劉雷

精準醫(yī)學是依據(jù)患者內(nèi)在的生物學與臨床癥狀的特征數(shù)據(jù)，對患者實施量身定制的臨床醫(yī)療策略。其核心技術是測序技術與組學研究、大規(guī)模人群隊列研究、生物大數(shù)據(jù)技術等。

精準醫(yī)學的首次提出源自2011年美國國家研究委員會（National Research Council，NRC）的一份報告，此后該理念逐漸受到重視，相關技術不斷發(fā)展成熟。2015年，美國將精準醫(yī)學計劃上升為國家戰(zhàn)略。

精準醫(yī)學研究集合了諸多現(xiàn)代醫(yī)學科技發(fā)展的知識與技術體系，體現(xiàn)了醫(yī)學科學的發(fā)展趨勢，也代表了臨床實踐的發(fā)展方向。它的實施將大大提高國民的健康水平、優(yōu)化國家醫(yī)療資源配置、推動相關學科和技術的快速發(fā)展，并將帶動相關產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此，精準醫(yī)學研究已成為各國競相布局的科技戰(zhàn)略制高點。面對激烈的國際競爭，我國亟待加快啟動有關精準醫(yī)學研究的國家重點研發(fā)計劃，在已有深厚工作積累的基礎上，通過完善的頂層設計和跨部門、跨學科的協(xié)同創(chuàng)新，力爭在新一輪以實現(xiàn)精準醫(yī)療為目標的國際競爭中占領戰(zhàn)略制高點，以精準醫(yī)學研究的原始創(chuàng)新成果引領我國生物醫(yī)藥與健康產(chǎn)業(yè)的變革和超越性發(fā)展。

隨著生活方式的改變和老齡化的加劇，我國人群的疾病譜也在發(fā)生著變化。腫瘤、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等重大疾病成為危害人民健康的主要威脅，并呈現(xiàn)發(fā)病率高、治愈率低、年輕化等特點。一方面，由于現(xiàn)有的診斷欠精準，很多藥物的有效率低（如惡性腫瘤的藥物治療整體有效率只有23%），常規(guī)治療手段難以顯著提高藥物治療的有效率；另一方面，一些重大疾病治療藥物的嚴重不良反應發(fā)生率顯著高于西方人群，不僅嚴重威脅患者健康，而且由于醫(yī)治嚴重不良反應伴生的醫(yī)療花費大幅增加，進一步加劇醫(yī)療資源的供需矛盾。而“精準醫(yī)學”研究可以識別對藥物無效或者有害的人群，為疾病的預防、診斷和治療提供新策略和新方法。

精準醫(yī)學的生物學基礎

精準醫(yī)學是依據(jù)患者內(nèi)在的生物學與臨床癥狀的特征數(shù)據(jù)，對患者實施量身定制的臨床醫(yī)療策略。惡性腫瘤、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病等的發(fā)生發(fā)展是外界環(huán)境、個體生活習慣和個體基因組等多因素相互影響的結(jié)果。

生物技術尤其是基因測序技術的飛速發(fā)展，為精準醫(yī)學的發(fā)展創(chuàng)造了條件。根據(jù)基因測序結(jié)果進行的個性化診斷，把DNA序列與疾病或者體征聯(lián)系起來。它一方面要求DNA測序更快更準、成本足夠低；一方面要求找到生物信息和疾病的聯(lián)系。目前最先進的測序儀已實現(xiàn)高通量測序，測序成本大幅下降，使該技術大范圍臨床應用成為可能，許多基因突變與疾病的相關性研究已取得突破。

基于大規(guī)模多組學生物學數(shù)據(jù)的技術（如蛋白組學、代謝組學、基因組學、轉(zhuǎn)錄組學及表觀基因組學等），及相應計算分析大數(shù)據(jù)工具的快速發(fā)展，為精準醫(yī)學提供了強有力的技術基礎。臨床信息學技術的進步，如電子醫(yī)療病例等，也為獲得詳細臨床數(shù)據(jù)，并對接組學生物學大數(shù)據(jù)提供了可能。

例如作為精準醫(yī)學的重要組成部分，精準腫瘤學的研究已從癌癥基因組的系統(tǒng)研究中獲益，這些研究可以揭示癌癥基因影響細胞信號、染色體、表觀調(diào)節(jié)以及代謝和譜系成熟等特征。臨床表現(xiàn)相同的患者，他們的基因可能由于在分子水平上存在巨大差異，而導致每個人對臨床治療反應不盡相同。腫瘤是一種病因復雜多樣的疾病，在分子遺傳機理上有很大的異質(zhì)性，即使相同病理類型的癌癥患者，他們對抗癌藥物的反應也可能迥異，所以腫瘤學科成為精準醫(yī)療最重要的領域之一。目前，精準醫(yī)療更多地集中在對惡性腫瘤的早期診斷和治療上，基于個體基因檢測的腫瘤個體差異化治療成為重要趨勢，腫瘤研究已從細胞生物學水平逐漸轉(zhuǎn)變到分子生物學水平，結(jié)合患者自身癌細胞獨特的基因特征進行確診并制定診療方案。

此外，靶向特異性藥物選擇性地作用于患者的特異性遺傳學靶點，可提供更安全有效的治療。治療靶點一般是信號通路上信號轉(zhuǎn)導或轉(zhuǎn)錄活化的關鍵分子。藥物毒性和治療的抵抗性是靶向藥物治療的巨大挑戰(zhàn)。新開發(fā)的分子靶向藥物毒性可影響心、肺、皮膚、內(nèi)分泌和胃腸道等器官。因此，計算機數(shù)據(jù)挖掘是優(yōu)化疾病候選基因的重要工具。

更重要的是，生命的復雜性遠遠不是簡單地測定基因組核酸序列就能闡明的。生命復雜性涉及表觀遺傳現(xiàn)象，以及代謝小分子和糖脂的參與；生命復雜性還涉及細胞、組織和器官等不同層次。如果把一類生物分子或一種表型視為一個變量，相同變量的數(shù)據(jù)形成一個信息層，那么生物（例如患者）個體就是由很多變量組成的多層級結(jié)構(gòu)，每一層包含一個與疾病相關的變量信息。這樣的生物醫(yī)學知識反映出來的正是其核心特征——多變量的整合?？茖W家首先要把生物系統(tǒng)內(nèi)不同種類的分子組成成分整合在一起進行研究；其次，對于多細胞生物而言，還要實現(xiàn)從基因到細胞、到組織、到個體的各層次的整合。精準醫(yī)學需要構(gòu)造的生物醫(yī)學知識是建立在生物系統(tǒng)各層次基礎上的。

轉(zhuǎn)化醫(yī)療研究是實現(xiàn)精準醫(yī)學強有力的手段。轉(zhuǎn)化醫(yī)療在基礎研究和臨床醫(yī)療之間建立了更直接的聯(lián)系，打破了基礎醫(yī)學與藥物研發(fā)、臨床及公共衛(wèi)生之間的固有屏障，將它們直接關聯(lián)起來。轉(zhuǎn)化醫(yī)療應用生物學和臨床醫(yī)學大數(shù)據(jù)，將基礎醫(yī)學研究成果向最有效和最合適的疾病預防診斷、治療和預防模式的轉(zhuǎn)化，推動精準醫(yī)學的發(fā)展。

精準醫(yī)學的核心技術

精準醫(yī)學研究是指在大樣本研究中獲得疾病分子機制的知識體系基礎上，以生物醫(yī)學數(shù)據(jù)，特別是組學數(shù)據(jù)為依據(jù)，根據(jù)“患者個體”在基因型、表型、環(huán)境和生活方式等各方面的特異性，應用現(xiàn)代遺傳學、分子影像學、生物信息學和臨床醫(yī)學等手段，制定個性化的精準預防、精準診斷和精準治療方案。我國已初步建立重大疾病臨床標本庫及臨床試驗網(wǎng)絡，獲得了一批針對重大疾病的易感人群篩選、預警、早期診斷、預后判斷和指導個體化治療的相關分子標志物/譜；初步建立了具有各種疾病特色的臨床研究隊列和生物樣本庫等，部分領域已處于與國際水平并列的地位，這些工作為我國精準醫(yī)學研究重點專項的實施奠定了堅實的基礎。

測序技術與組學研究

測序技術的進步和組學研究的快速發(fā)展為精準醫(yī)學提供了關鍵技術和科學基礎。第二代測序技術（next-generation sequencing，NGS）是指一個能生成高達500吉堿基數(shù)據(jù)（gigabases）的大規(guī)模平行測序技術。該技術是腫瘤基因圖譜計劃（TheCancer Genome Atlas.TCGA）和國際癌癥基因組聯(lián)盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）繪制完整人類癌癥基因圖譜的主要工具，可檢測單核苷酸變異、插入或缺失、拷貝數(shù)異常、結(jié)構(gòu)變異、基因融合、甲基化及表達。其中DNA測序技術正在向高效率、低成本、高通量和高精確度方向發(fā)展。目前，已可以針對單細胞進行基因組、轉(zhuǎn)錄組等的測序分析。宏基因組技術的發(fā)展使研究疾病與人體微生物組的關系成為可能，為疾病防治提供新的視角和策略，目前已開展了腸道、皮膚、口腔等菌群的宏基因組測序分析。定向蛋白組質(zhì)學技術以其高靈敏度、重復性好、定量準確及可操作性高的特點，將蛋白質(zhì)組學研究的思維方式從發(fā)現(xiàn)式帶入定向式，大大提高了蛋白質(zhì)分析的精確性。超靈敏高覆蓋代謝組原位測量分析技術體系為突破臨床代謝組學的瓶頸提供了可能，實現(xiàn)了系統(tǒng)分析代謝物組成及其網(wǎng)絡調(diào)節(jié)變化規(guī)律。測序技術的快速發(fā)展使得組學研究得以快速發(fā)展。繼人類基因組計劃完成后，國際上先后開展了從基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組，到代謝組、表觀基因組、表型組等一系列組學計劃。

我國參與了國際人類基因組計劃，這大大提高了我國組學的研究水平，也使我國在基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學、表型組學研究中處于國際領先行列，在基因組測序、疾病發(fā)病機制與藥物設計靶點等方面也取得了重大進展，形成有國際競爭力的研究團隊。在完成人類基因組計劃任務后，我國先后參與了國際人類基因組單體型圖計劃、DNA元件百科全書計劃、千人基因組計劃等多項國際重大基因組研究項目。2004年，我國啟動了人類第一個組織器官（肝臟）的蛋白質(zhì)組計劃，這也是中國第一次領導大型國際合作計劃。

大規(guī)模人群隊列研究

大規(guī)模人群隊列研究和海量臨床樣本為建立精準醫(yī)療體系奠定了基礎。大型隊列是一種系統(tǒng)的病因?qū)W研究方法，主要針對數(shù)十萬人群，在數(shù)十年內(nèi)持續(xù)對人群健康狀況和疾病進行追蹤、隨訪調(diào)查和相關研究，以了解人群健康狀況和疾病發(fā)生情況隨社會經(jīng)濟改變而發(fā)生的變化和相關影響因素。其中，電子健康檔案是包含有關社會人口統(tǒng)計學、醫(yī)療狀況、遺傳學和治療等信息的大數(shù)據(jù)來源。臨床醫(yī)生需要利用計算機模型來幫助組織數(shù)據(jù)，識別模式，解釋結(jié)果和設置行動閾值，通過大數(shù)據(jù)分析，產(chǎn)生新知識，改善臨床護理，改進公共衛(wèi)生監(jiān)控。由于生物組學技術、轉(zhuǎn)化醫(yī)療、流行病學、影像技術、信息科技的快速發(fā)展，人們對健康與環(huán)境、經(jīng)濟、社會、文化的復雜關系的認識日益深刻，綜合性、前瞻性的大型健康隊列建設意義進一步凸顯，隊列研究的維度和深度大大增加。

2006年5月的香山科學會議將大型隊列建設上升到國家戰(zhàn)略高度。“十二五”科技支撐計劃“區(qū)域人口健康大型隊列關鍵技術研究”等項目的順利實施為建設國家大型健康隊列奠定了初步基礎。2014年4月，以“國家大型健康隊列建設與應用”為主題的香山科學會議上，與會專家呼吁應盡快建立國家大型健康隊列研究，以期明確我國社會快速轉(zhuǎn)型期產(chǎn)生的致病和危險因素，探索發(fā)病機制，開發(fā)、應用和推廣防控策略和工具，提高防控效果，降低和減輕慢性疾病導致的沉重經(jīng)濟和社會負擔。與此同時，中國科學院等機構(gòu)建立了我國首個包括近2萬人份的2型糖尿病全基因組關聯(lián)分析研究數(shù)據(jù)庫。大規(guī)模人群隊列研究在國內(nèi)已有了顯著的發(fā)展。

生物大數(shù)據(jù)技術研發(fā)

生物信息技術方面突飛猛進的發(fā)展提供了前所未有的機會，讓我們得以在各種組學方面進行大數(shù)據(jù)處理，從而認識腫瘤的遺傳特征和發(fā)病分子機理，并對癌癥的個體性預防或治療做出準確有力的指導。組學研究產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)引領生物醫(yī)學研究進入大數(shù)據(jù)時代。現(xiàn)代生物醫(yī)學的發(fā)展模式已轉(zhuǎn)向以數(shù)據(jù)為驅(qū)動的數(shù)據(jù)密集型科學發(fā)現(xiàn)模式。生物數(shù)據(jù)正以驚人的速度增長，麥肯錫公司的報告指出，全球每年新增與醫(yī)療相關的生物數(shù)據(jù)達到數(shù)十艾字節(jié)（1 EB=101。B）量級，并在2020年左右達到35澤字節(jié)（1 ZB=10。B）的規(guī)模。早在20世紀80-90年代，美國、歐洲和日本即已分別建立世界三大生物數(shù)據(jù)中心：美國國家生物技術信息中心（NCBI）、歐洲生物信息研究所（EBI）和日本DNA數(shù)據(jù)庫（DDBJ）。這三大生物數(shù)據(jù)中心掌握并管理著全世界的生物數(shù)據(jù)和知識資源，并處于壟斷地位。近年來的大型轉(zhuǎn)化醫(yī)療項目還包括腫瘤基因圖譜計劃，DNA元件百科全書（Encyclopedia of DNAElements，ENCODE）和人類蛋白質(zhì)組計劃（HumanProteome Project，HPP）等。

我國自人類基因組計劃以來，對國際生物數(shù)據(jù)資源的貢獻日益增大，各類測序形成了海量的組學數(shù)據(jù)；健康檔案、電子病歷醫(yī)學影像等醫(yī)療數(shù)據(jù)等呈指數(shù)級的增長；基于各類疾病患者組織樣本的組學研究數(shù)據(jù)也在大量產(chǎn)生，我國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)的產(chǎn)出量已穩(wěn)居世界第二位，成為名副其實的數(shù)據(jù)生產(chǎn)大國。在精準醫(yī)學快速發(fā)展的背景下，面向精準醫(yī)療需求，需要建立以生命組學數(shù)據(jù)、臨床信息和健康數(shù)據(jù)為核心的多層次數(shù)據(jù)整合的大數(shù)據(jù)中心；研發(fā)多維動態(tài)大數(shù)據(jù)標準、管理和共享系統(tǒng)；研發(fā)系列大數(shù)據(jù)技術、工具和平臺；研發(fā)海量個人基因組信息管理、注釋、可視化與應用系統(tǒng)；建立精準醫(yī)療大數(shù)據(jù)的存儲、加密、分析、解讀和應用的全產(chǎn)業(yè)鏈技術體系，以獲得大數(shù)據(jù)整合分析能力和提取核心信息的能力；整合已有臨床大樣小資源，采集基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組、表型組等組學信息，建立可共享的組學和臨床信息庫等等。

個體化治療技術開發(fā)

個體化治療技術的開發(fā)與臨床方案制定是精準醫(yī)學理念的具體體現(xiàn)。隨著人類基因組計劃的完成，現(xiàn)代醫(yī)療模式發(fā)生了重大變革，疾病的預測和治療開始步入基因水平，在此背景下產(chǎn)生的個體化治療，就是以個人基因組信息為基礎，結(jié)合蛋白質(zhì)組、藥物代謝組等相關內(nèi)環(huán)境信息，為患者量身設計最佳治療方案，以期達到治療效果最大化、不良反應最小化的定制醫(yī)療模式。基因組學和基因組測序技術的發(fā)展推動了個體化治療的發(fā)展，藥物基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學以及生物信息學、生物芯片技術、納米生物技術等組成個體化治療的基礎；分子水平生物標志物使疾病分類從宏觀形態(tài)學轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎的分類體系，為疾病的分子分型和預后發(fā)展提供了重要參考；具有統(tǒng)一標準的數(shù)據(jù)和高品質(zhì)生物樣本的獲取和存儲足個體化治療實現(xiàn)的必要條件。

從廣義的角度看，個體化醫(yī)療包含六維概念，即疾病、環(huán)境、基因、藥物治療、醫(yī)療保健和信息，它們之間存在著相互聯(lián)系相互影響的關系。疾病發(fā)展、環(huán)境（微生物）和基因表達整合成一個概念性個體化空間，其中癌癥、糖尿病、心血管疾病等多基因疾病的個性化治療成為研究焦點。新療法聚焦于改變患者異常的基因融合和突變、甲基化、乙?；饔谩⒒兓蛘叩鞍走^度表達?；谌祟愡z傳學和基因組學、下一代基因測序技術、信號通路、基因交互及其網(wǎng)絡、分子的監(jiān)管和控制等研究成果，精準醫(yī)學可用于創(chuàng)建更有效更安全的療法。精準醫(yī)學的新意體現(xiàn)在生物醫(yī)學新技術對許多疾病有更深入的理解。

我國在“十一五”期間通過部署“常見重大疾病的全基因組關聯(lián)分析和藥物基因組學研究”重大專項，建立了常見重大疾病藥物基因組關鍵技術體系，獲得了一批與藥物有效性安全性相關分子標志物，包括30種阿爾茨海默病和帕金森病致病基因及單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點，并應用于帕金森病和阿爾茨海默病的基因診斷及風險預測的臨床試驗研究；與食管癌分子分型和個體化診療相關的2種食管癌易感基因和18個SNP位點，與鉑類藥治療相火的肺癌20個SNP位點；與胃癌病變密切相關的3個基因多態(tài)性。精準醫(yī)療計劃有望列入國家“十三五”科技發(fā)展規(guī)劃。

展望

精準醫(yī)療的產(chǎn)業(yè)前景巨大。一方面，大數(shù)據(jù)技術與傳統(tǒng)診療體系的結(jié)合與升級改造，產(chǎn)生新的健康服務產(chǎn)品；另一方面，建立在基因測序基礎上的精準診療方式和個性化藥物研發(fā)，將帶來整個健康醫(yī)療領域產(chǎn)業(yè)鏈的全面創(chuàng)新，帶動疾病診療產(chǎn)品與服務的全面升級，形成新的健康經(jīng)濟增長點。

同時，針對未知病因和治療方案的罕見疾病，全基因組測序也展示了明確病因?qū)ふ抑委煼桨傅某晒Π咐Ｒ虼?，精準醫(yī)學的開展將推動預防為主的健康醫(yī)學發(fā)展。與傳統(tǒng)醫(yī)學不同，精準醫(yī)學的發(fā)展可以從根本上精準地優(yōu)化診療效果，避免醫(yī)療資源浪費，減少無效、有害和過度醫(yī)療，降低醫(yī)療成本，優(yōu)化醫(yī)療資源配置。精準醫(yī)學研究的實施也是新的疾病分類體系和診療標準話語權的再分配過程。

精準醫(yī)學的發(fā)展將大大提升相關學科研究和技術水平。精準醫(yī)學是集合了諸多現(xiàn)代醫(yī)學科技發(fā)展的知識與技術體系，體現(xiàn)了醫(yī)學科學發(fā)展趨勢，也代表了臨床實踐發(fā)展的方向。精準醫(yī)學研究需要開展大規(guī)模人群和特定疾病隊列研究、各類組學及其測序技術、生物大數(shù)據(jù)分析及其整合技術、分子影像等相關技術研發(fā)，以及應用方面的臨床醫(yī)學研究、檢測與診斷研發(fā)、個體化治療技術開發(fā)等。精準醫(yī)學概念提出之前，呈現(xiàn)“碎片化”，精準醫(yī)學研究的實施無疑將高效整合這些學科和技術，并促進其快速發(fā)展，形成整體性解決方案，最終提高疾病的預防和診治效率。精準醫(yī)學研究已成為新一輪國家科技競爭和引領國際發(fā)展潮流的戰(zhàn)略制高點。

綜上所述，在基因組測序、定量蛋白質(zhì)組、高靈敏代謝組等新一代生命組學技術進入大規(guī)模應用的窗口期，發(fā)揮我國臨床資源優(yōu)勢，在精準醫(yī)學領域快速布局，對于提高疾病的防診治效率，優(yōu)化醫(yī)療資源配置，提高國民健康水平，搶占未來醫(yī)學及相關產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主導權具有至關重要的意義，將為我國科技創(chuàng)新和健康產(chǎn)業(yè)帶來新的驅(qū)動力。

關鍵詞：精準醫(yī)學 基因測序 組學生物學 隊列研究 生物大數(shù)據(jù) 個體化治療