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近日，解放軍總醫(yī)院誕生了一對特殊的雙胞胎，這是全球范圍內(nèi)利用目前國際上最先進的單細胞全基因組擴增技術(shù)，為攜帶有耳聾致病基因的夫妻定制的第一對健康的孩子。

事實上，“定制嬰兒”并不是什么新名詞。自從基因工程誕生尤其是試管嬰兒出現(xiàn)以來，對“定制嬰兒”的設(shè)想和隱憂就一直埋在科學(xué)家們心中。

“定制嬰兒”避免遺傳疾病

早在2004年，牛津詞典就收錄了這一詞條，對其作出解釋：“定制嬰兒”是那些經(jīng)由基因工程人工選擇過基因組并結(jié)合體外受精技術(shù)培育的嬰兒，以確保某種特殊的基因、特質(zhì)的存在或缺失。那時候，對嬰兒的定制主要有兩個方向———避免遺傳疾病和性別選擇。

目前發(fā)現(xiàn)的人類單基因遺傳疾病有7000多種，其中已經(jīng)明確致病基因的有4000多種。大部分單基因遺傳疾病具有致死性、致殘性或致畸性，除部分可以治療外，多數(shù)至今尚無有效治療手段。顯然，患遺傳病的人也有組成家庭和生育后代的權(quán)利，孕育健康的后代就是他們最大的心愿。為了滿足他們的心愿，就需要定制或設(shè)計養(yǎng)育健康的后代。

說通俗些，“定制嬰兒”就是為那些不孕不育而且有遺傳病的夫婦而量身定做（孕育）一個沒有疾病的健康孩子的技術(shù)或手段。使用的方法是用全基因組測序技術(shù)對體外授精胚胎進行遺傳學(xué)診斷，選擇一個健康的胚胎植入母親體內(nèi)孕育，最后分娩出健康的孩子。

“定制嬰兒”的原理如同選種育種一樣，需要對受精卵或胚胎進行基因和基因組檢測，以確認受精卵是健康的，然后才植入母體進行孕育。檢測基因和基因組主要有兩種方式，一是胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD），二是胚胎植入前遺傳學(xué)篩查（PGS）。

胚胎植入前遺傳學(xué)診斷是檢測幾個基因的突變（和遺傳病相關(guān)的基因），也就是基因檢測。但胚胎植入前遺傳學(xué)篩選是檢查整個染色體，也就是全基因組測序。

現(xiàn)在，研究人員創(chuàng)造了一種目前更先進和有效的全基因組測序方法，即多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法，是利用對全基因組擴增進行檢測。研究人員通過這種方法檢測胚胎的基因組，已經(jīng)為好幾對夫婦定制了健康嬰兒，避免了把多種遺傳病遺傳給后代。

1.先天性耳聾

2013年，山東汽修廠的一對夫妻帶著5歲的孩子來到北京解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）就診，他們的聽力完全正常，但孩子患有先天性耳聾，夫妻倆百思不得其解。通過檢查發(fā)現(xiàn)，原來夫妻均是常染色體隱性基因攜帶者，他們都攜帶了SLC26A4突變基因，使得他們的孩子成為先天性耳聾患者，孩子只能植入人工耳蝸才有聽力。

后來，夫妻二人希望再生育一個健康的后代，但是，由于他們都帶有耳聾的突變基因，生育的后代中有25%的概率為耳聾患者。為此，他們再次來到解放軍總醫(yī)院尋求幫助。

該院的戴樸教授所帶領(lǐng)的團隊提取這對夫婦的生殖細胞進行人工授精，共獲得17個胚胎，在體外培養(yǎng)至第5天，每個胚胎選取3～5個囊胚滋養(yǎng)層細胞進行多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法檢測，最后選擇了2個優(yōu)質(zhì)健康胚胎成功植入母體并孕育。2015年12月10日，本文開頭提到的一對健康的雙胞胎在301醫(yī)院誕生。經(jīng)新生兒聽力篩查及臍帶血基因檢查，證明兩個孩子是聽力正常的健康寶寶。

通過文獻查閱發(fā)現(xiàn)，這是全球范圍利用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法檢測，為攜帶有耳聾致病基因的夫妻定制的第一對健康的孩子。

2.遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤

遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤是一種遺傳病，是由一個基因發(fā)生單堿基雜合缺失導(dǎo)致的。

有一位男性遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤患者，從小時候開始每隔一段時間骨頭上就會長一個瘤子?，F(xiàn)在這名男子已結(jié)婚，妻子健康無病。兩人希望生育一個健康的后代，但是，如果自然懷孕，他們的后代會有50%的幾率患病。

2013年5月，為了能夠擁有一個健康的寶寶，夫妻二人來到北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心就診。

研究人員采用夫妻二人的生殖細胞進行體外授精，獲得了18枚質(zhì)量好的胚胎。隨后，研究人員利用顯微操作技術(shù)從中獲得極少量細胞，采用單細胞基因組MALBAC擴增技術(shù)，將這些極少量胚胎細胞中的DNA均勻擴增上百萬倍，從而滿足基因分析的需求。研究人員再結(jié)合多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)和高通量測序技術(shù)，經(jīng)過低深度測序，同時觀察到全部染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)是否異常，實現(xiàn)了準(zhǔn)確的、單位點的關(guān)鍵基因檢測。

最終，研究人員從18枚胚胎中選取了3枚既不包含致病位點又不包含新發(fā)現(xiàn)的突變位點，同時染色體正常的胚胎。2013年12月29日，研究人員把3枚胚胎中質(zhì)量最好的1枚移植到患病男子妻子的子宮內(nèi)，胚胎成功著床，發(fā)育正常。在胚胎發(fā)育初期，又進行羊水細胞基因驗證，表明染色體正常，并且不含遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤遺傳病基因。2014年9月19日，這名健康的嬰兒順利娩出，嬰兒體重4030克，身長53厘米。隨后的臍血基因檢測再次證實，嬰兒不含致病基因位點。

3.先天性外胚層發(fā)育不良綜合征

少汗型外胚層發(fā)育不良癥（又稱先天性外胚層發(fā)育不良綜合征，Christ- Siemens- Touraine 綜合征）是一類遺傳性綜合性疾病，發(fā)病率為1∶100000，常見于男性。這種病的患者汗腺缺少，皮膚干燥少汗，體溫調(diào)節(jié)障礙，不能耐受高溫，機體易發(fā)熱，皮膚干燥，皺紋多，頭發(fā)干枯稀少，眉毛睫毛稀疏，指/趾甲發(fā)育不良（鈣化不良、不完整或缺失），掌跖過度角化。

患者的前額突出，鼻梁塌陷（俗稱“鞍鼻”），嘴唇外翻，眼周口周色素沉積，面下1/3短，面型蒼老。更重要的是，該病患者的乳牙或恒牙先天性缺失，有的是單個牙缺失，也有的是多個牙缺失和全部牙缺失；缺牙區(qū)牙槽嵴常常發(fā)育不良，表現(xiàn)為低平、尖銳；余留的牙多為錐形牙、牙間隙大。

先天性外胚層發(fā)育不良綜合征患者還有其他癥狀，如淚腺發(fā)育障礙、視光敏感、視力下降、聽力障礙、慢性鼻炎、鼻咽橫紋肌肉瘤、唇腭裂、吞咽困難、發(fā)音困難、免疫功能下降、呼吸道感染、身材矮小、乳房發(fā)育不良等。

美國作家斯蒂芬妮·梅爾（Stephanie Meyer）寫了一本恐怖但是浪漫的小說《暮光之城》，該小說被拍成電影，描寫的是高中學(xué)生貝拉與青春帥氣的“吸血鬼”愛德華的浪漫愛情故事。英國男孩喬治和西蒙兄弟患先天性外胚層發(fā)育不良綜合征，他們的臉色灰白，不能暴露在陽光下，并且長有尖利的牙齒，這使得他們看起來酷似“吸血鬼”。而且他們也不能進行任何運動，因為呼吸急促會導(dǎo)致他們昏迷。由此，兄弟倆備受同學(xué)嘲笑，但是由于《暮光之城》系列電影的走紅，他們的“吸血鬼”外形竟很受同學(xué)的歡迎。

不過，患病是一件痛苦的事，避免將這種病遺傳給后代才是治本的方法?，F(xiàn)在，利用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法技術(shù)可以讓患有這種病的夫婦生育健康的后代。該病的致病基因在X染色體上，是隱性基因。如果生男孩，患病幾率是50%；如果生女孩則不會發(fā)病，但有50%的幾率攜帶這種致病基因。

中國有一對夫婦，妻子攜帶先天性外胚層發(fā)育不良綜合征致病基因，但丈夫的基因正常。他們已經(jīng)有了一個遺傳了這種疾病的兒子。孩子無頭發(fā)、無汗腺、無牙齒，智力水平較低，也影響到肢體活動，不能站立，需專人照顧。為此，夫婦二人求助于北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心，希望能再孕育一個健康的孩子。研究人員采用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法進行基因篩選，選出一個染色體正常且不含致病基因的胚胎，并移植到妻子的子宮孕育。2014年11月30日，一名健康、漂亮的女嬰誕生。

4.脊肌萎縮癥

運用多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法技術(shù)，還可以定制出不會患脊肌萎縮癥的后代。一對夫婦雙方都攜帶脊肌萎縮癥致病基因，他們想要孩子，又擔(dān)心把疾病遺傳給孩子，也求助于北醫(yī)三院生殖醫(yī)學(xué)中心。通過多重退火環(huán)狀循環(huán)擴增法進行基因篩選，研究人員幫他們篩選了一個健康的胚胎進行孕育，2016年就會有一個健康的孩子誕生。

定制“無癌嬰兒”

現(xiàn)在，“定制嬰兒”不僅可以讓那些有遺傳病的夫婦獲得健康的孩子，而且，對于那些有明顯癌癥遺傳傾向的夫妻，可以通過“定制嬰兒”讓他們的孩子去除癌癥基因，在未來不患癌癥。

視網(wǎng)膜母細胞瘤是兒童中最常見的原發(fā)性眼癌，也是兒童第三位的常見癌癥。由于這一癌癥有明確的基因突變，因此具有一定的遺傳性，即在童年曾患過這種癌癥的夫妻如果生育孩子，很可能把視網(wǎng)膜母細胞瘤遺傳給后代。對視網(wǎng)膜母細胞瘤患者的基因組研究發(fā)現(xiàn)，約35%～40%的患者的生殖系存在RB1基因突變，這也是導(dǎo)致后代極容易發(fā)生癌癥的主要原因。

但是，如果能通過胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）技術(shù)對胚胎進行基因篩選，以排除患病基因，把沒有致癌基因的胚胎植入妻子的子宮進行孕育，就可以生育健康的后代。這種定制的嬰兒即“無癌嬰兒”?，F(xiàn)在，中國中信湘雅生殖與遺傳專科醫(yī)院的醫(yī)護人員已經(jīng)能定制這樣的“無癌嬰兒”了。

一對夫妻結(jié)婚后希望生育孩子，但是丈夫擔(dān)心生下的孩子可能會患癌，因為丈夫在兩歲時患視網(wǎng)膜母細胞瘤而摘除了病變的右眼。丈夫的擔(dān)心不無道理。因為對其進行基因檢測時確認，他的RB1基因在9號外顯子上存在一個缺失突變，導(dǎo)致蛋白編碼錯誤，有造成后代惡性腫瘤高發(fā)的風(fēng)險。

這個基因位于人類染色體13q14位置的RB1。原來它是一個抑癌基因，但時常會因多種原因發(fā)生突變并失活，這一基因失活后極可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細胞瘤。對此，醫(yī)院采用輔助生殖技術(shù)與PGD技術(shù)相結(jié)合，把丈夫的精子與妻子的卵子進行體外受精獲得多個胚胎，然后進行篩查，把不存在視網(wǎng)膜母細胞瘤突變基因的健康胚胎移植入妻子的子宮孕育。

2015年3月，這對夫妻獲得了一個健康的孩子，因為從胚胎時期起就排除了孩子父系家族中存在并遺傳的致癌突變基因。

除此之外，這樣的“定制嬰兒”的技術(shù)還可以對遺傳性胃癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌及視網(wǎng)膜母細胞瘤等腫瘤疾病開展生殖前遺傳診斷和篩查，讓容易患這些癌癥的夫婦定制健康的后代。

“定制嬰兒”的倫理爭議

目前的所謂“定制嬰兒”會受到多種條件的限制，一方面只是局限于那些查明有遺傳性疾病的夫婦，因此，這種“定制嬰兒”只是治療疾病的手段，而非對人類自然生殖的革新或取代人類自然生殖；另一方面，這類定制基本只限于夫妻范圍內(nèi)，而非轉(zhuǎn)基因。也就是說，黑人想要生育金發(fā)碧眼的嬰兒是不可能的，不能人為地轉(zhuǎn)入歐美人金發(fā)碧眼編碼的基因。

“定制嬰兒”往前走一步，就可能讓界線不太分明。例如，通過全基因組測序技術(shù)進行的胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）是查出有遺傳疾病基因，從而排除致病基因，讓一個家庭獲得健康的孩子。但是，從PGD還可以向前推進到胚胎植入前遺傳學(xué)篩查（PGS），讓那些不孕和自然流產(chǎn)的女性能懷孕，并能產(chǎn)下沒有先天性畸形，也不會有智力低下與發(fā)育遲緩的孩子。

遺傳學(xué)診斷與遺傳學(xué)篩查雖然只是“診斷”與“篩查”一個詞的區(qū)別，但篩查中卻包含了優(yōu)生的因素，因為通過篩查可以讓含有更優(yōu)秀基因的胚胎孕育，從而獲得更為聰明和健康的后代。

2015年底，中山大學(xué)科學(xué)家黃軍就副教授因人類胚胎基因修改研究，入選《自然》雜志評選的2015年度對全球科學(xué)界產(chǎn)生重大影響的十大人物。

早在2015年4月，中國中山大學(xué)黃軍就等人宣布，首次利用CRISPR技術(shù)成功修改人類胚胎的一個基因，該基因上的突變會導(dǎo)致地中海貧血癥。盡管黃軍就使用的是醫(yī)院丟棄的異常胚胎，而且沒有活性，但這一消息仍在國內(nèi)外引發(fā)了巨大爭議。

基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，讓“定制嬰兒”有了向更高級的方向發(fā)展的可能。如果一對夫妻點名要一個金發(fā)碧眼的像夢露一樣漂亮的女孩，或者像艾因斯坦一樣聰明、像斯瓦辛格一樣健壯、像博爾特一樣跑得快的男孩，這樣的完美嬰兒的定制是否可能出現(xiàn)呢？

美國埃默里大學(xué)倫理學(xué)中心主任保羅·沃爾普在一份聲明中說，當(dāng)前對基因編輯用途的主要考慮是，修正致病突變與預(yù)防出生缺陷，而不是“定制嬰兒”?，F(xiàn)在對涉及智力、音樂才能或數(shù)學(xué)能力等復(fù)雜遺傳特性的認識還是初步的，沒有人知道如何去制造一個聰明伶俐的嬰兒。

目前，對于這類定制除了技術(shù)的限制外，還有倫理的制約。因此，一般的家庭或生育能力正常的夫妻要定制天才嬰兒的做法，可能會遭到社會倫理的反對和法律的限制。