程　羽,陳　靜,羊忠山,張曉梅,袁嘉麗,陳　雨

(云南中醫(yī)學(xué)院,云南 昆明 650500)

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玉屏風(fēng)散加味方干預(yù)COPD氣道重塑相關(guān)細(xì)胞因子作用研究

程羽,陳靜,羊忠山,張曉梅,袁嘉麗,陳雨

(云南中醫(yī)學(xué)院,云南 昆明 650500)

目的探討玉屏風(fēng)散加味方對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)氣道重塑大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)的調(diào)節(jié)作用。方法將60只SD大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、玉屏風(fēng)散加味方高劑量組、玉屏風(fēng)散加味方中劑量組、玉屏風(fēng)散加味方低劑量組、陽性組，每組10只。除正常組外，其余各組大鼠采用被動(dòng)吸煙加氣管內(nèi)注入LPS的方法復(fù)制COPD大鼠模型，玉屏風(fēng)散加味方各組給予相應(yīng)劑量玉屏風(fēng)散加味方灌胃，陽性組給予羅紅霉素膠囊溶液灌胃，正常組、模型組給予等量生理鹽水灌胃。灌胃30 d后用ELISA方法測(cè)定大鼠肺泡灌洗液中MMP-9、TIMP-1、TGF-β1水平，計(jì)算MMP-9/TIMP-1比值。結(jié)果模型組MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平均明顯高于正常組(P均<0.05)，MMP-9/TIMP-1比值明顯低于正常組(P<0.05)；玉屏風(fēng)散加味方高、中劑量組及陽性組MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平均明顯低于模型組(P均<0.05)，玉屏風(fēng)散加味方高劑量組MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平均明顯低于玉屏風(fēng)散加味方低劑量組(P均<0.05)。結(jié)論玉屏風(fēng)散加味方可延緩COPD氣道重塑病變，其干預(yù)COPD氣道重塑的作用可能是通過調(diào)節(jié)氣道局部細(xì)胞因子MMP-9、TIMP-1和TGF-β1表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，且以高劑量效果最為明顯。

[關(guān)鍵詞]玉屏風(fēng)散加味方；慢性阻塞性肺疾?。粴獾乐厮?；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1

基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)存在于多種生物體并可表達(dá)于多種細(xì)胞，能調(diào)節(jié)降解氣道和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的代謝，其過度表達(dá)可使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子釋放，促進(jìn)新血管的形成，降解血管膠原成分，加速平滑肌細(xì)胞移行到血管基質(zhì)，導(dǎo)致氣道重塑的發(fā)生發(fā)展[1]。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)能阻止或延緩酶原型MMP-9轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ钚蚆MP-9，減輕MMP-9參與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的釋放及上皮細(xì)胞的移行，從而阻止氣道平滑肌細(xì)胞肥厚增殖導(dǎo)致的氣道重塑[2]。TIMP-1以1∶1的分子比例與MMP-9異性結(jié)合形成復(fù)合物，從而特異性抑制MMP-9的活性，二者共同維持呼吸道壁破壞與修復(fù)間的平衡，參與支氣管、肺泡壁進(jìn)行性破壞和不可逆的呼吸道重塑過程。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)可以促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞增殖，使ECM成分合成，引起杯狀細(xì)胞增生，從而導(dǎo)致氣道內(nèi)黏液分泌增多，刺激蛋白酶抑制劑的產(chǎn)生，從而引起ECM降解減少，沉積增加。有研究認(rèn)為TGF-β1在肺內(nèi)支氣管形態(tài)改變、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和組織纖維化的過程中具有重要的作用[3]?；诖?，本實(shí)驗(yàn)試圖通過云南名中醫(yī)李慶生教授臨床治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)有效方玉屏風(fēng)散加味方干預(yù)COPD大鼠，探討該方對(duì)COPD病程關(guān)鍵環(huán)節(jié)氣道重塑相關(guān)因子MMP-9、TIMP-1和TGF-β1的調(diào)節(jié)作用，為中醫(yī)藥治療COPD提供臨床思路和實(shí)驗(yàn)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1實(shí)驗(yàn)資料

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SPF級(jí)SD大鼠60只，體質(zhì)量(200±20 )g，由四川省達(dá)碩生物研究所提供(合格證號(hào)：0018160；許可證號(hào)：scxk(川)2014-23)。

1.2實(shí)驗(yàn)材料及儀器脂多糖(LPS)，10 mg/支，臨用前與生理鹽水配制成0.1%溶液，置4 ℃冰箱保存?zhèn)溆?；水合氯醛，臨用前與生理鹽水配置成10%的溶液；紅塔山牌香煙，MMP-9、TIMP-1及TGF-β1ELISA試劑盒(美國(guó)RB公司)，手術(shù)剪、眼科鑷、24G靜脈留置針、消毒巾。SPectraMax 340PC型酶標(biāo)儀，超純水制備系統(tǒng)(Milli-Q BIOCEL)，-70 ℃超低溫冰箱(8525型)，YP型電子天平(上海光正醫(yī)療器械有限公司)，臺(tái)式高速離心機(jī)(美國(guó)BECKMAN公司)，自制有機(jī)玻璃煙熏箱(50 cm×30 cm×40 cm)。

1.3實(shí)驗(yàn)用藥玉屏風(fēng)散加味方組方：黃芪18 g、白術(shù)12 g、防風(fēng)15 g、三七9 g、莪術(shù)12 g、桑白皮15 g、浙貝母15 g、白芥子15 g，每克生藥加水8 mL煎藥3次后取濾液，置于4 ℃冰箱冷藏備用。以成人每日治療劑量根據(jù)大鼠體表面積換算為其等效劑量，此劑量作為中劑量實(shí)驗(yàn)藥物，在此基礎(chǔ)上經(jīng)過濃縮和稀釋獲得高、中、低劑量，低、中、高劑量的比例為1∶3∶9。陽性藥物制備方法：羅紅霉素膠囊按成人(60 kg)臨床每日用藥量即300 mg，每200 g大鼠1 d所需藥量=300 mg×0.018=5.4 mg(0.018是根據(jù)《中藥藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》中人與大鼠按體表面積轉(zhuǎn)換系數(shù))，碾碎研磨后用0.9%NaCl溶液配成濃度為5.4 mg/mL的溶液，置于4 ℃冰箱冷藏備用。

1.4實(shí)驗(yàn)方法將大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、玉屏風(fēng)散加味方高劑量組、玉屏風(fēng)散加味方中劑量組、玉屏風(fēng)散加味方低劑量組、陽性組，每組10只。除正常組外，其余各組大鼠采用被動(dòng)吸煙加氣管內(nèi)注入LPS的方法復(fù)制COPD大鼠模型[4]：實(shí)驗(yàn)第1，14天腹腔注射10%水合氯醛麻醉后，固定于大鼠解剖臺(tái)上，暴露頸部，用碘消毒并用75%乙醇脫碘，按照大鼠頸部解剖位置，用1 mL注射器以水平方向15°斜刺進(jìn)入氣管，回抽判斷是否刺入，氣管內(nèi)注入LPS 200 μL，實(shí)驗(yàn)第2—56天(注射LPS當(dāng)天除外，造模成功后持續(xù)煙熏刺激28 d)上午將大鼠置入自制密閉的有機(jī)玻璃箱內(nèi)，注入紅塔山牌香煙煙霧，每次被動(dòng)吸煙4支，持續(xù)30 min/d。正常組采用相同的方法氣管內(nèi)注入等量的生理鹽水，不予煙熏。造模28 d后，每組處死2只，各造模組可見支氣管管腔明顯狹窄，支氣管纖毛上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落；支氣管周圍可見大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，肺泡壁變薄或斷裂，肺泡腔擴(kuò)大，融合成肺大泡。從第29天開始，玉屏風(fēng)散加味方高、中、低劑量組及陽性組每日給予玉屏風(fēng)散加味方及羅紅霉素膠囊溶液灌胃，按體質(zhì)量每200 g灌胃2 mL，連續(xù)給藥28 d；正常組、模型組給予等量生理鹽水灌胃。

1.5標(biāo)本采集及檢測(cè)方法末次灌胃后24 h，根據(jù)曾華東等[5]的實(shí)驗(yàn)方法，收集大鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)。麻醉各組大鼠后將其置于大鼠手術(shù)臺(tái)，無菌條件下剪開腹腔進(jìn)行腹主動(dòng)脈取血，使頸部手術(shù)視野干凈，防止因出血模糊視野，用手術(shù)剪剪開頸部皮膚，鈍性分離，暴露出氣管和雙肺，將1根手術(shù)線從氣管下穿過，結(jié)扎右主支氣管，用24G靜脈穿刺針插入氣管內(nèi)(注意不要超過氣管分叉處)針線結(jié)扎，將3 mL生理鹽水經(jīng)留置針緩慢灌入氣道內(nèi)，輕柔按摩肺臟30 s后，來回抽吸共行3次灌洗，用10 mL無菌離心管回收全部的BALF液(回收率>80%)，收集的BALF至于4 ℃ 4 000 r/min離心機(jī)離心20 min。離心后收集上清液，置-20 ℃冰箱保存待測(cè)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)各組大鼠BALF中MMP-9、TIMP-1和TGF-β1表達(dá)水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，用酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度，計(jì)算樣品濃度。

2結(jié)果

模型組MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平均明顯高于正常組(P均<0.05)，MMP-9/TIMP-1比值明顯低于正常組(P<0.05)；玉屏風(fēng)散加味方高、中劑量組及陽性組MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平均明顯低于模型組(P均<0.05)，玉屏風(fēng)散加味方低劑量組MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平與模型組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；玉屏風(fēng)散加味方高劑量組MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平均明顯低于玉屏風(fēng)散加味方低劑量組(P均<0.05)，玉屏風(fēng)散加味方中劑量組MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平與低劑量和高劑量組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

3討論

COPD屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“喘證”“肺脹”等范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肺氣虛兼痰瘀”是COPD的基本病機(jī)[6-7]。氣虛是肺脹的發(fā)病基礎(chǔ)，亦是COPD氣道重塑發(fā)生發(fā)展的根基。因此，玉屏風(fēng)散加味方以黃芪、白術(shù)為君藥。黃芪善入肺經(jīng)，補(bǔ)益肺、脾之氣，脾氣健運(yùn)則津液得布，痰濁自除。白術(shù)功善健脾，能培土生金，與黃芪配伍補(bǔ)益肺氣之功愈強(qiáng)；又能燥濕有助于脾氣運(yùn)化，杜絕生痰之源，祛除痰濁。防風(fēng)走表而散風(fēng)御邪，黃芪得防風(fēng)則補(bǔ)肺不留邪。瘀血與痰阻是COPD氣道重塑進(jìn)程中非常重要的環(huán)節(jié)，在疾病發(fā)生發(fā)展中既是病因，又是病理產(chǎn)物。故用三七、莪術(shù)活血逐瘀，為臣藥。三七善入血分，長(zhǎng)于化瘀生新，有化瘀不傷正、止血不留瘀的特點(diǎn)。莪術(shù)既入血分又入氣分，能破血散瘀，二者協(xié)同增效，逐瘀力強(qiáng)，與黃芪、白術(shù)同用，行血不傷血，祛瘀不傷正。同時(shí)，以桑白皮、浙貝母、白芥子宣肺降氣平喘滌痰為佐藥。桑白皮能泄肺中水氣而平喘，亦能降泄肺氣，通調(diào)水道，祛除痰濁；浙貝母長(zhǎng)于清熱滌痰，降泄肺氣；白芥子消皮里膜外之痰。三藥相配伍，寒溫并用，潤(rùn)燥相結(jié)合，有助于痰濁祛除。

表1　各組大鼠細(xì)胞因子MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1、TGF-β1表達(dá)水平比較

注：①與正常組比較，P<0.05；②與模型組比較，P<0.05；③與玉屏風(fēng)散加味方低劑量組比較，P<0.05。

COPD氣道重塑早期肺組織以MMP-9的表達(dá)增加為主，主要存在于滲出的中性粒細(xì)胞(NEU)、肺泡巨噬細(xì)胞(AM)和支氣管上皮細(xì)胞中。MMP-9 除了通過破壞ECM，還破壞肺泡上皮結(jié)構(gòu)，參與炎性反應(yīng)和氣道重塑[8]。炎癥反應(yīng)促使MMP-9 表達(dá)增強(qiáng)，MMP-9可使基底膜成分降解，介導(dǎo)單核細(xì)胞等穿過血管，在降解的ECM中游走，向靶器官浸潤(rùn)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)及組織損傷，并促使肺泡壁基底膜降解及肺氣腫形成。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，正常組大鼠BALF中MMP-9表達(dá)水平極少，模型組MMP-9表達(dá)水平明顯升高，提示MMP-9參與了COPD氣道重塑的病變過程。經(jīng)玉屏風(fēng)散加味方治療后MMP-9表達(dá)水平下調(diào)，尤其以高劑量組的表達(dá)水平下調(diào)明顯，推測(cè)玉屏風(fēng)散加味方通過活血、化瘀等作用抑制MMP-9過高的表達(dá)，從而抵抗肺組織纖維化。

TIMP-1 在TIMPs所有亞類中活性最強(qiáng)，它主要由AM、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成，并以可溶性的形式分泌到ECM中。TIMP-1以1∶1的分子比例與MMP-9特異性結(jié)合形成復(fù)合物，從而特異性抑制MMP-9的活性，共同維持呼吸道壁破壞與修復(fù)間的平衡，參與支氣管、肺泡壁進(jìn)行性破壞和不可逆的氣道重塑構(gòu)過程。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，正常組大鼠BALF中TIMP-1表達(dá)水平極少，模型組TIMP-1表達(dá)水平明顯升高，提示COPD氣道重塑炎癥發(fā)生時(shí)TIMP-1表達(dá)水平升高，且參與COPD的疾病過程。經(jīng)玉屏風(fēng)散加味方治療后TIMP-1表達(dá)水平下調(diào)，尤其以高劑量組的下調(diào)最為明顯，表明玉屏風(fēng)散加味方可下調(diào)COPD模型大鼠氣道重塑的TIMP-1表達(dá)水平。

MMP-9和TIMP-1間的平衡是維持ECM正常狀態(tài)所必需的，一旦平衡打破即出現(xiàn)病理狀態(tài)。MMP-9/TIMP-1比值升高，表明氣道以炎癥反應(yīng)為主，將導(dǎo)致組織破壞；MMP-9/TIMP-1比值下降，則表明氣道以修復(fù)為主，將導(dǎo)致組織纖維化。氣道重塑是機(jī)體對(duì)呼吸道炎癥損傷過程的一種修復(fù)反應(yīng)，是氣道反復(fù)炎癥損傷與修復(fù)的結(jié)果。畢麗鑫[9]研究發(fā)現(xiàn)COPD大鼠BALF中MMP-9和TIMP-1表達(dá)水平在肺組織中隨造模時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸增高，說明MMP-9和TIMP-1在COPD合并肺間質(zhì)纖維化中起著重要作用，MMP-9/TIMP-1比值逐漸下降，說明TIMP-1增高在致纖維化作用中起重要作用。本研究結(jié)果表明，模型組MMP-9/TIMP-1比值明顯低于正常組(P<0.05)，表明模型組存在MMP-9/TIMP-1平衡失調(diào)，且以TIMP-1表達(dá)水平升高更顯著，其在抑制MMP-9活性的同時(shí)也引起了膠原的過度沉積，氣道以修復(fù)為主可能出現(xiàn)氣道壁向纖維化發(fā)展，最終導(dǎo)致氣道重塑。值得注意的是經(jīng)玉屏風(fēng)散加味方治療后大鼠MMP-9/TIMP-1比值與模型組比較差異不明顯，提示當(dāng)COPD出現(xiàn)氣道重塑病變時(shí)，其病程可能已進(jìn)入到不可逆的階段。

TGF-β1為AM分泌的一種細(xì)胞因子。Crosby等[10]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大鼠出現(xiàn)肺纖維化時(shí)，其TGF-β1含量增加，高于無支氣管病變大鼠,表明通過拮抗TGF-β1可能會(huì)減輕氣道重塑。TGF-β1是一種多效性的細(xì)胞因子，參與了COPD的多種病理過程。在COPD中被激活的AM釋放TGF-β1可促使小氣道平滑肌的增殖以及ECM合成，導(dǎo)致氣道重塑。TGF-β1在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、免疫調(diào)節(jié)、炎癥和損傷修復(fù)等方面發(fā)揮重要的作用[11]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明模型組大鼠TGF-β1表達(dá)水平升高，提示TGF-β1參與了COPD氣道重塑。經(jīng)玉屏風(fēng)散加味方治療后可下調(diào)TGF-β1表達(dá)水平，尤以高劑量組的下調(diào)最為明顯，推測(cè)玉屏風(fēng)散加味方可能通過滌痰逐瘀、活血化瘀等作用調(diào)節(jié)TGF-β1表達(dá)水平。

總之，TIMP-1是MMP-9的抑制劑，TIMP-1可以下調(diào)MMP-9酶原的激活，抑制已活化MMP-9酶活性來抑制MMP-9的生物學(xué)活性[12]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)MMP-9表達(dá)升高時(shí)，TIMP-1和TGF-β1表達(dá)也隨之升高，三者均參與了COPD氣道重塑，且模型組MMP-9/TIMP-1比值明顯低于正常組，表明當(dāng)TIMP-1表達(dá)水平升高大于MMP-9升高時(shí)，氣道發(fā)生纖維化。因此，在COPD防治策略中，應(yīng)該充分考慮并兼顧三者之間的相互聯(lián)系。另外，本實(shí)驗(yàn)對(duì)玉屏風(fēng)散加味方不同濃度劑量的藥效進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高劑量下調(diào)MMP-9、TIMP-1、TGF-β1的作用尤為明顯，可為臨床治療COPD提供一些思路。

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Study on the effect of Yupingfeng powder on the airway remodeling related cytokines in COPD patients

CHENG Yu, CHEN Jing, YANG Zhongshan, ZHANG Xiaomei, YUAN Jiali, CHEN Yu

(Yunnan College of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500, Yunnan, China)

Abstract:Objective It is to explore the regulating effect of Yupingfeng powder on MMP-9, TIMP-1 and TGF-β1 in COPD rats with airway remodeling. Methods 60 SD rats were randomly divided into normal group, model group, high, medium and low dose of Yupingfeng powder groups, positive group, each group had 10 rats. All the rats except in normal group were given passive smoking with LPS injected in airway to establish COPD model. The Yupingfeng powder groups were given Yupingfeng powder at the respective dose by gavage, the positive group was given erythromycin capsule solution by gavage, normal group and model group was given normal saline by gavage. After treating for 30 days, the levels of MMP-9, TIMP-1, TGF-β1 in bronchoalveolar lavage fluid of the rats were determined by ELISA, and MMP-9/TIMP-1 were calculated. Results The levels of MMP-9, TIMP-1, TGF-β1 in model group were significantly higher while MMP-9/TIMP-1 were lower than that in normal group (P<0.05), the levels in high and medium dose of Yupingfeng power groups and positive group were significantly lower than that in model group (P<0.05), the levels in high dose of Yupingfeng power group were lower than that in lower dose of Yupingfeng power group(P<0.05). Conclusion Yupingfeng powder can delay the development of airway remodeling induced by COPD, and the intervention mechanism may be achieved by regulating airway remodeling related cytokines MMP-9, TIMP-1, TGF-β1, and the effect is most significant in high dose group.

Key words:Yupingfeng powder; COPD; airway remodeling; MMP-9;TIMP-1; TGF-β1

[收稿日期]2015-03-15

[中圖分類號(hào)]R-332

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)01-0007-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.01.003

[基金項(xiàng)目]云南省科技廳基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(2013FA041)；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(2015FB194)

[作者簡(jiǎn)介]程羽，男， 博士， 講師， 研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合基礎(chǔ)。[通信作者]袁嘉麗， E-mail：YJL6688767@sina.com