜合征(ACS)的臨床療效及對(duì)IL-17、hs-CRP、MMP-9的影響，探討其作用機(jī)制。方法120例ACS患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各60例，對(duì)照組給予抗血小板聚集、抗凝、ACEI、β受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)和他汀類(lèi)藥物等治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，給予血必凈注射液50 mL加入生理鹽水250 mL靜脈滴注，每日2次，療程均為14 d。觀測(cè)2組總有效率、心血管不良事件發(fā)生情況，治療前后IL-17、hs-CRP、MMP-9水平的變化。結(jié)果治療組和對(duì)照組的總有效率分別為92%，82%，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組IL-17、hs-CRP、MMP-9治療前無(wú)顯著性差異(P均>0.05)，2組IL-17、hs-CRP、MMP-9治療后較治療前明顯降低(P均<0.05)，治療組治療后與對(duì)照組治療后相比有顯著性差異(P均<0.05)；治療組心血管不良事件發(fā)生情況低于治療組，但無(wú)顯著性差異(P>0.05)。結(jié)論血必凈注射液對(duì)ACS有較好的治療作用，可以降低心血管不良事件的發(fā)生、改善預(yù)后，其作用機(jī)制可能為降低IL-17的表達(dá)，減少hs-CRP、MMP-9的釋放，穩(wěn)定斑塊而發(fā)揮治療作用。

[關(guān)鍵詞]血必凈；急性冠脈綜合征；IL-17；hs-CRP；MMP-9

急性冠脈綜合征(ACS)是由斑塊引起的冠狀動(dòng)脈狹窄或突然閉塞所致的以急性心肌缺血為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。中藥血必凈注射液具有拮抗內(nèi)毒素、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、改善微循環(huán)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用[2]。本研究應(yīng)用血必凈注射液治療ACS患者，觀察其治療效果及對(duì)IL-17、hs-CRP、MMP-9的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取我院2013年2月—2015年2月心內(nèi)科收入的ACS患者共120例，均符合ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。按數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各60例。對(duì)照組中男32例，女28例；年齡(58.56±7.62)歲；急性心肌梗死(AMI)24例，不穩(wěn)定型心絞痛(UA)36例。治療組男33例，女27例；年齡(56.43±7.10)歲；急性心肌梗死(AMI)22例，不穩(wěn)定型心絞痛(UA)38例。2組在年齡、性別、病種等方面比較無(wú)顯著性差異(P均>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、高血壓等得到有效控制；③年齡≥18周歲。上述三條標(biāo)準(zhǔn)均符合者方可納入。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①妊娠或哺乳期婦女；②有嚴(yán)重的心律失常、急性心力衰竭等心臟疾病患者；③合并急性感染性疾病、惡性腫瘤、慢性乙肝活動(dòng)期及遷延期、肝硬化失代償期或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、活動(dòng)性結(jié)核或精神病患者；④對(duì)主要成分過(guò)敏者；⑤明確或可疑主動(dòng)脈夾層患者。上述標(biāo)準(zhǔn)符合一條者即不可納入。

1.4治療方法對(duì)照組給予抗血小板聚集、抗凝、ACEI、β受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)和他汀類(lèi)藥物等治療，療程均為14 d。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，給予血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040033，10 mL/支)50 mL加入生理鹽水 250 mL靜脈滴注，每日2次，療程均為14 d。所有患者出院后1個(gè)月，以電話或門(mén)診的方式對(duì)主要臨床心血管事件進(jìn)行隨訪。

1.5觀測(cè)指標(biāo)觀測(cè)2組臨床療效、心血管不良事件發(fā)生情況，治療前后IL-17、hs-CRP、MMP-9水平的變化。治療前后空腹抽取靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min后取血清保存于-80 ℃冰箱待檢。血清雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)2組治療前后MMP-9、IL-17水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D System公司；hs-CRP水平采用透射比濁法經(jīng)美國(guó)雅培公司的全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.6療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及藥物用量均減少80%以上；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及藥物用量均減少50%～80%；無(wú)效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及藥物用量均減少不到50%。

2結(jié)果

2.12組總有效率比較治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組總有效率比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后IL-17、hs-CRP、MMP-9水平的比較2組IL-17、hs-CRP、MMP-9治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療后均較治療前明顯降低(P均<0.05)，治療組治療后與對(duì)照組治療后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后IL-17、hs-CRP、

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組心血管不良事件發(fā)生情況2組心血管不良事件發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3　2組心血管不良事件發(fā)生情況　例(%)

3討論

急性冠脈綜合征當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“真心痛”范疇。《靈樞·五邪》篇：“邪在心，則病心痛”，明確指出本病的主要病位在心?！端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論》：“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內(nèi)痛”，指出了本病的主要臨床表現(xiàn)及可出現(xiàn)肩甲、兩臂放射痛。《靈樞·厥論》謂：“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死”，則指出了本病發(fā)病急驟，可導(dǎo)致死亡。中醫(yī)臨床辨證多屬氣虛血瘀，但以血瘀證為主，張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云“氣血虛者，其經(jīng)絡(luò)多瘀滯”，王清任亦謂“氣虛者血瘀”，氣虛無(wú)力運(yùn)行血液，而致血瘀，心失所養(yǎng)，不通則痛，這一過(guò)程若進(jìn)展緩慢，則表現(xiàn)為“胸痹”，若進(jìn)展急驟，則為“真心痛”[4]。

ACS 是臨床上常見(jiàn)的危重癥，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。斑塊是ACS的主要病理基礎(chǔ)，炎癥在斑塊從穩(wěn)定向不穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)化的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[5]。Hs-CRP被認(rèn)為是致心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在冠狀動(dòng)脈疾病的預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)治療效果及判斷預(yù)后方面有重要的臨床價(jià)值[6]。ACS斑塊的不穩(wěn)定或破裂與 hs-CRP 的水平呈正相關(guān)[7-8]。動(dòng)脈硬化斑塊比較穩(wěn)定時(shí)，hs-CRP輕度升高，斑塊糜爛時(shí)升高明顯，斑塊破裂狀態(tài)顯著升高[9]。MMP-9是由炎癥細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞等合成與分泌的，它是降解IV型膠原的最主要成員之一，而動(dòng)脈壁基膜中的重要成分就是IV型膠原，其也是組成ECM的重要組成成分[10]。因此，MMP-9是斑塊不穩(wěn)定的最主要因素，能特異地與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合并降解胞外基質(zhì)，使斑塊纖維帽削弱，并可抑制血管平滑肌細(xì)胞增生、促進(jìn)凋亡，使斑塊脂質(zhì)核心增大、纖維帽進(jìn)一步變薄受損，進(jìn)而使斑塊破裂，繼發(fā)血栓形成，最終導(dǎo)致ACS的發(fā)生[11]。ACS患者M(jìn)MP-9水平明顯增高，提示MMP-9水平與斑塊穩(wěn)定性有關(guān)[12-14]。IL-17能促進(jìn)炎性反應(yīng)，在中性粒細(xì)胞募集方面具有重要作用[15]，浸潤(rùn)T細(xì)胞的冠狀動(dòng)脈產(chǎn)生IFN-γ和IL-17，它們共同促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[6]。Patel等[17]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17 能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞表達(dá) CRP，增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣硬化，通過(guò)激活 NF-kB 表達(dá)促粥樣硬化因子(如腫瘤壞死因子)、化學(xué)因子、細(xì)胞外基質(zhì)降解基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成和斑塊破裂。

藥理作用證明血必凈注射液既有強(qiáng)效廣譜抗內(nèi)毒素作用，也有強(qiáng)效拮抗內(nèi)源性炎性介質(zhì)作用，可拮抗炎性細(xì)胞因子，減少Plt聚集,消除促凝因素，恢復(fù)凝血與纖溶動(dòng)態(tài)平衡，具有活血化瘀、擴(kuò)張微循環(huán)作用，有助于降低ACS患者外周血中升高的炎性因子，減少ACS患者心臟不良事件的發(fā)生，降低心絞痛惡化及心肌梗死的發(fā)生率，從而改善ACS患者的預(yù)后[18-19]。本研究結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組的總有效率分別為92%，82%，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組IL-17、hs-CRP、MMP-9治療后較治療前明顯降低，且有顯著性差異(P均<0.05)，治療組治療后與對(duì)照組治療后相比有顯著性差異(P均<0.05)。說(shuō)明血必凈治療ACS可能是降低IL-17的表達(dá)，減少hs-CRP、MMP-9的釋放，穩(wěn)定斑塊而發(fā)揮治療作用。治療組與對(duì)照組相比心血管不良事件發(fā)生情況雖然減少，但無(wú)顯著性差異，其原因可能與觀察隨訪時(shí)間短有關(guān)。但血必凈對(duì)減少ACS患者心臟不良事件的發(fā)生率,改善ACS患者的預(yù)后具有重要意義。

總之，血必凈注射液對(duì)ACS有較好的治療作用，并且可以降低心血管不良事件的發(fā)生、改善預(yù)后，其作用機(jī)制可能為降低IL-17的表達(dá)，減少hs-CRP、MMP-9的釋放，穩(wěn)定斑塊而發(fā)揮治療作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Kumar A，Cannon CP． Acute coronary syndromes: diagnosis and management[J]． Mayo Clin Proc，2009，84(10):917-938

[2]劉愛(ài)國(guó). 血必凈對(duì)急性冠脈綜合征患者心功能和基質(zhì)金屬蛋白酶的影響[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38(8)：1572-1573；1575

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J]. 中華心血管病雜志，2007，35(4):295-304

[4]楊秀捷，何龍. 真心痛的辨證分型及其與血脂的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥，2007，16(7)：828-829

[5]Shah PK. Mechanisms of plaque vulnerability and rupture[J]. J Am Coll Cardiol,2003，41(4 SuPPIS):155-225

[6]Wilson AM，Ryan MC，Boyle AJ. The novel role of C-reative protein in cardiovascular disease:risk marker or pathologen[J]. Int J Cardiol，2006，106(3):291-297

[7]Cui S，Lu SZ，Chen YD，et al． Relationship among soluble CD105，hypersensitive C-reactive protein and coronary plaque morphology: an intravascular ultrasound study[J]． Chin Med J，2008，121(2):128-132

[8]Zhang XW，Ge JB，Yang JM，et al． Relationship between hs-CRP，proMMP-1，TIMP-1 and coronary plaque morphology:intravascular ultrasound study[J]． Chinese Medical Journal，2006，119(20):1689-1694

[9]Burker AP，Tracy BP，kolodgie F，et al. Elevate C-reative protein values and atherosclerosis in suddeneoronary death:association with different pathologies[J]. Circulation，2002，105:2019-2023

[10] 張?zhí)? MMP-9、TIMP-1、CDl47在人粥樣硬化冠狀動(dòng)脈中表達(dá)的相關(guān)性研究[C]. 大連醫(yī)科大學(xué)2012屆碩士畢業(yè)論文，

[11] Kim SH，Kang YJ，Kim WJ，et al． TWEAK can induce flammatory cytokines and matrix metallop roteinase-macrophages[J]． Cier J，2004，68(4)：396-399

[12] Kai H，Ikeda H，Yasukawa H，et al. Peripheral blood levels of matrix metalloproteases-2 and-9 are elevated in patients with acute coronary syndromes[J]. J Am Coll Cardiol，1998，32(2):368-372

[13] Nomoto K，Oguehi S，Watanabel，et al. Involvement of inflammation in acute coronary syndromes assessed by levels of high-sensitivity C-reative protein，matrix metalloproteinase-9 and soluble Vascular-cell adhesion molecule- l[J]. J Cardiol，2003，42(5):200-206

[14] Zeng B，Prasan A，F(xiàn)ung KC，et al. Elevated circulating levels of Matrix metalloproteinase- 9 and-2 in patients with symptomatic coronary artery disease[J]. Inten Med J，2005，35(6):331-335

[15] Park H，Li Z，Yang XO，et al． A distinct lineage of CD4+ T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17[J]． Nat Immunol，2005(6):1133-1141

[16] Eid RE，Rao DA，Zhou J，et al． Interleukin-17 and interferon-gamma are produced concomitantly by human coronary artery-infiltrating T cells and act synergistically on vascular smooth muscle cells[J]. Circulation，2009，119(10):1424-1432

[17] Patel DN，King CA，Bailey SR，et al． Interleukin-17 stimulates C-reactive protein expression in hepatocytes and smooth muscle cells via p38MAPK and ERK1/2-dependent NF-KB and C/EBP beta activation[J]. J Biol Chem，2007，282(37):27229-2238

[18] 龐永誠(chéng)，何少平，謝丹，等. 血必凈注射液對(duì)急性冠脈綜合征患者血清IL-1、IL-6、hs-CRP的影響[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥，2011，20(4)：536

[19] 汪華玲，何勝虎，顧翔，等. 血必凈注射液對(duì)急性冠脈綜合征炎癥遞質(zhì)和預(yù)后的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18(29)：3529

[收稿日期]2015-04-01

[中圖分類(lèi)號(hào)]R541.4

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)01-0075-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.01.028

[通信作者]彭立，E-mail:pengli2015@yeah.net