鐘本富，趙強(qiáng)，閆杰，王景福，李璋琳，曹嫣娜，李杰，李忠元，王會娟

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NB09方案治療4期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒效果分析

鐘本富，趙強(qiáng)△，閆杰，王景福，李璋琳，曹嫣娜，李杰，李忠元，王會娟

摘要：目的探討4期神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）患兒的綜合治療效果及預(yù)后。方法回顧性分析95例4期NB患兒，根據(jù)患兒接受的治療方案，比較NB09方案及非NB09方案的療效差別，并分析影響4期患兒預(yù)后的相關(guān)因素。全組患兒中位年齡48個月（4～136個月），中位隨訪時間21個月（4～179個月），NB09方案治療患兒40例，非NB09方案治療55例。結(jié)果NB09組患兒3年總生存率（OS）及無疾病進(jìn)展生存率（PFS）情況均明顯好于非NB09組（χ2分別為6.916和10.025，P＜0.05）。對全組患兒預(yù)后行單因素分析，治療方案、病理類型、骨髓受累>20%、NMYC擴(kuò)增、手術(shù)范圍、是否維甲酸誘導(dǎo)、乳酸脫氫酶（LDH）>1 000 U/L及短期療效達(dá)非常好的部分緩解（VGPR）為影響全組患兒預(yù)后的因素。多因素分析顯示，影響整組患兒預(yù)后的獨(dú)立因素為骨髓受累>20%（P＜0.05）。結(jié)論接受了NB09方案治療的4期患兒預(yù)后較其他患兒好，骨髓受累>20%的4期患兒預(yù)后差，需加強(qiáng)治療強(qiáng)度。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)母細(xì)胞瘤；治療；預(yù)后；兒童；NB09方案

△通訊作者E-mail: qiangzhao169@aliyun.com

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）是一種兒童常見的實(shí)體腫瘤，以晚期預(yù)后差為其特點(diǎn)，國內(nèi)報(bào)道晚期NB患兒5年生存率不足50%[1-4]。由于醫(yī)療水平及經(jīng)驗(yàn)的差異，國內(nèi)各單位4期NB患兒的治療效果與美國、歐洲等發(fā)達(dá)國家存在較大差距。為規(guī)范國內(nèi)NB診療以及探究適合國情的治療方案，中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會（CCCG）于2009年討論通過了國內(nèi)相對統(tǒng)一的神經(jīng)母細(xì)胞瘤診療方案——NB09方案。本研究通過評估NB09方案在4期NB患兒治療中的療效，探討其與相關(guān)預(yù)后因素的關(guān)系，為NB的研究及臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料分析1995年4月—2014年4月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院兒童腫瘤科收治的4期NB患兒病例資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）4期NB診斷明確。（2）非初治的病例，僅在外院行穿刺活檢或切檢。（3）若屬難治病例，在我院接受了4個療程以上化療治療。（4）隨訪記錄完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療反應(yīng)良好但家屬中途放棄的病例。（2）在外院接受化療在4個療程以上。（3）失訪。符合上述條件的患兒共95例。本研究治療前均取得每位患兒監(jiān)護(hù)人的知情同意，并獲得天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。95例中男59例，女36例，中位年齡48個月（4～136個月）。骨髓轉(zhuǎn)移80例（84.2%），骨轉(zhuǎn)移54例（56.8%），遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移34例（35.8%），球后轉(zhuǎn)移5例（5.3%），腎臟2例（2.1%），肝臟3例（3.1%），合并骨、骨髓轉(zhuǎn)移41例（43.2%）。原發(fā)情況：頸部5例（5.3%），后縱隔9例（9.5%），腹部（腹膜后28例，腎上腺50例）共78例（82.1%），盆腔3例（3.1%）。胸腹聯(lián)合2例（2.1%）。共有28例患兒行N-MYC基因檢測，其中擴(kuò)增5例。

1.2診斷、分期及分組具備以下兩者之一即可確診：（1）腫瘤組織（穿刺活檢或切檢）光鏡下獲得肯定的病理學(xué)診斷。（2）骨髓抽吸涂片和活檢發(fā)現(xiàn)特征性神經(jīng)母細(xì)胞，并且伴有血清或尿中兒茶酚胺或其代謝產(chǎn)物升高。腫瘤分期參照國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤（INSS）分期系統(tǒng)[5]。本組患兒均存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，符合INSS 4期診斷。根據(jù)是否采用NB09方案治療，將患兒分為NB09組（40例）及非NB09組（55例）。

1.3治療入院后評估患兒全身及局部腫物情況，具有一期全切可能的，選擇一期手術(shù)以獲取病理學(xué)證據(jù)，術(shù)后繼續(xù)給予輔助化療。評估手術(shù)風(fēng)險較大的患兒，給予術(shù)前輔助化療，每2個療程評估手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)給予輔助化療，總療程數(shù)不超過12個（早期不超過18個），術(shù)后化療過程中評估具有自體骨髓干細(xì)胞移植（ABMT）指征的患兒，經(jīng)家屬同意后選擇ABMT支持下的大劑量化療。治療后評估仍有腫瘤殘留的、具有二次手術(shù)可能的患兒，行二次手術(shù)。結(jié)束化療后，根據(jù)患兒個體手術(shù)情況給予適當(dāng)劑量的瘤床放療。放療或化療結(jié)束后，全順維甲酸120～160 mg/m2，每個月給藥14 d，共6個月?；純涸诓煌瑫r間段接受的3個治療方案見表1。

1.4療效評估及隨訪治療過程中每2～4個療程、治療結(jié)束后3年內(nèi)每3～6個月行影像學(xué)復(fù)查。根據(jù)國際NB治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（INRC）[7]進(jìn)行療效判定。完全緩解（CR）：所有原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶消失，兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物恢復(fù)到正常水平。非常好的部分緩解（VGPR）：原發(fā)灶體積減少90%～99%，所有可測量轉(zhuǎn)移灶消失，兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物恢復(fù)到正常，但99Tc掃描骨骼病灶可以是陽性。部分緩解（PR）：所有原發(fā)灶和可測量轉(zhuǎn)移灶體積減少超過50%，骨骼陽性病灶的數(shù)目下降超過50%，不超過一處的骨髓陽性部位可以接受。混合性反應(yīng)（MR）：沒有新病灶，任何一個或多個可測量的病灶體積下降超過50%，同時存在其他任何一個或多個病灶體積下降小于50%，任何存在的病灶體積增加小于25%。無反應(yīng)（NR）：沒有新病灶，任何存在的病灶體積下降小于50%或增加小于25%。疾病進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新病灶，已存在可測量的病灶體積增加超過25%，骨髓由陰性轉(zhuǎn)陽性。采用門診、書信或電話隨訪。結(jié)束治療后未滿3年，但與醫(yī)生失去聯(lián)系大于6個月為失訪。疾病進(jìn)展定義為腫瘤原發(fā)灶進(jìn)展、骨髓進(jìn)展或新病灶出現(xiàn)。統(tǒng)計(jì)終點(diǎn)為疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或隨訪終點(diǎn)。末次隨訪時間為2015年4月。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析所有數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。Ka?plan-Meier法分析患兒生存率，單因素分析采用Log-rank χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1生存分析全組中位隨訪時間21個月（4～179個月）。全組3年總生存率（OS）為33.6%（32/ 95），無疾病進(jìn)展生存率（PFS）為30.5%（29/95）。NB09組患兒3年OS為56.3%，PFS為51.5%，均明顯高于非NB09組的21.8%和18.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別為6.916和10.025，P＜0.05），見圖1、2。全組患兒經(jīng)治療后達(dá)到VGPR+CR共59例（排除存活、但隨訪期未滿24個月的病例），其中37例（62.7%）復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)部位以骨髓、原發(fā)灶、骨髓聯(lián)合原發(fā)灶、骨髓聯(lián)合顱內(nèi)復(fù)發(fā)多見，復(fù)發(fā)時間為VGPR后2個月～2年多見，僅1例為結(jié)束治療5年后復(fù)發(fā)。NB09組復(fù)發(fā)率明顯低于非NB09組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

Tab. 1 The different treatment protocols on stage 4 neuroblastomas表1　不同時間段4期NB患兒接受治療情況

2.2預(yù)后分析不同治療方案、病理類型、骨髓受累是否>20%(骨髓涂片鏡下觀察超過20%瘤細(xì)胞浸潤)、N-MYC擴(kuò)增情況、手術(shù)范圍、是否維甲酸誘導(dǎo)、是否乳酸脫氫酶（LDH）>1 000 U/L（正常值參考范圍：0～248 U/L）及是否達(dá)到VGPR以上的患者，PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。分類變量具體賦值為：（1）非NB09組=0，NB09組=1；（2）NB=0，節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤（GNB）=1，不明確=2。（3）骨髓受累≤20%=0，>20%=1。（4）N-MYC擴(kuò)增=0，不擴(kuò)增=1，不明確=2。（5）手術(shù)全切=0，大部分切除=1，其他=2。（6）維甲酸誘導(dǎo)=0，非維甲酸誘導(dǎo)=1。（7）LDH≤1 000 U/L=0，LDH>1 000 U/L=1。（8）近期療效達(dá)VGPR=0，近期療效未達(dá)VGPR=1。多因素分析顯示：僅骨髓受累>20%為4期NB患兒預(yù)后的獨(dú)立影響因素，見表4。

Fig.1 The overall survival curves of two groups圖1　2組總生存曲線比較

Fig. 2 The progress-free survival curves of two groups 圖2　2組無疾病進(jìn)展生存曲線比較

Tab.2 The recurrence and re-treatment of the two groups表2　2組患兒復(fù)發(fā)及再治療情況　例（%）

Tab. 3 Comparison of PFS in three years betweendifferent factors表3　不同因素NB患兒3年P(guān)FS比較　例（%）

3　討論

NB雖是兒童的第三大惡性腫瘤，其發(fā)病率卻很低，成立多中心協(xié)作組為大樣本基礎(chǔ)研究、臨床經(jīng)驗(yàn)積累、臨床試驗(yàn)的進(jìn)行及臨床數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析等提供了很好的平臺。2004年成立的國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤危險度協(xié)作組（INRG）[8]是目前世界上最大的NB協(xié)作組織，為NB患兒提供了最有效的診療意見，但限于醫(yī)療資源及水平的差異，國內(nèi)各中心均不能完全參照其意見進(jìn)行診療，因此，2009年CCCG討論通過了國內(nèi)相對統(tǒng)一的NB09方案，并在志愿加入的中心（如上海兒童醫(yī)學(xué)中心、天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院及南京兒童醫(yī)院等）實(shí)施。從本研究中可發(fā)現(xiàn)，接受NB09方案治療的患兒，不論是3年OS或3年P(guān)FS均明顯高于非NB09方案組患兒，肯定了NB09方案對4期NB患兒的積極療效。另外，從2組患兒的復(fù)發(fā)情況亦可看出，NB09組患兒復(fù)發(fā)率明顯降低，提示這可能與部分耐藥性腫瘤細(xì)胞對新方案的重新敏感及新方案對骨髓轉(zhuǎn)移更加敏感有關(guān)。結(jié)合復(fù)發(fā)患兒大部分發(fā)生于治療后2年內(nèi)的特點(diǎn)可以推測，接受NB09方案治療的患兒將會較非NB09組獲得一個明顯好的5年生存結(jié)果。但值得注意的是，雖然2組患兒短期治療效果均較好，但患兒2年內(nèi)復(fù)發(fā)比例均較高，分別為80.0%（非NB09組）、44.8%（NB09組），即獲得VGPR以上的NB09組患兒2年內(nèi)仍有近半數(shù)的患兒復(fù)發(fā)，提示NB09方案只能提高部分患兒的預(yù)后，即單純地通過增加化療強(qiáng)度并不能進(jìn)一步有效地提高4期NB患兒的預(yù)后，需要引入更加特異性、敏感性的治療手段如免疫治療[9-10]、131I-MIGB放療[11]等。

Tab. 4 The multivariate analysis of prognostic factors for 95 children with stage 4 neuroblasomas表4　95例4期NB患兒多因素回歸模型預(yù)后分析

本研究分析影響4期患兒的預(yù)后因素，發(fā)現(xiàn)年齡是否小于1.5歲并不影響患兒預(yù)后，與張安安等[1]報(bào)道不一致，考慮與本組小于1.5歲的患兒比例不高（14/95）有關(guān)。另外，腹部原發(fā)及N-MYC擴(kuò)增并不是整組患兒預(yù)后的獨(dú)立影響因素，可能與腹部原發(fā)患兒在本組患兒中占的比例較高及檢測N-MYC患兒的例數(shù)太少有關(guān)。在本研究中，5例N-MYC擴(kuò)增患兒均在治療過程中因疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)而死亡，而N-MYC不擴(kuò)增的23例患兒3年P(guān)FS為73.9%，明顯高于整組患兒的3年P(guān)FS，說明N-MYC仍是重要的預(yù)后影響指標(biāo)。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示骨髓受累>20%（骨髓涂片）為影響整組患兒預(yù)后的危險因素。提醒醫(yī)生：針對這類患兒給予更強(qiáng)、更特異的治療如ABMT支持下的清髓化療、免疫治療等可能有助于改善患兒預(yù)后。

在治療上，發(fā)現(xiàn)放療并沒改善4期患兒的預(yù)后，而維甲酸誘導(dǎo)治療在4期患兒的預(yù)后分析中為影響4期患兒的因素，提示：（1）減少不適當(dāng)?shù)牧龃卜暖?，避免放療給患兒帶來的不良反應(yīng)。（2）對4期患兒結(jié)束放化療后都應(yīng)常規(guī)應(yīng)用維甲酸誘導(dǎo)分化治療。但是，原發(fā)灶手術(shù)切除范圍與4期患兒預(yù)后的關(guān)系一直不明確[12-14]。本研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除是4期NB患兒的重要治療手段，為4期患兒的預(yù)后影響因素，但肉眼全切與大部分切除患兒的3年P(guān)FS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與李鵬飛等[2]研究結(jié)果一致。因此，在避免嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥和減少術(shù)后恢復(fù)時間的原則下，對4期患兒行原發(fā)灶的盡可能大范圍切除對患兒的預(yù)后是有益的，但應(yīng)避免行激進(jìn)全切手術(shù)。另外，NB09方案借鑒國外經(jīng)驗(yàn)，將干細(xì)胞移植支持下的清髓化療納入綜合治療中，本研究提示ABMT治療并未明顯提高4期患兒的預(yù)后，與國內(nèi)報(bào)道[1-2, 15]一致，但本結(jié)果為單中心研究結(jié)果，接受ABMT治療的患兒例數(shù)較少，其臨床實(shí)際療效仍需進(jìn)一步觀察。

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（2015-06-08收稿2015-10-13修回）

（本文編輯魏杰）

作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院兒童腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（郵編300060）

Analysis of curative effect of the NB09 protocol based on 95 children with stage 4 neuroblastomas

ZHONG Benfu, ZHAO Qiang△, YAN Jie, WANG Jingfu, LI Zhanglin, CAO Yanna, LI Jie, LI Zhongyuan, WANG Huijuan
Department of Pediatric Oncology, Tianjin Medical University Cancer Hospital, National Clinical Research Center for Cancer,
Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China
△Corresponding Author E-mail: qiangzhao169@aliyun.com

Abstract:Objective To assess the outcomes of stage 4 neuroblastomas (NB), and analyze the associated prognostic factors. Methods Ninety-five children with stage 4 NB were retrospectively analyzed. The curative effects and related fac?tors affecting prognosis were compared between NB09 protocol group (n=40) and non-NB09 group (n=55). The median age of 95 children was 48 months (4-136 months), and the median follow-up time was 21 months (4-179 months). Results The total survival rate and progression free survival rate were significantly better in NB09 group than those of non-NB09 group (χ2=6.916 and 0.025，P＜0.05). The univariate analysis showed that treatment plan, pathologival type, bone marrow involve?ment>20%, N-MYC amplification, surgical extent＜90%, non-therapy of cis-retinoic acid, LDH>1 000 U/L and very good partial remission (VGPR) were the influencing factors for the prognosis in children (P＜0.05). Multivariate regression analy?sis showed that bone marrow involvement>20% was the bad independent prognostic factors for stage 4 patients. Conclu?sionChildren with stage 4 NB treated according to the NB09 protocol have a better prognosis. Children of stage 4 neuro?blastomas with bone marrow involvement >20% have a bad prognosis to current treatment.

Key words:neuroblastoma; therapy; prognosis; child; NB09 protocol

中圖分類號：R739.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI:10.11958/59060

基金項(xiàng)目：天津市應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目（10JCYBJC11600）

作者簡介：鐘本富(1990)，男，碩士在讀，主要從事兒童實(shí)體腫瘤綜合治療方面研究