李 川 綜述 龔德華 審校

·血液凈化·

慢性腎臟病患者貧血治療中鐵劑的應(yīng)用

李 川 綜述 龔德華 審校

鐵元素本身化學(xué)活性很高，正常量鐵在人體內(nèi)發(fā)揮重要的生理作用。但鐵缺乏或超載均可對(duì)人體造成損傷。尤其慢性腎臟病(CKD)后期和終末期腎病(ESRD)的透析或非透析患者常需要補(bǔ)鐵治療，隨著各種鐵劑的逐漸普及，人們對(duì)鐵劑使用利弊的認(rèn)識(shí)也在改變。如何有效補(bǔ)鐵，如何盡量減少并發(fā)癥，仍是目前尚待解決的問題。本文就目前鐵劑治療相關(guān)問題和新型鐵劑的應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)述。

慢性腎臟病 貧血 鐵劑

貧血是慢性腎臟病(CKD)特別是終末期腎病(ESRD)患者常見并發(fā)癥[1]，腎臟促紅細(xì)胞生成素(EPO)合成減少是其主要原因。因此，使用EPO類藥物(ESAs)是治療貧血的主要手段。在使用ESAs的同時(shí)，亦需補(bǔ)充鐵劑以糾正鐵缺乏所致的ESAs治療低反應(yīng)/抵抗現(xiàn)象，改善ESAs療效，減少ESAs用量。鑒于近來對(duì)ESAs高劑量可能的副作用及費(fèi)用方面考慮，鐵劑的應(yīng)用日漸廣泛[2-3]。 口服劑和靜脈劑(IVI)是鐵劑的兩種主要?jiǎng)┬停瑑烧咴谖?、利用機(jī)制上差別，導(dǎo)致相關(guān)的療效、不良反應(yīng)和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)也不同。本文擬對(duì)ESRD患者中鐵劑的應(yīng)用作一簡(jiǎn)述，主要著重于其治療作用、不同劑型及其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、臨床療效、不良反應(yīng)等方面及新型鐵劑的臨床應(yīng)用前景，以期為CKD，尤其是ESRD患者此類藥物的應(yīng)用提供參考。

ESRD患者的鐵缺乏及鐵超載

健康成人鐵總量約4 000 mg，是人體內(nèi)含量最豐富的微量元素之一。鐵在體內(nèi)循環(huán)再利用活躍，僅紅細(xì)胞破壞、生成中每日鐵循環(huán)量可達(dá)20 mg，但吸收、排泄途徑極為有限，日均量?jī)H1～2 mg。CKD患者鐵缺乏機(jī)制復(fù)雜，既有儲(chǔ)備不足(絕對(duì)缺乏)，也有利用障礙(功能性缺乏)(表1)。尿毒癥特別是透析患者由于腸道吸收減少、失血增加及可能存在微炎癥狀態(tài)致網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞鐵滯留等因素，鐵缺乏更明顯。這不僅會(huì)導(dǎo)致CKD患者貧血和ESAs抵抗，還會(huì)引起神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙、影響髓鞘形成，致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、發(fā)育不良及不寧腿綜合征等[4]。

表1 慢性腎臟病及終末期腎病透析/非透析患者缺鐵原因

這些患者補(bǔ)充鐵劑理想狀態(tài)是達(dá)到鐵的零平衡，即補(bǔ)充量等于丟失量，維持鐵穩(wěn)態(tài)但通常由于個(gè)體差異，具體失鐵量并不清楚，難以確定精確補(bǔ)鐵劑量，因此易補(bǔ)充過量，帶來鐵超載。由于鐵具有毒性，鐵超載對(duì)患者預(yù)后的不良影響應(yīng)得到重視。

鐵毒性主要源于游離鐵離子通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生的活性氧，后者刺激脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)和核酸破壞，這些反應(yīng)總稱為氧化應(yīng)激。除了細(xì)胞毒性外，鐵還因其基因毒性被視為中等致癌物。吸收的鐵在血液中迅速與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，避免其游離形式所帶來的毒性，并輸送至靶細(xì)胞(如骨髓網(wǎng)織紅細(xì)胞)以利用，或以鐵蛋白及含鐵血黃素形式在肝和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中貯存。鐵超載的形式有兩種：一是急性(一過性)，主要是短期輸入量過多，超過正常轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合能力，以致游離形式增加帶來的急性中毒；另一種是長(zhǎng)期慢性貯存量過多，在體內(nèi)逐漸蓄積，在肝、脾、胰、心臟、中樞系統(tǒng)等部位沉積引起慢性中毒。后者造成的繼發(fā)病理變化除了普遍存在的組織壞死、纖維化外，還導(dǎo)致相應(yīng)器官功能障礙：如引起肝功能不全；破壞胰島細(xì)胞，誘發(fā)糖尿?。黄茐奈改c黏膜上皮細(xì)胞，引起消化道癥狀，甚至出血；可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化；損傷心肌細(xì)胞，使得心肌缺血耐受力下降；骨質(zhì)疏松；腦鐵過載在神經(jīng)退行性疾病如帕金森病、老年癡呆癥、亨廷頓病等發(fā)病過程中起著重要作用。血中鐵升高，亦會(huì)導(dǎo)致腎臟排泄增加及腎小管上皮細(xì)胞損傷，甚至發(fā)生急性腎損傷。鐵超載的毒性大小取決于多種因素，包括：(1)鐵超載累及的細(xì)胞類型：實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鐵及游離鐵過量毒性更大，而網(wǎng)狀內(nèi)皮(RES)細(xì)胞貯存鐵危害較小[5-6]；(2)鐵過量持續(xù)時(shí)間、蓄積的程度和速度；(3)患者預(yù)期壽命及并發(fā)癥等情況。由于鐵長(zhǎng)期過量對(duì)機(jī)體的影響主要來自于遺傳性血色素沉著癥及職業(yè)性慢性鐵中毒的研究，這些患者為終生性鐵超載，而CKD患者中鐵積蓄的程度、分布及持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短，可能還不足以產(chǎn)生與血色素沉著病患者類似的器官損傷。此外，IVI在臨床廣泛應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)[7-8]，尚不足以充分觀察到其長(zhǎng)期不良影響。

除毒性外，由于鐵是細(xì)菌分裂增殖和某些病毒(如丙型肝炎病毒)復(fù)制所必需，血清鐵濃度升高，有利于細(xì)菌/病毒增殖，因此鐵劑使用所帶來的感染風(fēng)險(xiǎn)增加，也需引起重視。一般建議在細(xì)菌感染急性期避免使用鐵劑。

鐵劑補(bǔ)充的主要途徑及比較

主要補(bǔ)鐵途徑 鐵劑除口服和靜脈兩種給藥途徑，近來又出現(xiàn)經(jīng)透析液補(bǔ)充途徑，主要形式有Fe2+、Fe3+和非離子鐵三種。早期的亞鐵鹽——硫酸亞鐵，存在因大量游離鐵離子釋放所致的嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)，后來的富馬酸亞鐵和琥珀酸亞鐵緩釋片和薄膜片則經(jīng)化學(xué)成分及劑型改良，提高了含鐵率而延緩了游離鐵釋放，從而提高了補(bǔ)鐵效率、降低了胃腸不良反應(yīng)。多糖鐵復(fù)合物口服劑型是將鐵元素整合在大分子多糖鏈中，除小部分經(jīng)胃酸作用游離出鐵離子外，大部分以分子形式被直接吸收，避免了游離鐵對(duì)胃腸道的刺激作用。

口服鐵劑吸收機(jī)制可能存在以下三種方式：(1)一般以Fe2+形式被小腸黏膜上皮細(xì)胞絨毛側(cè)的二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(DMT1)吸收入細(xì)胞內(nèi)，再被細(xì)胞基底側(cè)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FPN1)和膜鐵輔助轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(HP)以Fe3+形式釋放入血，并迅速與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合。而無機(jī)Fe3+首先需通過小腸黏膜上皮細(xì)胞絨毛側(cè)的十二指腸細(xì)胞色素b還原成Fe2+形式再被吸收。(2)血紅素鐵則以整分子形式在腸黏膜上皮細(xì)胞絨毛側(cè)通過血紅素載體蛋白1(HCP1)介導(dǎo)，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)吞作用入胞，隨后在血紅素加氧酶1(HO-1)的作用下，解離出Fe2+，進(jìn)入上述非血紅素鐵循環(huán)途徑。此途徑較前者吸收效率更高，正常人每日約2/3鐵通過此途徑被吸收，新型口服鐵劑血紅素鐵多肽即可能通過此途徑被吸收。(3)此外，在經(jīng)口攝入大劑量鐵時(shí)，可造成胃腸道內(nèi)鐵(分子或離子形式)高濃度并形成較大濃度梯度差，在后者作用下鐵通過細(xì)胞間緊密連接直接入血，枸櫞酸鐵即可能通過此途徑被吸收?？诜F吸收受多種因素影響，主要有：小腸黏膜細(xì)胞的自控作用、機(jī)體鐵狀態(tài)(缺乏或過載)、藥物鐵形式(有機(jī)或無機(jī)鐵)、藥物劑型(緩釋、薄膜等)、食物促進(jìn)(動(dòng)物蛋白、維生素C、有機(jī)酸、還原劑、焦磷酸鹽、乳酸鹽、氧化還原對(duì)胃腸黏膜鐵攝入屏障的破壞)、食物抑制(植酸鹽、多酚、鈣及其他二價(jià)陽離子、磷酸鹽、碳酸鹽、胰液、碳酸氫鹽)、胃腸道酸堿環(huán)境、藥物劑量大小等。

IVI的結(jié)構(gòu)一般采用大分子碳水化合物形成的外殼包裹氫氧化鐵而形成納米粒水溶膠制劑，外殼起穩(wěn)定鐵核、延緩鐵釋放和保持顆粒懸浮性的作用。IVI的核心一般都為氫氧化鐵，不同劑型的差別在于碳水化合物外殼成分、納米顆粒和鐵核大小，這些特性影響藥物的鐵釋放率/生物利用度和清除率，最終影響療效和不良反應(yīng)發(fā)生率。IVI入血后經(jīng)兩個(gè)途徑吸收且以后者為主：一是解離、釋放的鐵大部分直接與脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，少部分以非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(NTBI)形式存在；前者使轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)短期內(nèi)升高，成為可利用鐵，后者則具有毒性，是IVI毒性的主要原因；二是以完整分子形式到達(dá)靶細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)后經(jīng)內(nèi)吞作用入胞，再解離出鐵離子，被貯存或利用，鐵劑毒性小。根據(jù)鐵解離速度(化學(xué)動(dòng)力學(xué)特性)和絡(luò)合物穩(wěn)定性(化學(xué)熱力學(xué)特性)、毒性大小等特點(diǎn)，可將IVI分為4類(表2)[9]。從 Ⅰ 類到 Ⅲ 類分子量逐漸減小，化學(xué)穩(wěn)定性降低，體內(nèi)解離釋放鐵速度加快，毒性也隨之增大(LD50減小)，但與轉(zhuǎn)鐵蛋白直接結(jié)合增多，利用度提高。因此第 Ⅲ 類IVI化學(xué)活性高，入血后解離釋放游離鐵多，利用度高，但毒性大，不適合大劑量靜脈輸注，以免即刻N(yùn)TBI濃度升高帶來毒性反應(yīng)，通常以小劑量或與其他鐵劑混合成第 Ⅳ 類IVI用于臨床。Ⅲ 和 Ⅳ 類鐵劑在使用時(shí)需緩慢靜脈滴注及嚴(yán)密醫(yī)療監(jiān)護(hù)。

表2 靜脈鐵劑(鐵-碳水化合物絡(luò)合物)分類

LD50：小白鼠半數(shù)致死量

除鐵的毒性外，IVI的毒副作用還包括其包裹外殼所致超敏反應(yīng)，主要見于右旋糖酐鐵，此類(Ⅰ類)鐵劑分子量大，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在血液中很少釋放游離鐵，需經(jīng)靶細(xì)胞吞噬處理后再解離釋放鐵以被貯存或利用，鐵相關(guān)毒性小，但因外殼大分子右旋糖酐具有抗原性，存在嚴(yán)重超敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。此后出現(xiàn)的Ⅰ類藥——羧麥芽糖鐵和超順磁四氧化三鐵納米顆粒去除了右旋糖酐鏈，降低了超敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可安全、短時(shí)、快速輸注，操作方便，使用時(shí)無需額外醫(yī)療監(jiān)護(hù)，但國內(nèi)未售。蔗糖鐵注射液(Ⅱ類)過敏反應(yīng)少，雖然鐵毒性高于Ⅰ類藥，但鐵利用率更高，而與Ⅲ類藥相比則游離鐵產(chǎn)生少、毒性低，目前臨床應(yīng)用最普遍。

口服鐵劑與IVI的比較 兩者臨床應(yīng)用各有利弊(表3)?？诜F劑主要缺點(diǎn)為吸收差、胃腸道反應(yīng)重、依從性差，尤其是血液透析患者本身存在胃腸道功能紊亂，更限制了其應(yīng)用。IVI采取大劑量、間斷補(bǔ)充的方式，可能存在給藥即刻，機(jī)體短時(shí)間內(nèi)鐵過載所致相應(yīng)損害。關(guān)于兩者比較的臨床研究不少。Albaramki等[10]對(duì)比口服鐵劑和IVI在CKD患者中的應(yīng)用，結(jié)果顯示IVI可更有效升高血紅蛋白(Hb)、鐵蛋白和TSAT水平；該綜述納入的研究中，有9篇報(bào)道了給藥方式對(duì)ESA劑量的影響，顯示IVI的優(yōu)勢(shì)；關(guān)于不良反應(yīng)方面的8篇文獻(xiàn)顯示，IVI過敏反應(yīng)和低血壓發(fā)生率更高(風(fēng)險(xiǎn)差0.02; 95%CI 0.00～0.04)，口服鐵劑消化道不良反應(yīng)更高(風(fēng)險(xiǎn)差-0.17; 95%CI -0.27～ -0.06)；關(guān)于全因和心血管死亡率僅有2篇和5篇異質(zhì)性大的研究，顯示無差異。2008年的另一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述納入了7項(xiàng)研究，顯示MHD患者用靜脈鐵劑后，Hb和鐵蛋白水平較口服鐵劑升高更明顯，但TSAT變化不明顯[11]。而其他的3項(xiàng)研究顯示口服和IVI無差別[12-14]。特別值得關(guān)注的是FIND-CKD研究[15]，隨訪56周，開放、多中心設(shè)計(jì)，納入626例非透析CKD合并缺鐵性貧血患者。受試者按1∶ 1∶ 1隨機(jī)分配到高劑量靜脈羧麥芽糖鐵組(目標(biāo)血清鐵蛋白水平 400～600 ng/ml)，低劑量靜脈羧麥芽糖鐵組(目標(biāo)血清鐵蛋白水平200～400 ng/mL)和口服硫酸亞鐵三組中。結(jié)果顯示高劑量IVI能更快升高并維持Hb水平，而感染和心血管事件發(fā)生率和其他組無差別，但其口服硫酸亞鐵組劑量100 mg 2次/d，僅相當(dāng)于每日攝取元素鐵40 mg，遠(yuǎn)低于KDIGO(2012年貧血指南)每日口服元素鐵200 mg的推薦劑量。近來一項(xiàng)長(zhǎng)期、隨機(jī)試驗(yàn)顯示，CKD貧血患者采用IVI心血管事件和感染發(fā)生率較口服鐵劑分別升高2.15倍和2.12倍[16]，但對(duì)炎癥狀態(tài)標(biāo)志物的影響尚不清楚。

表3 不同給藥途徑優(yōu)缺點(diǎn)比較

近來，CKD患者靜脈補(bǔ)鐵還是口服補(bǔ)鐵爭(zhēng)論頗多，有人提出存在一些疾病狀態(tài)時(shí)(如感染)時(shí)不能靜脈補(bǔ)鐵，且當(dāng)繼續(xù)提升Hb時(shí)先靜脈補(bǔ)鐵，以后則改為維持口服補(bǔ)鐵。但目前一般認(rèn)為IVI療效比口服鐵劑更確切，但嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能相對(duì)升高。關(guān)于兩者優(yōu)劣的比較，仍需注意以下問題：(1)由于目前已有的研究都存在周期短的缺點(diǎn)，不足以充分觀察到潛在慢性鐵超載的遠(yuǎn)期不良影響，尤其對(duì)于一些硬終點(diǎn)(全因死亡率、感染、心血管事件等)影響的差異，需隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的大樣本、多中心研究來進(jìn)一步顯示；(2)目前鐵劑的治療目標(biāo)是將TSAT提高到50%，此目標(biāo)高出健康成年人正常TSAT水平(33%)很多，有導(dǎo)致IVI過量的風(fēng)險(xiǎn)；(3)雖然口服鐵劑胃腸道吸收效率低，以二價(jià)離子經(jīng)DMT1介導(dǎo)吸收，受鐵調(diào)素調(diào)控，但仍存在導(dǎo)致血液中NTBI水平升高的可能[9]，因此也存在與和IVI類似的、由于血液中游離鐵增加所致的氧化應(yīng)激、加重感染的風(fēng)險(xiǎn)。

鐵劑補(bǔ)充的新方式

由于認(rèn)識(shí)到口服及IVI都存在各自缺點(diǎn)，難以完全滿足臨床需要，因此發(fā)展新的鐵劑補(bǔ)充方式顯得仍有必要。這方面的進(jìn)展主要有IVI給藥方式的改變，新型口服鐵劑及經(jīng)透析液補(bǔ)鐵。

靜脈鐵小劑量多次給藥 針對(duì)靜脈注射鐵劑單次大劑量注射有導(dǎo)致鐵過載的風(fēng)險(xiǎn)，有研究提示小劑量多次靜脈補(bǔ)鐵可能會(huì)降低這種風(fēng)險(xiǎn)。2002年一項(xiàng)研究比較了復(fù)合葡萄糖酸鐵以每次透析6.26～21.3 mg及每1～4周一次62.5 mg的方式給藥的差別，至第16周時(shí)，多次小劑量給藥組的Hb升高程度更明顯[17]，但該研究未比較不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的差異。來自USRDS數(shù)據(jù)的報(bào)告顯示IVI頻率及劑量偏高患者的感染相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加14%～45%；而DCI?(Dialysis Clinics Inc.,USA)的數(shù)據(jù)則顯示，平均每次透析IVI劑量高的患者相較于劑量低或未使用者，隨訪6個(gè)月時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)高且與高劑量獨(dú)立相關(guān)[18]。Brookhart等[19]納入117 050例患者的研究比較了不同IVI用法的死亡率差異，結(jié)果顯示，短期內(nèi)大劑量給藥(≥100 mg/次)與小劑量(<100 mg/次)定期維持給藥相比，感染相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)增加，其中有留置導(dǎo)管和近期存在感染的患者風(fēng)險(xiǎn)最高；同時(shí)這種沖擊療法亦與感染相關(guān)死亡率相關(guān)；而小劑量維持給藥和未補(bǔ)鐵患者相比，不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)無差別。對(duì)于這種給藥方式，由于目前靜脈鐵劑包裝規(guī)格(例如：蔗糖鐵100 mg/支)較大，開封后無法留待下次使用，剩余藥物丟棄則成本高，因此還無法在臨床上推廣。

新型口服鐵劑 血紅素鐵多肽是一種新型口服鐵劑，它在胃腸道的吸收途徑不同于無機(jī)鐵，主要以分子形式經(jīng)腸道上皮細(xì)胞絨毛側(cè)內(nèi)吞入胞，在HO-1作用下釋放出Fe2+，不受胃腸道酸堿環(huán)境、其他二價(jià)金屬離子等影響離子鐵吸收的因素影響，繞過了鐵離子吸收的限速環(huán)節(jié)——DMT1，因此在HD患者中使用的口服吸收效率高，胃腸道刺激作用小[20]，但尚需進(jìn)一步研究來驗(yàn)證其與傳統(tǒng)口服劑型相比在療效和安全性方面的優(yōu)勢(shì)[21]。

枸櫞酸鐵是一種新型磷結(jié)合劑，但研究證實(shí)亦可有效增加透析患者體內(nèi)鐵儲(chǔ)備[22]。有數(shù)據(jù)顯示，與醋酸鈣或司維拉姆比較，枸櫞酸鐵不僅能有效控制高磷血癥，還能增加血清鐵蛋白、TSAT和Hb水平，同時(shí)降低IVI和ESAs用量。枸櫞酸鐵組指標(biāo)變化具體結(jié)果為：血清鐵蛋白平均升高114.1 ng/ml，在前24周內(nèi)升高最明顯，此后保持相對(duì)穩(wěn)定，至52周時(shí)達(dá)895 ng/ml；平均TSAT值在12周時(shí)升高8.62%，并穩(wěn)定波動(dòng)于39%～40%。在52周內(nèi)，枸櫞酸鐵組患者IVI中位劑量低(12.9 mg/周vs26.8 mg/周，P<0.001)，無需IVI患者比例高(P<0.001)， 52周累計(jì)ESAs用量低(平均每周EPO用量5 303Uvs6 954U，P=0.04)。針對(duì)此項(xiàng)枸櫞酸鐵研究的述評(píng)提醒人們需注意長(zhǎng)期使用枸櫞酸鐵存在慢性鐵超載可能，因?yàn)橐钥刂蒲诪槟繕?biāo)的每日枸櫞酸鐵劑量相當(dāng)于2 000 mg元素鐵，盡管最終被吸收量不清楚，且TSAT和血清鐵蛋白水平分別在12周、24周時(shí)達(dá)到平臺(tái)期，但有近20%的患者至少有一次血清鐵蛋白水平>1 500 ng/ml (而對(duì)照組比例為10%)，說明枸櫞酸鐵也會(huì)出現(xiàn)鐵超載。因此有必要在使用此藥時(shí)常規(guī)檢測(cè)鐵指標(biāo)，并且根據(jù)TSAT和/(或)血清鐵蛋白水平來調(diào)整劑量。枸櫞酸鐵最常見的急性副作用是腹瀉，發(fā)生率為25.6%，但總不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相近(90.3%vs89.3%)[22,23]。枸櫞酸鐵生物活性高于傳統(tǒng)口服鐵劑的機(jī)制尚不明確，可能與其陰離子基團(tuán)性質(zhì)及可能經(jīng)囊泡或細(xì)胞旁途徑轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，后者與二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白途徑完全不同，使其吸收部位不僅限于十二指腸和空腸上段，并克服了尿毒癥所致腸上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常。另外枸櫞酸鐵處方劑量鐵含量很高(相當(dāng)于1 200～2 400 mg/d元素鐵，傳統(tǒng)口服鐵劑僅為200 mg/d)，可通過超高的鐵濃度形成的濃度梯度差克服調(diào)節(jié)屏障而增加鐵的吸收。枸櫞酸根還可絡(luò)合腸道上皮細(xì)胞間緊密連接中的鈣，從而可能使三價(jià)鐵和鋁等金屬離子得以通過細(xì)胞旁方式吸收[24]，但研究并未觀察到血清鋁水平的組間差異[25]。

透析液補(bǔ)鐵 Gupta等[26]于1999年首次報(bào)道了通過透析液加入焦磷酸枸櫞酸鐵來補(bǔ)鐵，發(fā)現(xiàn)使用6個(gè)月后患者對(duì)IVI需求量下降。此后這種鐵鹽透析液補(bǔ)充的效果又得到兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照的大型隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，并于2015年獲美國FDA批準(zhǔn)上市。第一項(xiàng)為PRIME研究[27]，隨機(jī)、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，納入規(guī)律使用ESAs、Hb水平穩(wěn)定的血液透析患者108例，治療36周，期間根據(jù)TSAT和血清鐵蛋白水平調(diào)整IVI用量，根據(jù)Hb水平及波動(dòng)情況調(diào)整ESAs處方劑量。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組對(duì)Hb水平的影響與對(duì)照組無差異，但使患者IVI需求量降低了48%(P=0.044)，ESA使用量降低了35%，并未有不良反應(yīng)、炎癥和氧化應(yīng)激指標(biāo)方面的差異。另一項(xiàng)為CRUISE研究[28]，包括2個(gè)Ⅲ期、多中心、單盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。研究納入患者需先經(jīng)4周篩選觀察(期間禁用IVI，ESA劑量不變，Hb穩(wěn)定者入選)，納入后不調(diào)整ESA劑量，并在出現(xiàn)下列情況之一時(shí)達(dá)到終點(diǎn)：Hb<9 g/dl或>12 g/dl；血清鐵蛋白<100 ng/dl；Hb水平>11.5 g/dl且在4周后上升1 g/dl；研究達(dá)48周。最終納入599例患者，完成研究者413例，在主要觀察終點(diǎn)指標(biāo)——平均Hb濃度變化上，治療組穩(wěn)定，而安慰劑對(duì)照組則下降0.3～0.4 g/dl(P=0.011)，并伴網(wǎng)織紅細(xì)胞Hb含量和血清鐵蛋白水平明顯降低(P<0.001)；治療組血清鐵水平升高但鐵蛋白水平無變化，有10例患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件并退出。

焦磷酸枸櫞酸鐵在透析液中濃度達(dá)2 μmol/L(110 μg/L)時(shí)，每次透析能補(bǔ)充5～7 mg的元素鐵，幾乎相當(dāng)于透析中患者的失鐵量，實(shí)現(xiàn)了透析中鐵的零平衡，對(duì)累積性鐵缺乏或額外的鐵丟失則無影響。透析中焦磷酸枸櫞酸鐵通過透析膜進(jìn)入血液，所含鐵離子與焦磷酸解離并迅速與親和力更高的脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，解離鐵離子并不會(huì)超過轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合能力，因此幾乎不存在游離鐵。目前的焦磷酸枸櫞酸鐵只能與碳酸氫鹽透析液混合使用，因此又發(fā)展出配合透析干粉使用的、可直接靜脈用藥的注射劑型，但仍在應(yīng)用評(píng)估階段并有待FDA批準(zhǔn)。

鐵負(fù)荷及補(bǔ)鐵療效的評(píng)價(jià)

精確評(píng)估機(jī)體鐵負(fù)荷狀態(tài)，一方面有助于判斷是否缺鐵及缺乏程度，決定補(bǔ)鐵劑量，同時(shí)還可有助于判定補(bǔ)鐵效果，避免不足及過量。遺憾的是，目前尚無滿意的評(píng)估手段，常用的鐵蛋白及TSAT在評(píng)估鐵負(fù)荷狀態(tài)及指導(dǎo)CKD患者補(bǔ)鐵治療方面均存在不足。普通人群絕對(duì)鐵缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清鐵蛋白濃度<20～30 μg/L，而CKD患者常因炎癥反應(yīng)的存在，血清鐵蛋白基礎(chǔ)水平高，因此診斷絕對(duì)鐵缺乏的鐵蛋白標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)高于非CKD患者，2012年KDIGO貧血指南的推薦標(biāo)準(zhǔn)為<100 μg/L或200 μg/L。TSAT亦常用于絕對(duì)鐵缺乏的診斷，標(biāo)準(zhǔn)一般為TSAT<20%，但TSAT≥20%并不能完全排除絕對(duì)鐵缺乏，特別是CKD患者通常血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平低，總鐵結(jié)合力下降，較低的鐵負(fù)荷即可能有較高的TSAT。

即使儲(chǔ)存鐵和循環(huán)鐵充足，紅細(xì)胞生成所需鐵仍可能供給不足，如大劑量ESAs刺激下需求量增加或炎癥狀態(tài)下巨噬細(xì)胞鐵釋放障礙，此即為相對(duì)鐵缺乏。對(duì)此目前還缺乏廣為接受的診斷手段，曾有報(bào)道采用低色素紅細(xì)胞比例及網(wǎng)織紅細(xì)胞Hb含量[29-30]，但由于檢測(cè)設(shè)備不普及、檢測(cè)需在采血后立即進(jìn)行、臨床可操作性不強(qiáng)，阻礙了其在臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用。血清鐵調(diào)素水平亦曾被提出作為判斷患者是否需增加ESAs或靜脈鐵劑量的指標(biāo)[31]，但臨床應(yīng)用并未證實(shí)其作用[30]，且目前還缺乏統(tǒng)一的或標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法。

如何監(jiān)測(cè)鐵超載對(duì)機(jī)體的不良影響目前亦不清楚。血清鐵蛋白增高并不絕對(duì)反映肝內(nèi)鐵含量增加[32-34]，也不能用以區(qū)分鐵儲(chǔ)存在實(shí)質(zhì)細(xì)胞還是網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中[35]，前者相對(duì)危害更大。但需注意，TSAT升高可促進(jìn)實(shí)質(zhì)細(xì)胞鐵沉積[36]，因此臨床需特別注意避免TSAT及血清鐵蛋白均升高的情況。已證實(shí)磁共振顯像(MRI)是評(píng)估非CKD患者組織鐵含量的可靠方法[37-38]，將之應(yīng)用于血液透析患者發(fā)現(xiàn)其肝臟鐵含量普遍偏高[39]。但這種無肝酶升高的肝臟鐵過載的臨床意義尚不明確。目前尚無足夠證據(jù)支持應(yīng)用肝臟MRI來指導(dǎo)臨床鐵劑使用。

小結(jié)：補(bǔ)充鐵劑是CKD患者貧血糾正的必需手段，但其應(yīng)用亦可能帶來臨床不良反應(yīng)，因此如何正確使用鐵劑顯得尤為重要。盡管目前尚無公認(rèn)的精確檢查手段來評(píng)估機(jī)體鐵狀態(tài)以指導(dǎo)臨床補(bǔ)鐵治療及減少并發(fā)癥，但更好地認(rèn)識(shí)及應(yīng)用常規(guī)指標(biāo)如血清鐵蛋白及TSAT卻非常重要。我們期待一些更安全、更有效及更便捷的鐵劑新劑型、新給藥途徑不斷問世，為臨床選擇合適方法提供依據(jù)。

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(本文編輯 心 平)

Iron supplementation in chronic kidney diseases patients with anemia

LIChuan,GONGDehua

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing20016,China

The chemical activity of iron is very high. It plays an important physiological role in healthy human body. But deficiency or overload of it can cause tissue damage. Especially in early chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESRD) patients which need or no need for dialysis, who often require iron supplementation. The more popularization and application of kinds of iron therapy in this population is, the better understanding for nephrologists, when they concern about of the pros and cons of iron supplementation. It is still a problem to be solved that how to effectively take iron up and reduce the complications. In this paper, the application of iron treatment related problems and a new type of iron supplement is briefly introduced.

chronic kidney disease anemia iron supplement

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.03.016

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-05-10