梁丹丹 曾彩虹

·腎活檢·

Gitelman綜合征腎臟損害

梁丹丹 曾彩虹

青年女性，臨床表現(xiàn)反復(fù)四肢無力，血壓偏低，伴低血鉀、代謝性堿中毒，血鎂正常、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，血清肌酐升高，低尿鈣，24h尿蛋白定量及尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均在正常范圍。腎活檢示腎小球球旁器肥大，腎小管間質(zhì)重度慢性病變合并輕度急性病變。最終診斷Gitelman 綜合征相關(guān)腎損害。

Gitelman綜合征 腎小球球旁器 腎活檢

病例摘要

現(xiàn)病史 31歲女性患者，因“反復(fù)四肢無力3年，血清肌酐(SCr)升高1年”于2015年12月入院。

患者于2012年無明顯誘因出現(xiàn)四肢疲軟無力，無心悸、手抖，無明顯怕熱，無多食、體重下降，無腹瀉，外院查血鉀低(具體值不詳)，口服補(bǔ)鉀治療，癥狀可改善。此后乏力癥狀反復(fù)出現(xiàn)，時(shí)伴有腹脹，均予補(bǔ)鉀治療，未重視。2014年外院查血清尿素氮(BUN)21.20 mmol/L，SCr 131.7 μmol/L，尿酸(UA)735 μmol/L，未行尿檢及治療。2015年12月4日外院復(fù)查BUN 27.48 mmol/L，SCr 249.1 μmol/L，UA 640 μmol/L。遂于2015-12-08至我院門診查血紅蛋白(Hb)96 g/L，BUN 44.12 mmol/L，SCr 208.6 μmol/L，UA 799 μmol/L，鉀1.52 mmol/L，氯87.9 mmol/L，磷 1.79 mmol/L，急診血?dú)夥治觯簆H 7.55，實(shí)際碳酸氫根30 mmol/L，細(xì)胞外剩余堿7.3 mmol/L，血鉀1.3 mmol/L，PaO2122 mmHg，PaCO234 mmHg，予氯化鉀口服液、枸櫞酸合劑、琥珀酸亞鐵、促紅細(xì)胞生成素、骨化三醇、碳酸鈣片等治療。病程中患者夜尿2～3次/夜，尿量2 300～ 3 000 ml/24h，無尿頻、尿急、尿痛，偶感腰酸、腰痛；無不規(guī)則發(fā)熱、光過敏、皮疹、口腔潰瘍、脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、口干、眼干等不適，雷諾征陰性。精神食欲可，大便正常，近期體重?zé)o明顯變化。

既往史、家族史、個(gè)人史無特殊，無特殊藥物、毒物接觸史。發(fā)育正常，已婚未育。

體格檢查 體溫36.8℃，血壓79/51 mmHg，心率78次/min，體質(zhì)量指數(shù) 15.4 kg/m2；神清，體型消瘦，咽不紅，扁桃體不大，心、肺、腹部未見明顯異常，雙下肢輕度凹陷性水腫。肌力正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī) Hb 92 g/L，RBC 3.52×1012/L，平均紅細(xì)胞容積78.4 fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量26.1 pg，平均血紅蛋白濃度333 g/L，WBC 5.5×109/L，PLT 422×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值73.90×109/L，百分?jǐn)?shù)2.1%。

尿液 尿量2 300～3 200 ml/24 h，尿常規(guī)正常；尿蛋白定量0.16～0.65 g/24h，尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞2.3/HP；尿鉀(元素)97.9 mmol/24h，尿鈣(元素)0.40 mmol/24h，尿鈣(mmol)/尿肌酐(mmol)0.04；尿C3、α2-MG、RBP和Lyso正常值， NAG 18.9 U/(g·Cr)[正常值≤16.5 U/(g·Cr)]。尿液理化性質(zhì)六項(xiàng)分析:PH值 7.35；禁飲13h尿滲量307 mOsm/(kg·H2O)。

血生化 白蛋白48.9 g/L，球蛋白27.3 g/L，BUN 35.51 mmol/L，SCr 180.3 μmol/L，UA 541 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶16 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶17 U/L，總膽固醇5.59 mmol/L，三酰甘油2.45 mmol/L，鈉137.8 mmol/L，鉀1.52 mmol/L，氯85.5 mmol/L，總二氧化碳29.3 mmol/L，鈣2.50 mmol/L，磷1.99 mmol/L，鎂0.91 mmol/L，空腹血糖5.44 mmol/L，餐后2h血糖7.66 mmol/L。HbA1c 4.8%。

動(dòng)脈血?dú)夥治?pH 7.46，HCO329.8 mmol/L，PaCO241.9 mmHg，PaO285.0 mmHg，AB 6.0 mmol/L，血漿滲透壓 263 mmol/kg。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)檢查 立位血：皮質(zhì)醇39.13 μg/dl(4.26～24.85 μg/dl)，醛固酮419.03 pg/ml(40～310 pg/ml)，血漿腎素 5 634.55 pg/ml(0.93～6.56 pg/ml)，血管緊張素Ⅰ 12.00 ng/ml，血管緊張素Ⅱ 916.23 pg/ml(25.3～145.3 pg/ml)，醛固酮(pg/ml)/腎素(pg/ml) 0.07(<25)；臥位血：皮質(zhì)醇13.90 μg/dl(4.26～24.85 μg/dl)，醛固酮334.87 pg/ml(0～160 pg/ml)，血漿腎素 258.35 pg/ml(4～24 pg/ml)，血管緊張素Ⅰ 4.09 ng/ml，血管緊張素Ⅱ 371.66 pg/ml(16.2～64.2 pg/ml)，醛固酮/腎素1.3(<25)。

其他 甲狀腺功能正常。ANA、A-dsDNA均陰性。IgG 12.6 g/L，IgA 0.986 g/L，IgM 0.846 g/L，IgE 80.6 IU/ml，ASO、RF、補(bǔ)體正常。傳染病四項(xiàng)均陰性。

輔助檢查 雙腎超聲：左腎 105 mm×36 mm×52 mm、右腎101 mm×32 mm×50mm，皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng)。雙腎皮質(zhì)厚度不清，皮髓質(zhì)界限清楚。心電圖示竇性心律；ST-T改變逆鐘向轉(zhuǎn)位。胸部未見明顯異常X線征象。腹部彩超示肝膽胰脾聲像圖未見占位。心臟彩超：升主動(dòng)脈內(nèi)徑27 mm，左心房內(nèi)徑26 mm，右心室內(nèi)徑17 mm，室間隔厚度7 mm，左心室內(nèi)徑40 mm，左室后壁厚度6 mm。LVEF:65%。左室舒張功能減低。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)腎組織3條。62個(gè)腎小球中1個(gè)球性廢棄。余腎小球正切體積增大，節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，毛細(xì)血管袢開放好，多個(gè)球袢皺縮伴囊周纖維化，見小管返流，囊壁增厚、分層，個(gè)別球囊壁見滲出。PASM-Masson：陰性。腎小管間質(zhì)重度慢性病變(圖1A)，斑片狀腎小管萎縮、基膜增厚，未萎縮腎小管基膜亦增厚明顯，同時(shí)見輕度急性病變，小灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，一處腎小管腔內(nèi)見針狀裂隙，間質(zhì)灶性增寬、纖維化++，浸潤細(xì)胞灶性分布，以單個(gè)核細(xì)胞為主，偶見中性粒細(xì)胞。小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、彈力層分層，數(shù)處球旁器肥大，球外系膜細(xì)胞增生(圖1B)，球旁細(xì)胞內(nèi)見大量色素顆粒(圖1C、D)。

免疫熒光 腎小球9個(gè)，冰凍切片熒光染色I(xiàn)gG、IgA、IgM、C3、C1q均陰性。冰凍切片熒光染色κ輕鏈、λ輕鏈均陰性。

電鏡 觀察2個(gè)腎小球。腎小球節(jié)段系膜區(qū)增寬，系膜區(qū)未見電子致密物沉積。腎小球毛細(xì)血管袢開放好，節(jié)段袢內(nèi)皮細(xì)胞成對，節(jié)段基膜扭曲、皺縮，腎小球基膜厚度約270～540 nm。腎小球足細(xì)胞足突偶見節(jié)段融合，胞質(zhì)少量微絨毛化。其中1個(gè)腎小球見球旁器肥大，球旁細(xì)胞內(nèi)見大量分泌顆粒(圖1E、F)。

圖1 A：腎小管間質(zhì)重度慢性病變合并輕度急性病變，多灶性腎小管萎縮、基膜增厚，小灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，間質(zhì)灶性增寬，纖維化(PASM-Masson，×100)；B：腎小球球旁器明顯增生肥大，球旁細(xì)胞增生，致密斑細(xì)胞數(shù)目>8個(gè)(↑)，系膜無明顯增生，毛細(xì)血管袢開放好(Masson三色，×400)；C：腎小球球旁細(xì)胞內(nèi)見大量嗜銀顆粒(↑)(PASM-Masson，×400)；D：腎小球球旁細(xì)胞內(nèi)見大量PAS陽性顆粒(↑)(PAS，×400)；E：腎小球入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)見較多分泌顆粒(↑)(EM)；F：高倍鏡下見分泌顆?；蚯绑w呈不規(guī)則形或橢圓形(EM)

小結(jié)：(1)腎小球球旁器肥大；(2)腎小管間質(zhì)重度慢性病變伴輕度急性病變。

討 論

青年女性患者，慢性病程，臨床表現(xiàn)反復(fù)四肢無力，血壓正常偏低，血液檢查示低血鉀、代謝性堿中毒、血鎂正常、RAAS激活，SCr升高，尿檢示腎性失鉀、低尿鈣，尿蛋白及尿沉渣紅細(xì)胞均陰性。在糾正電解質(zhì)、酸堿紊亂后行腎活檢穿刺，光鏡下見腎小球球旁器肥大，腎小管間質(zhì)重度慢性病變伴輕度急性病變，免疫熒光染色均陰性，電鏡下見球旁細(xì)胞內(nèi)大量分泌顆粒。

該患者腎臟病理最突出的特點(diǎn)是腎小球球旁器增生肥大。腎小球球旁器指入球動(dòng)脈、出球動(dòng)脈及遠(yuǎn)端小管圍成的區(qū)域，由球旁細(xì)胞(或稱顆粒細(xì)胞)、致密斑(靠近血管極一側(cè)的遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞)、球外系膜細(xì)胞構(gòu)成，通過感受入球動(dòng)脈血管壁壓力及遠(yuǎn)端腎小管管腔內(nèi)鈉離子的濃度，調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞分泌腎素，從而參與腎臟血流和全身血壓的調(diào)控。該患者病理示腎小球球旁器區(qū)域明顯增大，球旁細(xì)胞內(nèi)見大量PAS陽性、嗜銀顆粒，致密斑細(xì)胞增生，細(xì)胞數(shù)目>8個(gè)。腎小球球旁器肥大常見于：(1)遺傳性腎小管疾病，包括Bartter綜合征和Gitelman綜合征，在這些疾病狀態(tài)下，因腎小管離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)異常，導(dǎo)致氯化鈉重吸收減少，血容量下降，進(jìn)而激活RAAS，期間通過旁分泌作用促進(jìn)球旁細(xì)胞增生及腎素大量合成分泌；(2)慢性腎臟缺血性疾病，如腎動(dòng)脈狹窄、心功能衰竭及腎動(dòng)脈硬化性疾病，包括高血壓、硬皮病、先兆子癇/子癇、慢性血栓性微血管病等；(3)藥物，如AT Ⅱ受體拮抗劑、環(huán)孢素A、速尿和噻嗪類利尿劑等；(4)原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(Addison病)，是由于雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)破壞，導(dǎo)致腎上腺糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素分泌缺乏，血中促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平升高[1]。

該患者臨床表現(xiàn)低血鉀及代謝性堿中毒，無高血壓，病程中無上述相關(guān)藥物使用史，臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查排除慢性腎臟缺血性疾病，ACTH水平正常亦排除Addison病，因此需鑒別遺傳性腎小管疾病。常見低鉀性遺傳性腎小管疾病包括Bartter綜合征、Gitelman綜合征和Liddle綜合征，三者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查存在異同(表1)。Liddle綜合征是由于基因突變導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞表面鈉通道ENaC表達(dá)增多，遠(yuǎn)曲小管鈉重吸收增加，容量擴(kuò)張，同時(shí)鉀排出增多引起低血鉀和代謝性堿中毒，臨床表現(xiàn)為高血壓、低腎素，腎臟病理亦無腎小球球旁器肥大，與該患者不符。Bartter綜合征和Gitelman綜合征均是常染色體隱性遺傳性疾病，由于腎小管離子通道基因突變導(dǎo)致腎性失鉀，臨床表現(xiàn)為慢性低鉀血癥合并代謝性堿中毒、高腎素、高醛固酮血癥，血壓正常。但兩者亦存在區(qū)別，Bartter綜合征80%患者<15歲發(fā)病，常伴生長發(fā)育遲緩，尿鈣排泄增加，尿前列腺素E2(PGE2)水平升高，血鎂多正常；Gitelman綜合征通常發(fā)病年齡較晚，多在青春期或成年后起病，尿鈣排泄減少，尿PGE2水平正常，可伴低鎂血癥。鑒別金標(biāo)準(zhǔn)為基因檢測，該患者行Gitelman 綜合征和Bartter綜合征相關(guān)基因測序檢查并未發(fā)現(xiàn)兩種基因外顯子的重復(fù)或缺失突變，但基因檢測存在局限性，并不能因此排除兩種疾病的可能。該患者起病晚，臨床無發(fā)育遲緩，尿鈣排泄減少，盡管血鎂水平正常，但更傾向于Gitelman綜合征。

表1 常見三種低鉀性遺傳性腎小管疾病的鑒別診斷

Gitelman綜合征既往認(rèn)為是Bartter綜合征的特殊類型，兩者實(shí)驗(yàn)室檢查略有差異，腎臟病理表現(xiàn)則基本相同，最常見的是腎小球球旁器肥大。Taugner等[2]對這類患者的腎組織行免疫組化染色見腎小球出入球動(dòng)脈和系膜柄的系膜區(qū)腎素陽性細(xì)胞增多，電鏡下觀察亦見球旁細(xì)胞內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體數(shù)量增加，提示腎素合成增加。此外，部分Bartter綜合征和Gitelman綜合征患者臨床均可出現(xiàn)尿檢異常或腎病綜合征，伴或不伴SCr升高，腎臟病理類型則包括局灶節(jié)段性腎小球硬化[3-7]、C1q腎病[7-8]及伴系膜區(qū)C3沉積的腎小球腎炎[9]，推測機(jī)制是由于RAAS持續(xù)激活、長期低鉀血癥、腎臟鈣鹽沉積，甚至治療藥物的副作用所致。Bartter綜合征因常伴尿鈣排泄增多，部分患者可出現(xiàn)腎囊腫和鈣化[10]。此外，需特別注意的是文獻(xiàn)曾報(bào)道1例父母近親結(jié)婚、陽性腎臟病家族史、生長發(fā)育遲緩的兒童患者，其表現(xiàn)為低鉀血癥、低鈉血癥及代謝性堿中毒、高腎素及醛固酮血癥，血壓正常，腎活檢病理見腎小球球旁器肥大，初次診斷為Bartter綜合征，經(jīng)補(bǔ)鉀對癥治療6個(gè)月無效，再次行眼裂隙燈和血白細(xì)胞胱氨酸水平檢查修正診斷為胱氨酸病[11]。胱氨酸病最常見腎鈣化及結(jié)石形成，但某些情況下表現(xiàn)亦可類似于Bartter綜合征[12-13]。

該患者的另一病理特征為腎小球與腎小管間質(zhì)病變不一致，腎小球球性廢棄比例僅1.6%，而腎小管間質(zhì)慢性病變?yōu)橹囟?，因此尚需鑒別造成腎小管間質(zhì)病變的原因。慢性間質(zhì)性腎病/腎炎的常見原因包括：(1)缺血性損傷，如急性腎小管壞死未完全恢復(fù)、腎皮質(zhì)壞死等；(2)藥物，如各類抗生素；(3)毒素；(4)自身免疫性疾病，如IgG4相關(guān)性疾病、抗TBM抗體相關(guān)的間質(zhì)性腎炎、干燥綜合征等；(5)遺傳或代謝性疾病，如Gitelman綜合征、Bartter綜合征、尿酸性腎病、草酸鹽腎病等。該患者既往無急性腎損傷病史，每日尿量穩(wěn)定，光鏡未見腎皮質(zhì)梗死病理表現(xiàn)；除短期服用黃芪等中藥外，無其他特殊藥物服用史及毒物接觸史；實(shí)驗(yàn)室檢查未查及自身抗體陽性，因此結(jié)合患者病史，仍需考慮Gitelman綜合征引起的慢性腎小管間質(zhì)改變。其引起腎小管間質(zhì)損害的原因包括：(1)全身容量減少所致的腎灌注不足；(2)長期低鉀血癥引起腎小管上皮細(xì)胞損傷，急性低鉀血癥時(shí)可引起近端腎小管上皮細(xì)胞大空泡變性，慢性低鉀血癥則表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性腎炎/腎病，部分病例可見髓質(zhì)區(qū)間質(zhì)細(xì)胞肥大、增生，細(xì)胞內(nèi)見空泡和PAS陽性顆粒。需注意的是，該患者入院前血尿酸水平持續(xù)偏高，腎活檢組織見一處尿酸鹽結(jié)晶，尚不能排除尿酸性腎病。但患者腎組織中血管未見到尿酸性腎病相關(guān)的動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生及管壁增厚等其他病理表現(xiàn)，臨床經(jīng)過補(bǔ)鉀對癥治療后尿酸水平亦迅速降至正常，考慮尿酸在腎小管間質(zhì)慢性病變進(jìn)展的中可能起了一定作用。

小結(jié)：Bartter綜合征和Gitelman綜合征均屬于腎小管離子通道異常導(dǎo)致長期腎性失鉀的遺傳性腎小管疾病，最終可發(fā)展至慢性腎衰竭，其腎臟病理表現(xiàn)相似，最常見腎小球球旁器增生肥大，兩者鑒別主要依賴臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測。同時(shí)，從病理角度看，腎小球球旁器肥大并非特異性病理特征，可見于多種臨床疾病或臨床情況，最終診斷需結(jié)合臨床特征及基因檢測。

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(本文編輯 凡 心)

Renal impairment in Gitelman’s syndrome

LIANGDandan,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversityschoolofMedicine,Nanjing210016,China

A 31-year-old woman with recurrent weakness in the limbs and hypotension or normotension was admitted our hospital. Blood tests demonstrated elevated serum creatinine, hypokalemic hypochloremic metabolic alkalosis, normomagnesemia and elevated levels of renin and aldosterone. Urinalysis revealed renal loss of potassium and hypocalciuria. There was no proteinuria or hematuria. Renal biopsy showed hyperplasia of juxtaglomerular apparatus, severe interstitial fibrosis and tubular atrophy and mild acute tubular injury. Finally, we considered the renal impairment in the patient was related to Gitelman’s syndrome.

Gitelman’s syndrome juxtaglomerular apparatus renal biopsy

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.03.018

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-04-15