黃仁發(fā)，梁群卿，賴虹伊，林心如，向少偉，唐麗萍，龍　韻，胡　維，譚嘉臻，葛　旭，馬曉露

(1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530011；2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530011)

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腎?、?、Ⅱ、Ⅲ號方分階段辨證治療難治性腎病綜合征的研究

黃仁發(fā)1，梁群卿1，賴虹伊2，林心如2，向少偉1，唐麗萍1，龍韻1，胡維1，譚嘉臻1，葛旭1，馬曉露1

(1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530011；2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530011)

[摘要]目的觀察腎?、瘛ⅱ?、Ⅲ號方分階段治療難治性腎病綜合征的臨床療效。方法將76例難治性腎病綜合征患者隨機分為2組,對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療,治療組在對照組治療基礎(chǔ)上分階段予以腎病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ號方治療。觀察2組治療前后24h尿蛋白定量、血清白蛋白(ALB)、血膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血常規(guī)及水腫、乏力、腹脹、腰酸證候積分變化情況，統(tǒng)計2組疾病療效及疾病緩解的時間、中醫(yī)證候療效及感染、肝損害情況。結(jié)果治療后24 h 2組尿蛋白定量、ALB、TC、TG、BUN、SCr均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組24 h尿蛋白定量、ALB、TC、TG改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)；治療后2組BUN、SCr比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后2組各項中醫(yī)證候積分均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組改善情況明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。治療組疾病緩解率和中醫(yī)證候總有效率均明顯高于對照組(P均<0.05)，感染和肝損害發(fā)生率均明顯低于對照組(P均<0.05)。結(jié)論腎?、?、Ⅱ、Ⅲ號方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療難治性腎病綜合征療效好，且可減少感染及肝損害的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]難治性腎病綜合征；腎?、裉柗?；腎病Ⅱ號方；腎病Ⅲ號方

難治性腎病綜合征(Nephrotic Syndrome, NS)主要是指激素依賴型、激素抵抗型、常復(fù)發(fā)型腎病綜合征[1]。盡管在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺、鈣調(diào)神經(jīng)酶抑制劑(他克莫司)、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑治療難治性NS有一定療效[2-4]，但臨床上仍然有一部分NS患者療效欠佳。中醫(yī)藥治療難治性NS歷史悠久，療效確切。2013年1月—2014年12月筆者在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用腎?、?、Ⅱ、Ⅲ號方分階段治療難治性NS患者38例，療效較好，現(xiàn)報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇上述時期在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腎內(nèi)科就診的門診和住院難治性NS患者76例，均符合NS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]:24 h尿蛋白≥3.5 g,血清白蛋白(ALB)≤30 g/L，多數(shù)有嚴(yán)重水腫及高血脂癥，規(guī)范激素治療后存在激素依賴、激素抵抗，或半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次。排除狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎小球腎炎、糖尿病腎病、多發(fā)性骨髓瘤等繼發(fā)性疾病者，腎前性急性腎衰竭者。納入時所有患者均簽署知情同意書。按門診號或住院號查隨機數(shù)字表的方法將患者隨機分為2組：治療組38例，男22例，女16例；年齡8～78(38.83±21.32)歲；腎活檢病理類型：微小病變型8例，系膜增生型腎小球腎炎4例，局灶節(jié)段性腎小球硬化2例，IgA腎病3例，膜性腎病19例，2例未做腎活檢。對照組38例,男20例，女18例； 年齡9～76(39.84±15.75)歲；腎活檢病理類型：微小病變型7例，系膜增生型腎小球腎炎6例，局灶節(jié)段性腎小球硬化3例，IgA腎病3例，膜性腎病18例，1例未做腎活檢。2組年齡、性別、病理類型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均給予醋酸潑尼松1 mg/(kg·d)口服8～12周，之后每1～2周減量10%，最后以0.25 mg/(kg·d)維持治療至少半年，如水腫明顯則靜脈使用等量甲基潑尼松龍注射液，如有肝功能損害，則給予等量甲潑尼龍口服。同時給予環(huán)磷酰胺注射液第1天0.6 g、第2天0.4 g加入生理鹽水250 mL中靜滴，每月1次，總量為150 mg/kg；百令膠囊1.0 g口服，3次/d，嚴(yán)重低蛋白血癥者補充血漿或白蛋白；如ALB<20 g/L，則予以皮下注射低分子肝素5 000 IU抗凝， 1～2次/d，并輔以血小板解聚藥雙嘧達(dá)莫或阿司匹林；血脂高者加服阿托伐他汀鈣片10 mg，每晚1次，合并感染者加用高效、腎毒性小的抗生素處理感染灶。治療組在上述治療基礎(chǔ)上根據(jù)激素使用不同階段中醫(yī)辨證分型加用中藥：在激素應(yīng)用初始階段，中醫(yī)辨證為脾腎陽虛證，加用腎?、裉柗剑剿幗M成：茯苓25 g、豬苓15 g、白術(shù)10 g、桂枝10 g、澤瀉15 g、附片10 g、山茱萸15 g、益母草10 g、黃芪60 g、當(dāng)歸10 g、芡實30 g、玉米須30 g、 貓須草15 g、澤蘭15 g、三棱10 g、莪術(shù)10 g、大腹皮15 g、半邊蓮30 g、甘草6 g、 桑螵蛸15 g、車前子10 g、積雪草30 g。在激素足量或減量階段，中醫(yī)辨證為肝腎陰虛證，給予腎?、蛱柗剑剿幗M成：知母10 g、黃柏10 g、生地12 g、茯苓15 g、山萸肉12 g、淮山藥15 g、澤瀉10 g、女貞子12 g、旱蓮草30 g、車前子15 g、黃芪30 g、丹參18 g、澤蘭15 g、當(dāng)歸10 g、半邊蓮30 g、丹皮10 g、益母草10 g、覆盆子10 g、桑螵蛸15 g、五味子10 g、糯稻根30 g。在激素維持階段，中醫(yī)辨證為脾腎氣虛證，給予腎病Ⅲ號方，方藥組成：黃芪30 g、白術(shù)10 g、防風(fēng)10 g、女貞子10 g、旱蓮草10 g、當(dāng)歸10 g、芡實10 g、丹參15 g，有水濕證者則加豬苓10 g、玉米須30 g、薏苡仁15 g，有血瘀證者則加桃仁10 g、紅花10 g、地龍6 g，有濕熱證者加滑石18 g、萆薢10 g、茵陳10 g，有濕濁證者加藿香10 g、佩蘭10 g、白豆蔻10 g，有外感風(fēng)熱者加麻黃10 g、射干10 g、連翹10 g，有外感風(fēng)寒者加麻黃10 g、石膏20 g。上述方藥均1劑/d，水煎分2次服。2組均于治療12個月后進(jìn)行療效評價。

1.3觀察項目①比較2組治療前后24 h尿蛋白定量、血清ALB、腎功能[血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)]、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TC)]、血常規(guī)[血白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(Plt)]水平。②觀察2組治療前后水腫、乏力、腹脹、腰酸證候積分變化，各證候按輕、中、重分別計1，2，3分。水腫：晨起眼瞼水腫為1分，眼瞼及雙下肢水腫為2分，全身水腫為3分。乏力：偶感皮乏，程度輕微，不耐勞力，可堅持輕體力勞動為1分；一般活動即感乏力，間隙出現(xiàn)，勉強支持日?；顒訛?分；休息亦感疲乏無力，持續(xù)出現(xiàn)，不能支持日?；顒訛?分。腹脹：脘腹稍脹，可以忍受，不影響飲食為1分；脘腹脹滿，空腹緩解，飲食減少為2分；脘腹脹滿，終日不解，難以忍受為3分。腰酸：晨起腰酸膝軟，捶打可止為1分；腰酸持續(xù)，膝軟，下肢沉重為2分；腰酸難忍，膝軟不欲行走為3分。③統(tǒng)計2組疾病療效及疾病緩解的時間、中醫(yī)證候療效及感染、肝損害發(fā)生率。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1疾病療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]完全緩解為尿蛋白<0.3 g/d，部分緩解為尿蛋白0.3～2.0 g/d，無效為尿蛋白>2.0 g/d，惡化為尿蛋白較入院時高。

1.4.2證候療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分減少<90%；好轉(zhuǎn)：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，30%≤證候積分減少<70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

2結(jié)果

2.12組治療前后24 h尿蛋白定量、ALB、血脂、腎功能比較2組治療前24 h尿蛋白定量、ALB、TC、TG、BUN、SCr比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后上述各指標(biāo)水平均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組24 h尿蛋白定量、ALB、TC、TG改善情況明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)，但2組治療后BUN、SCr比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1　2組治療前后24 h尿蛋白定量、ALB、血脂、腎功能比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后血常規(guī)比較2組治療后血WBC均明顯高于治療前(P均<0.05)，但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；2組治療前后Hb及Plt均無明顯變化(P均>0.05)。見表2。

表2　2組治療前后血常規(guī)比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.32組治療前后中醫(yī)證候積分比較2組治療后水腫、乏力、腹脹、腰酸等證候積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后中醫(yī)證候積分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組疾病療效比較對照組完全緩解15例(40%)，部分緩解10例(26%)，無效8例(21%)，惡化5例(13%)，總緩解25例(66%)；治療組完全緩解25例(66%)，部分緩解8例(21%)，無效5例(13%)，惡化1例(3%)，總緩解33例(87%)；治療組總緩解率明顯高于對照組(P<0.05)。對照組達(dá)到完全緩解及部分緩解時間為(38.5±15.2)d,治療組為(32.6±11.8)d,2組緩解時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.52組中醫(yī)證候療效比較對照組臨床痊愈17例(45%)，顯效12例(32%)，好轉(zhuǎn)3例(8%)，無效6例(16%)，總有效32例(84%)；治療組臨床痊愈27例(71%)，顯效8例(21%)，好轉(zhuǎn)2例(5%)，無效1例(3%)，總有效37例(97%)。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.62組感染發(fā)生率比較對照組23例(60%)發(fā)生感染，其中呼吸道感染16例，尿路感染8例，口腔感染5例，腸道感染3例，眼睛感染2例，次數(shù)為34次；細(xì)菌感染24例，病毒感染2例，真菌感染7例，結(jié)核桿菌1例。治療組共有12例(32%)發(fā)生感染，其中呼吸道感染10例，尿路感染3例，口腔感染1例，腸道感染1例，眼睛感染1例，感染次數(shù)為16次；細(xì)菌感染10例，病毒感染1例，真菌感染1例，結(jié)核桿菌0例。2組感染發(fā)生率和感染次數(shù)相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

2.72組肝損害發(fā)生情況比較對照組治療過程有6例(16%)發(fā)生肝損害，治療組有2例(5%)發(fā)生肝損害，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

難治性NS是臨床難治性疾病之一，目前尚無特效治療方法，西醫(yī)多采用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑治療，雖有一定效果，但長期應(yīng)用易出現(xiàn)心煩失眠、咽干口燥、舌紅少津、脈弦細(xì)數(shù)等不良反應(yīng)，這主要是因激素為陽剛燥熱之品，服用劑量大、時間長，導(dǎo)致陽亢、耗陰，出現(xiàn)陰虛火旺證候；而細(xì)胞毒藥物的應(yīng)用，還會導(dǎo)致白細(xì)胞下降、疲倦乏力、少氣懶言、食欲不振等脾腎氣虛的癥狀。

難治性NS歸屬于中醫(yī)學(xué)的“水腫”“虛勞”范疇[7]，其主要病機以脾腎虧虛為本，水濕內(nèi)停、外邪、瘀血為標(biāo)，加之久服激素陽剛之品，易耗傷陰津，免疫抑制劑則可戕伐正氣,使機體正氣虧損較甚，病邪留戀不去，形成正虛邪留、虛實交錯的病機[8]。因此在激素使用初期，不良反應(yīng)未明顯時，主要治宜補益脾腎，利水消腫，兼以活血化瘀；激素不良反應(yīng)明顯，患者有口干、煩躁、失眠等癥狀時，治宜滋陰清熱解毒；在減量及維持階段，治宜補氣健脾益腎等。研究表明，分階段中醫(yī)辨證論治難治性NS有增加緩解率、降低激素及免疫抑制劑的不良反應(yīng)、減少復(fù)發(fā)等作用。高娜等[9]采用標(biāo)準(zhǔn)的激素治療方法聯(lián)合自擬益腎湯Ⅰ號、Ⅱ號和Ⅲ號方治療難治性NS取得較好療效；而姚黎等[10]采用腎病方治療原發(fā)性NS也獲得較好療效；胡順金等[11]系統(tǒng)評價也證實了中醫(yī)藥分階段辨證論治原發(fā)性NS在提高療效、減少復(fù)發(fā)及減輕激素毒副作用方面具有較好的作用。因此，分階段辨證治療NS代表了目前中西醫(yī)結(jié)合治療該病的一個里程碑。

廣西地處華南地區(qū)，氣候炎熱，雨水豐富，濕度較大，這造成了廣西地區(qū)人民體質(zhì)偏于濕熱，NS患者病因病機有明顯區(qū)域特點，在脾腎虛衰的基礎(chǔ)上，往往兼有濕熱。因此，本院根據(jù)中醫(yī)學(xué)因地制宜的原則，制定了腎?、瘛ⅱ?、Ⅲ號方用于臨床分階段治療廣西地區(qū)難治性NS，以期提高難治性NS的療效。其中腎?、裉柗街饕菧匮a脾腎、利水消腫；而腎?、蛱柗街饕亲剃幥鍩峤舛?；腎病Ⅲ號方則以益氣補腎為主。基于NS常伴有瘀血，在系列方里都加用了活血化瘀的藥物。

本研究結(jié)果表明，2組治療后24h尿蛋白定量、ALB、TC、TG、BUN、SCr均較治療前明顯改善，且治療組24h尿蛋白定量、ALB、TC、TG改善情況明顯優(yōu)于對照組，2組治療后BUN、SCr比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2組治療后各項中醫(yī)證候積分均較治療前明顯改善，且治療組改善情況明顯優(yōu)于對照組。治療組疾病緩解率和中醫(yī)證候總有效率均明顯高于對照組，感染和肝損害發(fā)生率均明顯低于對照組。提示腎病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ號分階段辨證治療能有效減少尿蛋白排出，提高血清ALB水平，降低血脂水平，明顯改善癥狀，有效提高難治性NS緩解率，能提高機體免疫功能，減少感染及肝損害的發(fā)生。本研究盡管存在觀察樣本較少、單中心的缺陷，但其辨證的簡單性、有效性、安全性值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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Study on the treatment of refractory nephrotic syndrome by administration of kidney disease Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ decoction according to different stages and syndrome differentiation

HUANG Renfa1, LIANG Qunqing1, LAI Hongyi2，LIN Xinru2, XIANG Shaowei1, TANG Liping1,LONG Yun1, HU Wei1, TAN Jiazhen1, GE Xu1, MA Xiaolu1

(1. Ruikang Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning 530011, Guangxi, China; 2. Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning 530011, Guangxi, China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical effect of kidney disease Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ decoction on refractory nephrotic syndrome according to different stages and syndrome differentiation. Methods 76 patients with refractory nephrotic syndrome were divided into control group and treatment group. The patients in the control group were given normal western medicine therapy. The patients in the treatment group were given kidney disease Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ decoction according to different stages and syndrome differentiation following the treatments of control group. The changes of 24 h urinary protein, serum ALB, TC, TG, BUN, SCr, blood normal examination and clinical symptom scores before and after treatment were observed in both groups. Results After treatment 24h urinary protein, serum ALB, TC, TG, BUN, SCr and syndrome scores of TCM were all improved significantly compared with that before treatment in both groups(P<0.05), and the the improvements of 24h urinary protein, serum ALB, TC, TG in treatment group were better than that in control group (P<0.05), there were no significant difference in BUN and SCr between the two groups after treatment. Both infection rate and live damage occurrence rate in the treatment group were lower while disease relieving rate and total effective rate of TCM syndrome were higher than that in the control group (P<0.05). Conclusion Kidney Ⅰ， Ⅱ， Ⅲ decoction combined with normal western medicine have good curative effect on refractory nephrotic syndrome, and could reduce the occurrence of infection rate and live damage.

Key words:refractory nephrotic syndrome; kidney disease decoction Ⅰ； kidney disease decoction Ⅱ； kidney disease decoction Ⅲ

[收稿日期]2015-06-18

[中圖分類號]R692

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)01-0004-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.01.002

[基金項目]廣西中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科技專項基金資助項目(GZTP13-17)

[作者簡介]黃仁發(fā)，男，教授，博士，研究方向為急慢性腎臟疾病的機制研究及中西醫(yī)結(jié)合防治。[通信作者]馬曉露，E-mail:mxl19970708@163.com