王 壘 綜述 彭貴主 審校

·腎臟移植·

腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染的早期診斷

王 壘 綜述 彭貴主 審校

巨細(xì)胞病毒(CMV)感染是腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，也是影響移植腎/人預(yù)后的重要因素。CMV感染潛伏期長(zhǎng)、發(fā)生率高，因此早期診斷與治療意義重大。近年來，CMV診斷學(xué)取得了顯著的進(jìn)展，包括DNA檢測(cè)手段的改進(jìn)、流式細(xì)胞術(shù)的應(yīng)用及多種檢測(cè)技術(shù)(如基因診斷與免疫檢測(cè))的聯(lián)合應(yīng)用。本文就此作一綜述。

腎移植 巨細(xì)胞病毒感染 早期診斷

巨細(xì)胞病毒(CMV)，也稱人皰疹病毒5型(HHV-5)，是一種表面有脂質(zhì)包膜，長(zhǎng)度約為230 kb的線狀雙鏈DNA病毒，屬β皰疹病毒亞科，具有種屬特異性。腎移植術(shù)后CMV活動(dòng)性感染發(fā)生率為20%～70%，其中15%～35%為有癥狀的CMV病，致死率高達(dá)11%，且多發(fā)生在腎移植術(shù)后1～4個(gè)月[1-3]。

CMV感染既包括無臨床癥狀的抗原血癥，也包括CMV病[4]。CMV感染不僅直接引起感染癥候群和組織侵襲病，如肺炎、腸炎、腎炎、肝炎；還可間接引起移植物損傷，如急慢性移植物排斥、心臟并發(fā)癥、腫瘤、移植后糖尿病、淋巴增殖紊亂性疾病等。 CMV常與其他病原體發(fā)生二重或多重感染，病情兇險(xiǎn)、死亡率高、嚴(yán)重影響腎移植術(shù)后受者生存率。另外，研究報(bào)道CMV感染還是增加移植腎急性排斥反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與預(yù)防性抗病毒治療的時(shí)間有關(guān)[5]。因此，快速、及時(shí)、準(zhǔn)確地診斷腎移植術(shù)后CMV感染，對(duì)臨床抗病毒治療意義重大。

腎臟穿刺活檢及病毒培養(yǎng)

雖然腎臟穿刺、組織活檢找到病原體成功率極低，且具有損傷性，但仍是CMV感染確診的金標(biāo)準(zhǔn)之一。

從病變組織中分離出的CMV增殖緩慢，檢測(cè)周期長(zhǎng)(4～6周)，并且陽性率低(長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)易受細(xì)菌和真菌污染)，但也是診斷CMV感染的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其適用于血標(biāo)本抗原或DNA滴度較低隱性胃腸道侵襲性CMV感染患者。

Shell vial培養(yǎng)技術(shù)

直接將標(biāo)本接種于成纖維細(xì)胞單層，24～48h后應(yīng)用單克隆抗體檢測(cè)CMV復(fù)制時(shí)產(chǎn)生的即刻早期抗原。此法適用于組織標(biāo)本、尿液或呼吸道肺泡灌洗液，但其靈敏度相對(duì)降低(<50%)。

影像學(xué)檢查

腎移植術(shù)后受者CMV肺部感染的CT表現(xiàn)有一定的特異性，早期或輕型CMV肺炎表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，晚期可見磨玻璃樣改變或?qū)嵶?。并且，CT能提供腎移植術(shù)后CMV感染與其他感染性疾病的鑒別診斷如侵襲性肺曲霉菌病(IPA)、卡氏肺囊蟲肺炎(PCP)及肺結(jié)核等。但是，腎移植術(shù)后CMV感染的影像學(xué)表現(xiàn)常在短時(shí)間內(nèi)迅速發(fā)生變化，且常與臨床表現(xiàn)不同步，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

抗體檢測(cè)

目前腎移植供、受者常規(guī)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)CMV IgG和CMV IgM，但都不是腎移植術(shù)后CMV早期診斷的最佳指標(biāo)。一方面，雖然CMV IgM反映的是原發(fā)感染或活動(dòng)性感染，但是由于免疫抑制劑的使用，腎移植受者CMV IgM抗體檢測(cè)通常陽性率極低(2/56)[6]。另一方面，CMV IgG反映的是既往感染，并且缺乏特異性。研究報(bào)道CMV IgG陽性率在西方發(fā)達(dá)國家高達(dá)40～60%，在發(fā)展中國家接近100%[7-8]。所以，通常認(rèn)為在腎移植術(shù)后CMV感染中CMV IgG滴度升高4倍才有意義。

一般來說，CMV IgG(+)受者接受CMV IgG(+)供者的腎臟通常不會(huì)出現(xiàn)CMV感染，但是如果沒有接受抗病毒預(yù)防治療仍有20%～30%的患者出現(xiàn)CMV 感染；另一方面，CMV IgG(-)的受者如果沒有接受抗病毒預(yù)防治療通常都會(huì)出現(xiàn)CMV 感染。但是研究發(fā)現(xiàn)30%～40%的患者即使不接受抗病毒預(yù)防治療依然不會(huì)出現(xiàn)CMV 感染。因此，單純的抗體檢測(cè)預(yù)后意義有限。

基因檢測(cè)

CMV-DNA PCR 搶先治療是目前腎移植術(shù)后CMV感染最為有效的預(yù)防策略，其關(guān)鍵是早期及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估患者體內(nèi)病毒DNA載量。定性PCR可檢出低水平感染的CMV-DNA，敏感度好，但假陽性高。實(shí)時(shí)熒光定量PCR(RT-PCR)檢測(cè)速度快，具有較高的敏感度及特異度，是診斷CMV感染的可靠方法，特別適用于CMV-PP65抗原檢測(cè)陰性的侵襲性CMV肺炎肺泡灌洗液的檢查[9]。并且對(duì)檢測(cè)樣本沒有要求，不受中性粒細(xì)胞數(shù)量的影響，耗時(shí)少，可多個(gè)樣本一起檢測(cè)。

目前，通過RT-PCR檢測(cè)CMV DNA的方法很多，包括分析物特異性研究(ASR)、實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的測(cè)試(LDT)、EraGen Multicode、 Focus Simplexa、 Elitech MGB Alert CMV及Abbott CMV等。2011年，WHO把LDT作為CMV PCR檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)方法。Binnicker和Espy[10]通過對(duì)這6種檢測(cè)方法的比較分析發(fā)現(xiàn)，Abbott、Elitech、EraGen和Focus的敏感度均為100%，而ASR的敏感度為89%，LDT的敏感度為98%。Elitech的特異度為97%、LDT為100%。研究發(fā)現(xiàn)，與LDT相比，Cobas能檢測(cè)更低濃度的CMV DNA[11]，更適合腎移植術(shù)后CMV DNA低負(fù)荷的檢測(cè)與監(jiān)視[12]。

另外，Babady等[11]研究發(fā)現(xiàn)Cobas CMV DNA全血的敏感度和特異度分別為85.2%和98.1%，而Cobas CMV DNA血漿敏感度和特異度分別為100%和90.5%。并且，腎移植術(shù)后全血CMV DNA含量一般高于血漿。

CMV早期基因 CMV自我復(fù)制周期可分為即刻早期(IE)、早期(E)和晚期(L)。相應(yīng)地，其基因組也分為IE、E和L。其中，即刻早期基因IE2表達(dá)產(chǎn)生的調(diào)控蛋白IE86是病毒復(fù)制所必需的。劉鵬等[13]研究發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后IE2陽性率52.5%(21/40)，其中10例(25%)發(fā)展為癥狀性感染。并且，IE2出現(xiàn)陽性的時(shí)間早于其他方法，極大縮短了監(jiān)測(cè)的窗口期(7D)，可有效區(qū)分潛伏感染和活動(dòng)性感染。

磷酸化蛋白抗原檢測(cè)

PP65抗原 CMV-PP65是一種重要的CMV被膜蛋白，其生理功能主要是調(diào)節(jié)病毒基因表達(dá)，改變宿主細(xì)胞的生理代謝過程，在不同病毒株中PP65具有高度的保守性。對(duì)CMV感染患者進(jìn)行CMV PP65抗原檢測(cè)，可在出現(xiàn)臨床癥狀體征的前幾天至1周內(nèi)顯示出陽性結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)只要外周血白細(xì)胞中有一個(gè)或幾個(gè)熒光顯像表現(xiàn)，即可判斷為CMV-PP65抗原檢測(cè)陽性，輔助臨床觀察確診為CMV病[14]。腎移植術(shù)后CMV-PP65抗原檢測(cè)陽性率為48.1%，其中15例(60%)發(fā)生CMV感染；并且，CMV-PP65抗原檢測(cè)首次出現(xiàn)陽性的平均時(shí)間明顯短于CMV-IgM抗體檢測(cè)術(shù)后首次出現(xiàn)陽性的平均時(shí)間(4.2±3.3周vs8.7±5.8周，P<0.05)[15]。目前，CMV-PP65檢測(cè)是腎移植術(shù)后CMV活動(dòng)性感染的標(biāo)準(zhǔn)之一，同時(shí)CMV-PP65抗原血癥也是臨床啟動(dòng)抗CMV的標(biāo)志。但是，PP65抗原血癥檢測(cè)要求血液新鮮，4～6h內(nèi)分析，且結(jié)果易受主觀性干擾。

PP67 抗原 CMV-PP67是L-mRNA 編碼的CMV基質(zhì)表層蛋白，PP67的L-mRNA可真正反映活動(dòng)性的CMV感染[16]。研究發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后CMV感染組PP67的陽性率高達(dá)66.1%，并且PP67出現(xiàn)陽性的時(shí)間早于未感染組[17]。

免疫功能監(jiān)測(cè)

腎移植術(shù)后受者免疫狀態(tài)的監(jiān)測(cè)與評(píng)估非常重要：一方面，腎移植后受者的免疫狀態(tài)與移植效果密切相關(guān)；另一方面，CMV活動(dòng)性感染后，病毒通過多種機(jī)制影響免疫系統(tǒng)，機(jī)體免疫應(yīng)答狀態(tài)發(fā)生改變直接反映在免疫因子水平和免疫細(xì)胞亞群變化上。

甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL) 天然免疫分子MBL血清水平低下是機(jī)體易患感染性疾病的重要危險(xiǎn)因素。MBL能選擇性與病原菌表面的糖蛋白結(jié)合，通過凝集素途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，可溶解、清除病原菌和免疫復(fù)合物；還可與吞噬細(xì)胞表面受體結(jié)合，直接介導(dǎo)吞噬功能或借補(bǔ)體片段間接調(diào)理吞噬作用。白紀(jì)民等[18]研究報(bào)道腎移植術(shù)前血MBL<500 ng/ml的受者術(shù)后易發(fā)生CMV感染，并且Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前MBL< 500ng/ml 是CMV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

T淋巴細(xì)胞亞群 CMV、T、B細(xì)胞等單核細(xì)胞中復(fù)制，因此淋巴細(xì)胞的檢測(cè)對(duì)診斷CMV感染十分重要。CMV在體外主要刺激CD8+T細(xì)胞增殖，使得CD4+T/CD8+T比值倒置。研究發(fā)現(xiàn)，在腎移植術(shù)前CMV感染組外周血CD3+CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于未感染組；在術(shù)后CMV感染患者CD3+CD4+T細(xì)胞比例及絕對(duì)計(jì)數(shù)明顯降低，CD3+CD8+T細(xì)胞比例及絕對(duì)計(jì)數(shù)明顯升高，CD4+T/CD8+T比值顯著降低[19-20]。然而，并非所有的CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞都是效應(yīng)性T細(xì)胞(effector T cells,Teff)。其中，CD8+CD28-T抑制細(xì)胞是一群抑制性T細(xì)胞(suppressor T cells,Ts)，通過抑制T細(xì)胞的活化與增殖等誘導(dǎo)移植腎的耐受。這在一定程度上解釋了臨床上“感染不排斥，排斥不感染”的現(xiàn)象。

自然殺傷(NK)細(xì)胞 NK細(xì)胞是固有免疫細(xì)胞中一類重要的抗病毒感染的效應(yīng)細(xì)胞，研究報(bào)道缺乏T細(xì)胞的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷 (SCID) 患者NK 細(xì)胞可控制CMV 感染[21]，這提示NK細(xì)胞參與抗CMV感染過程。NK細(xì)胞數(shù)量控制 CMV感染細(xì)胞表面表達(dá)了多種活化性受體和抑制性的受體，兩類受體的比例決定了NK細(xì)胞的活化和殺傷水平。研究發(fā)現(xiàn)NK 細(xì)胞重要的活化性分子CD226屬于免疫球蛋白超家族成員，是NK細(xì)胞表面一種重要的活化型受體，參與NK細(xì)胞抗腫瘤和抗感染過程[22]。研究證實(shí)外周血CD226+NK細(xì)胞比例在腎移植術(shù)后CMV感染患者顯著降低，在感染恢復(fù)期回升[23]。

淋巴細(xì)胞代謝標(biāo)志物——三磷酸腺苷(ATP) ATP是CD4+T細(xì)胞的代謝標(biāo)志物，CD4+T細(xì)胞接受外來抗原刺激后，其反應(yīng)能力的強(qiáng)弱表現(xiàn)為ATP的多少，因此可用ATP數(shù)值量化CD4+T細(xì)胞的免疫反應(yīng)能力，從而評(píng)估患者的免疫功能。根據(jù)ATP含量，患者免疫狀態(tài)可分為：弱免疫細(xì)胞反應(yīng)(ATP≤225 μg/L)、中免疫細(xì)胞反應(yīng)(ATP 226～524 μg/L)、強(qiáng)免疫細(xì)胞反應(yīng)(ATP≥525 μg/L)。研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后發(fā)生CMV重癥肺炎患者的ATP含量顯著低于其他感染的患者[24]。

血漿白細(xì)胞介素10(IL-10) IL-10在腎移植術(shù)后CMV感染中發(fā)揮多重作用，盡管很多機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。ELISA是血清或胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞因子的重要手段。Limaye等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與腎移植術(shù)后未發(fā)生CMV病的患者相比，腎移植術(shù)后血漿IL-10陽性率明顯增高(P<0.05)；該研究還發(fā)現(xiàn)IL-10陰性可作為CMV 預(yù)防性用藥的指標(biāo)，其敏感度和特異度分別為85%和78%。

CMV特異性免疫應(yīng)答 CMV特異性的免疫反應(yīng)在腎移植術(shù)后CMV感染中扮演重要的角色，尤其是CMV特異性的T細(xì)胞免疫應(yīng)答。酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)技術(shù)(EliSpot)是細(xì)胞免疫應(yīng)答檢測(cè)的重要手段，可有效檢測(cè)在CMV感染中發(fā)揮主要免疫應(yīng)答的γ干擾素(IFN-γ)陽性T細(xì)胞的數(shù)量。

IE2基因表達(dá)產(chǎn)生的調(diào)控蛋白IE86是病毒復(fù)制所必需的調(diào)控因子，而EliSpot技術(shù)是檢測(cè)細(xì)胞免疫應(yīng)答最敏感的檢測(cè)方法。Bestard等[28]發(fā)現(xiàn)EliSpot檢測(cè)腎移植受者術(shù)前抗IE-1特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答能很好地預(yù)測(cè)術(shù)后CMV的發(fā)生，其曲線下面積>0.70。但在CMV IgG(+)的腎移植受者中結(jié)果可能不一樣。Kim等[4]研究發(fā)現(xiàn)在42例IE1-特異性 ELISPOT陽性的患者中僅14例發(fā)生CMV感染，而在27例陰性患者中卻有13例發(fā)生CMV感染(P=0.22)。產(chǎn)生這種差異的原因可能是后者納入的研究對(duì)象均為CMV IgG(+)腎移植受者。該研究發(fā)現(xiàn)IE1-特異性 ELISPOT的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為48%、67%、48%和67%。因此，IE1-特異性 ELISPOT在腎移植術(shù)后CMV感染的早期診斷方面的價(jià)值仍需進(jìn)一步研究。

PP65是腎移植術(shù)后CMV感染T細(xì)胞免疫應(yīng)答中的另一個(gè)重要靶點(diǎn)，并且PP65 特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答能力與CMV病毒血癥高度相關(guān)。Kim等[4]研究發(fā)現(xiàn)48例PP65-特異性 ELISPOT陽性中僅15例發(fā)生CMV感染，而21例結(jié)果為陰性的患者中有12例發(fā)生CMV感染P=0.04)。因此，術(shù)前可采用該法預(yù)測(cè)腎移植術(shù)后CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)。

細(xì)胞因子信號(hào)抑制劑(SOCS) SOCS在獲得性免疫和天然免疫中均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。SOCS不僅能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等的免疫活性，還是T、B細(xì)胞必要的生長(zhǎng)因子和分化因子。另外，SOCS家族兩個(gè)成員SOCS1和SOCS3作為Toll樣受體，參與CMV抗原的識(shí)別。其中，SOCS1作為IFNⅠ和Ⅱ的重要阻斷劑參與IFN-γ通路的免疫調(diào)節(jié)，SOCS3則通過調(diào)節(jié)IL-6和IL-10的分泌和釋放參與抗病毒免疫調(diào)節(jié)。Shin等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，SOCS1高表達(dá)于CMV陽性造血干細(xì)胞移植的患者中，尤其是未發(fā)生過GVHD的CMV陽性患者中；而SOCS3則相反。因此，未來SOCS的檢測(cè)可作為移植術(shù)后CMV感染診斷的輔助檢測(cè)手段。

小結(jié)：CMV感染仍然是腎移植術(shù)后不可回避的話題之一，“普遍預(yù)防”或“搶先治療”是目前各移植中心廣泛采用的防治策略?！捌毡轭A(yù)防”是無的放矢的無奈之舉，而“搶先治療”的關(guān)鍵在于早期診斷。傳統(tǒng)的檢測(cè)手段比如組織活檢、病毒培養(yǎng)在診斷上存在明顯的滯后性，未來如果能夠聯(lián)合多項(xiàng)檢測(cè)手段如CVM DNA 、CMV-PP65、即刻早期基因IE2及免疫學(xué)檢測(cè)技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)CMV感染的術(shù)前預(yù)測(cè)和術(shù)后監(jiān)測(cè)，必將給CMV防治上帶來突破性進(jìn)展。

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(本文編輯 逸 沐)

Early diagnostics of cytomegalovirus infection after kidney transplantation

WANGLei,PENGGuizhu

ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,InstituteofliverandgallbladderdiseaseofWuhanUniversity,TransplantcenterofWuhanUniversity,HubeikeyLaboratoryofMedicalTechnologyonTransplantation,Wuhan430071,China

The infection of cytomegalovirus (CMV) is one of the most common complications in the post-operative kidney transplantation, and is also one of the key factors of patients and renal grafts’ prognosis. Furthermore, early diagnosis and treatment means a lot to CMV infection because of its long latent period and high incidence. Recently, significant advances have happened on the diagnosis of CMV including the improvement of DNA test, application of flow cytometry and interaction of different methods.

kidney transplantation cytomegalovirus infection early diagnosis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.03.017

中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金(2042015kf101)

武漢大學(xué)中南醫(yī)院，武漢大學(xué)肝膽疾病研究院，武漢大學(xué)移植中心，移植醫(yī)學(xué)技術(shù)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(武漢，430071)

2016-04-05