郭錦洲 許書添 姜 玲 高二志 劉志紅 李世軍

腎病綜合征患者合并播散性奴卡菌感染的臨床特征

郭錦洲 許書添 姜 玲 高二志 劉志紅 李世軍

目的：腎病綜合征(NS)患者長期服激素、免疫抑制劑可出現(xiàn)免疫功能缺陷，易繼發(fā)少見病原菌感染，分析并總結(jié)NS合并播散性奴卡菌病患者的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后。 方法：回顧性分析南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科近年來收治的9例出現(xiàn)奴卡菌感染的NS患者，對其臨床特征進(jìn)行分析。 結(jié)果：男性3例，女性6例，平均年齡33.6±9.8歲。9例患者均曾使用激素及免疫抑制劑，出現(xiàn)感染時(shí)服潑尼松劑量為34.4±12.6 mg/d。激素治療至出現(xiàn)感染的中位時(shí)間為6月(2～51月)，其中6例感染發(fā)生在6個(gè)月內(nèi)。8例患者出現(xiàn)發(fā)熱，平均38.8 ℃±1.0℃。白細(xì)胞升高8例(8/9)，C反應(yīng)蛋白升高8例(8/8)，降鈣素原輕度升高1例(1/5)。4例(4/7)患者CD4+T淋巴細(xì)胞減低，其中3例<200個(gè)/μl。9例患者均有肺部感染，其中5例表現(xiàn)為孤立或散在的結(jié)節(jié)狀或團(tuán)塊狀密度增高影，病灶多貼近胸膜，部分形成空洞。其他部位受累包括皮膚7例、胸腔3例、肝周膿腫2例，顱腦、眼、腎上腺各1例。皮膚膿液及胸水培養(yǎng)陽性率均達(dá)到100%。星形、豚鼠、巴西奴卡菌各1例，余6例未能分型。7例患者在誘導(dǎo)治療時(shí)使用復(fù)方新諾明(TMP-SMX)，其中2例聯(lián)合、另有2例單用碳青霉烯類藥物，治療有效率100%。 結(jié)論：NS患者長期服激素及免疫抑制劑，如出現(xiàn)全身多發(fā)膿腫，肺部感染影像學(xué)上表現(xiàn)為近胸膜的結(jié)節(jié)或團(tuán)塊狀密度增高影，降鈣素原不高，應(yīng)考慮奴卡菌感染。確診依賴于細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)，早期診斷及合理用藥是奴卡菌病治療的關(guān)鍵。

腎病綜合征 奴卡菌病 臨床表現(xiàn) 細(xì)胞免疫 降鈣素原

腎病綜合征(NS)通常需使用激素及免疫抑制劑治療，可導(dǎo)致免疫功能下降，機(jī)會性感染風(fēng)險(xiǎn)增加。奴卡菌病是由奴卡菌屬引起的局限性或播散性、亞急性或慢性化膿性疾病，是免疫受損宿主機(jī)會性感染的主要原因之一。肺是其主要受累器官，可經(jīng)血流播散至全身，腦組織常受累，其次為腎臟、心包、心肌、脾、肝及腎上腺。近年來，由于免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用及對病原體檢測技術(shù)的提高，有關(guān)奴卡菌病的報(bào)道逐漸增多[1-2]。

奴卡菌感染常見的危險(xiǎn)因素包括腫瘤、器官移植、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、長期使用激素及免疫抑制劑等，其中激素治療是奴卡菌感染的主要危險(xiǎn)因素[3-4]。在器官移植受者中，大劑量激素、巨細(xì)胞病毒(CMV)感染史、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少是奴卡菌感染的危險(xiǎn)因素[4]，而結(jié)締組織病患者出現(xiàn)奴卡菌感染的危險(xiǎn)因素包括大劑量激素、聯(lián)合使用免疫抑制劑、既往肺部疾病、糖尿病[5]。

目前，國內(nèi)尚無NS患者合并奴卡菌感染的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究回顧性分析我院近年來收治的9例患者，對其臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行分析。

對象和方法

研究對象 選取2010年11月至2015年6月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科住院的9例NS患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)起病時(shí)腎臟損害符合NS：大量蛋白尿(>3.5 g/24h)、低白蛋白血癥(<30 g/L)；(2)本次出現(xiàn)累及≥2個(gè)器官的化膿性感染；(3)膿液、痰液等細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)生長奴卡菌。

臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 記錄患者的性別、年齡、原發(fā)疾病、腎臟病程、激素及免疫抑制劑使用情況、腎臟及腎外受累器官、最高體溫、細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。影像學(xué)資料包括胸部CT、腹部CT、頭顱MRI。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括糖化血紅蛋白(HbA1c)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞比例、CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、血紅蛋白(Hb)、免疫球蛋白G(IgG)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(正態(tài)分布)和中位數(shù)及第25、75百分位數(shù)表示(偏態(tài)分布)。

結(jié) 果

一般資料 9例患者中，男性3例，女性6例，平均33.6±9.8歲。4例患者合并糖尿病，其中1例(例7)基礎(chǔ)有糖尿病，另3例在激素治療后發(fā)現(xiàn)血糖升高，考慮類固醇性糖尿病。2例患者(例7、例9)血糖控制不佳(HbA1c>7%)(表1)。

腎臟病特征及治療藥物 本組患者中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)3例(其中例2、例4腎穿刺活檢分別為狼瘡性腎炎Ⅳ型、Ⅴ+Ⅲ型)、特發(fā)性膜性腎病2例、微小病變腎病1例、IgA腎病(大量蛋白尿型)1例，3例患者未行腎穿刺活檢(表1)。感染入院時(shí)9例患者Alb均偏低，平均26.7±5.0 g/L，其中6例Alb<30 g/L，提示NS仍未緩解。6例患者SCr正常，3例輕度升高，平均88.4±44.2 μmol/L。6例患者有輕-中度貧血，平均Hb 100±23 g/L。

本組患者腎臟疾病中位病程12個(gè)月，激素治療至出現(xiàn)感染的中位時(shí)間為6個(gè)月，其中6例感染發(fā)生在6個(gè)月內(nèi)。出現(xiàn)感染時(shí)服潑尼松的平均劑量為34.4±12.6 mg/d。9例患者同時(shí)使用其他免疫抑制劑，包括：他克莫司4例，環(huán)孢素A 3例，嗎替麥考酚酯1例，嗎替麥考酚酯+環(huán)磷酰胺1例(表1)。

奴卡菌病特征 8例患者出現(xiàn)發(fā)熱，以中高熱為主，平均38.8℃±1.0℃。炎癥指標(biāo)方面，WBC升高8例(8/9)，平均19 544±8 476/μl；CRP升高8例(8/8)，平均107.6±64.1 mg/L；PCT僅有1例輕度升高(1/5)。免疫功能方面，9例患者淋巴細(xì)胞比例均下降，其中5例低于10%。4例(4/7)患者CD4+T淋巴細(xì)胞減低，其中3例<200個(gè)/μl。2例(2/7)患者IgG水平明顯下降(表2)。

表1 一般情況及用藥史

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；MN：膜性腎病；MCD：微小病變腎?。籌gAN：IgA腎?。籄za：硫唑嘌呤； MMF：嗎替麥考酚酯； CTX：環(huán)磷酰胺； LEF：來氟米特； CsA：環(huán)孢素A； FK506：他克莫司； TW：雷公藤多苷

表2 最高體溫及感染入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查

WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；CRP：C反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；Alb:血清白蛋白；SCr:血清肌酐；Hb:血紅蛋白；IgG：免疫球蛋白G

9例患者均有肺部感染(圖1)，伴胸痛(5例)、胸悶(2例)、呼吸困難(2例)、咳嗽(4例)、咳黃黏痰(1例)，脈氧均正常。肺外器官受累包括皮膚7例，胸腔3例，肝周2例，顱腦、眼、腎上腺各1例(表3、圖2)。5例患者首發(fā)癥狀為多發(fā)皮下膿腫，另4例以胸痛、咳嗽等呼吸道癥狀起病，2～4周后出現(xiàn)發(fā)熱。顱內(nèi)膿腫者出現(xiàn)頭痛，眼部受累出現(xiàn)視物模糊，胸腔大量積液者主訴胸痛、胸悶、呼吸困難，穿刺液提示膿胸。皮膚膿液及胸水培養(yǎng)陽性率均達(dá)到100%，6例患者在發(fā)熱時(shí)抽血培養(yǎng)陰性(表3)。標(biāo)本培養(yǎng)2～6d后鑒定出奴卡菌，其中星形、豚鼠、巴西奴卡菌各1例，余6例未能分型。

圖1 肺奴卡菌病的影像學(xué)表現(xiàn)A：兩肺條索狀及片狀密度增高影(例2)；B：右肺近胸膜處密度增高影(例6)；C：左上肺團(tuán)塊狀高密度影，內(nèi)見氣泡影(例6)；D：右側(cè)胸膜廣泛不規(guī)則增厚，呈多發(fā)結(jié)節(jié)狀、團(tuán)塊狀軟組織密度影，右肺萎陷，可見密度增高影(例5)

圖2 奴卡菌感染肺外器官受累表現(xiàn)A：右側(cè)鎖骨下直徑約5 cm包塊(↑)；B：后背部直徑2 cm淺表包塊(↑)；C：肝右后葉旁可見大小約50 mm×44 mm類圓形低密度影，與右后腹壁分界欠清(↑)；D：左側(cè)腎上腺可見大小約47 mm×31 mm類圓形團(tuán)塊影(↑)；E：雙側(cè)大小腦半球多發(fā)占位(↑)

表3 受累器官的治療及預(yù)后

TMP-SMX：甲氧芐胺嘧啶/磺胺甲噁唑(復(fù)方新諾明)

奴卡菌感染的治療及預(yù)后 7例患者在誘導(dǎo)治療時(shí)使用復(fù)方新諾明(TMP-SMX)，其中4例聯(lián)合使用比阿培南或三代頭孢菌素(療程1～2周)，另2例患者單用比阿培南(療程10～14d)。治療有效率100%。病例5單用TMP-SMX治療2周后再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰，復(fù)查CT示肺部炎癥加重、顱內(nèi)多發(fā)膿腫(圖2E)，予比阿培南、利奈唑胺治療30d，后續(xù)小劑量TMP-SMX維持，隨訪1年病情穩(wěn)定。

討 論

早在1962年加拿大曾報(bào)道1例NS患者，使用大劑量糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)兩肺彌漫性病變、右肺厚壁空洞形成，尸檢提示肺部、心臟、肝臟、腎上腺等多器官奴卡菌感染[6]。奴卡菌廣泛分布于土壤及腐物中，屬革蘭陽性放線菌，共有50多種菌株，對人類致病的主要是星形奴卡菌(84%～94%)，其次為巴西奴卡菌[4]。奴卡菌病多見于成年男性，且多數(shù)患者為農(nóng)民，其勞作時(shí)易接觸病原菌導(dǎo)致發(fā)病[7]。

奴卡菌感染常見于細(xì)胞免疫缺陷患者，僅15%的患者無基礎(chǔ)病或免疫功能正常。本組患者有7例檢測CD4+T淋巴細(xì)胞，4例出現(xiàn)減低，其中3例明顯減低。病例2為SLE患者，在接受甲潑尼龍1.5g沖擊治療后查CD4+T淋巴細(xì)胞470個(gè)/μl，因狼瘡仍活動，再次予甲潑尼龍1.0g沖擊，并加用他克莫司、嗎替麥考酚酯治療，出現(xiàn)播散性奴卡菌感染，復(fù)查CD4+淋巴細(xì)胞降至286個(gè)/μl。此外，病例2～9出現(xiàn)感染時(shí)均在服他克莫司、環(huán)孢素A等神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(CNI)，其中病例4和8均為近期改用CNI后出現(xiàn)感染，提示使用免疫抑制劑，尤其是CNI時(shí)，需要警惕機(jī)會性感染。

多數(shù)肺奴卡菌病表現(xiàn)為急性或亞急性，發(fā)熱、咳嗽為最常見的臨床表現(xiàn)，影像學(xué)上多表現(xiàn)為不規(guī)則結(jié)節(jié)(較大的結(jié)節(jié)易形成空洞)、肺實(shí)變、磨玻璃樣影[8-10]，約50%的患者可合并胸腔積液。本研究9例患者均有肺部受累，其中病例2和7均為兩肺彌漫性病變，呈條索狀及片狀密度增高影，病例5和8為單側(cè)胸腔大量積液伴肺不張，余5例患者均表現(xiàn)為孤立或散在的結(jié)節(jié)狀或團(tuán)塊狀密度增高影，病灶多貼近胸膜，部分形成空洞或伴單側(cè)胸腔包裹性積液。因此，對于免疫功能低下的NS患者，如出現(xiàn)中高度發(fā)熱、咳嗽、咳痰，影像學(xué)提示肺內(nèi)近胸膜的結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影，尤其是合并空洞及單側(cè)胸腔積液者，在經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療無效時(shí)，應(yīng)警惕奴卡菌感染的可能。值得注意的是，肝周、脾周、腎上腺等部位感染常無不適癥狀，因此建議常規(guī)行腹部CT檢查，如出現(xiàn)頭痛，應(yīng)完善頭顱CT或MRI。

PCT是降鈣素的前體，在全身炎癥反應(yīng)，特別是細(xì)菌感染的情況下，內(nèi)毒素和多種細(xì)胞因子可刺激PCT的分泌。PCT可用于鑒別細(xì)菌感染和病毒感染及其他非感染性因素[11]。在發(fā)熱或膿毒癥的重癥患者中，PCT處于0.6～2.0 ng/ml、2～10 ng/ml、>10 ng/ml的水平時(shí)，分別預(yù)示全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥、膿毒性休克[11]。在本研究中，多數(shù)患者臨床符合膿毒癥表現(xiàn)，但5例檢測PCT的患者中僅1例輕度升高，提示PCT有助于鑒別奴卡菌與其他化膿性細(xì)菌感染。目前國內(nèi)外有關(guān)奴卡菌感染的報(bào)道中罕見PCT數(shù)據(jù)。來自印度的一篇個(gè)案報(bào)道中，一例32歲男性患者，出現(xiàn)高熱、咳嗽、咳黃膿痰、左側(cè)胸痛、呼吸困難、脈氧下降，胸部CT提示左上肺空洞、下肺不張伴胸腔積液，臨床符合全身炎癥反應(yīng)綜合征，但查PCT僅輕度升高(2 ng/ml)[12]。在另一篇同樣來自印度的病例報(bào)道中[8]，6例免疫缺陷宿主出現(xiàn)奴卡菌感染，3例檢測PCT>10 ng/ml，在確診后選用敏感抗生素治療，仍有2例在入院20多天后死亡，但這2例患者并非死于奴卡菌感染(作者未解釋具體死因)，不排除合并其他感染導(dǎo)致PCT升高并死亡。

奴卡菌病的確診依賴于病原學(xué)培養(yǎng)。奴卡菌生長速度偏慢，常被其他快速生長的細(xì)菌抑制。菌落一般于2～6d內(nèi)開始出現(xiàn)，但也有6周后才培養(yǎng)出菌落的文獻(xiàn)報(bào)道[8]。本組患者培養(yǎng)時(shí)間為2～6d，其中皮膚膿液(7/7)、胸水(3/3)、肺穿刺(1/1)、肝周膿腫穿刺(1/1)培養(yǎng)陽性率均為100%，而痰培養(yǎng)(1/4)陽性率為25%，血培養(yǎng)(0/6)、纖支鏡刷檢(0/1)均陰性。提示在臨床工作中要注重病原學(xué)檢查，尤其是全身播散性化膿性感染、經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療無效時(shí)，需采取多種體液及分泌物培養(yǎng)，同時(shí)在臨床懷疑奴卡菌感染時(shí)應(yīng)延長標(biāo)本培養(yǎng)時(shí)間，以提高診斷正確率和成功率。

磺胺類藥物是奴卡菌病治療的首選，但近年來磺胺類藥物的耐藥率有增加趨勢，且藥敏試驗(yàn)常顯示有效，但實(shí)際療效卻較差[13]。阿米卡星和利奈唑胺的敏感性可達(dá)100%[14]，且研究證實(shí)，阿米卡星及亞胺培南的臨床療效優(yōu)于復(fù)方新諾明，不管是何種奴卡菌[15]。因此，近年來有學(xué)者提出，阿米卡星可替代磺胺成為奴卡菌感染的首選[7]。目前多主張聯(lián)合用藥，尤其是病情危重及免疫功能抑制狀態(tài)的患者，建議早期使用強(qiáng)效抗生素。對于血行性膿腫，第43版《熱病》推薦的首選方案為TMP-SMX+亞胺培南(多器官受累者還加用阿米卡星)，備選方案為利奈唑胺+美羅培南。利奈唑胺可有效穿透血腦屏障，推薦用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。本組患者基礎(chǔ)治療有4例使用比阿培南，2例使用三代頭孢菌素，治療效果均較佳。病例5單用TMP-SMX治療后病情復(fù)發(fā)并出現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)膿腫，給予比阿培南、利奈唑胺治療后病情仍能有效控制。

綜上所述，NS患者長期服激素及免疫抑制劑，如出現(xiàn)全身多發(fā)膿腫，肺部感染影像學(xué)上表現(xiàn)為近胸膜的結(jié)節(jié)或團(tuán)塊狀密度增高影，PCT不高，應(yīng)考慮奴卡菌感染。確診依賴于細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)，早期診斷及合理用藥是奴卡菌病治療的關(guān)鍵。

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(本文編輯 律 舟 凡 心)

Clinical characteristics of isseminated nocardiosis in patients with nephrotic syndrome

GUOJinzhou,XUShutian,JIANGLing,GAOErzhi,LIUZhihong,LIShijun

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016,China

LIShijun(E-mail:lisj8855@163.com)

Objective：To evaluate the clinical manifestations, diagnosis, treatment and outcome of disseminated nocardiosis in nephrotic syndrome patients. Methodology：Nine cases of culture-proven disseminated nocardial infections diagnosed in recent years were reviewed retrospectively. Their clinical manifestations, treatment and outcomes were analyzed. Results：There were three males and six females with the mean age of 33.6±9.8 years. At the onset of Nocardia infection, the mean prednisolone dose was 34.4±12.6 mg/d. The median time to develop Nocardia infection after the usage of glucocorticoid was 6 months, and 6 patients within 6 months. 8 patients had fever with the mean body temperature of 38.8 ℃±1.0 ℃. White blood cell counts and C-reactive protein in peripheral blood were elevated. Procalcitonin level was slightly increased in one out of the 5 patients who had detected. 4 out of 7 patients had low CD4+T-cell counts, 3 lower than 200 cells per μl. All patients had pulmonary Nocardiosis. Radiologic findings of 5 cases were characterized by isolated or scattered nodules and mass, usually close to the pleura, and cavitation could be found. All them also had disseminated diseases including subcutaneous abscess in 7cases, thoracic cavity in 3, liver in 2, brain in one, ocular in one, and adrenal gland in one case.The positive rate of culture in samples of subcutaneous abscess and pleural fluid reached to 100%. 3 species of Nocardia were indentified: Nocardia otitidiscaviarum (n=1), Nocardia asteroids (n=1), Nocardia brasiliensis (n=1), and the other 6 isolates were not determined. 7 patients were treated with oral TMP-SMX, including 2 patients combining with carbapenem antibiotics, as an induction therapy, and the other 2 patients received carbapenem monotherapy. The long-term prognosis was good, with a treatment success rate of 100%. Conclusion：NS patients often receive long-term treatment with glucocorticoid and immunosuppressants, when one suffers with systemic multiple abscess, and lung image is characterized by isolated or scattered nodules and mass, usually close to the pleura, but procalcitonin level is within normal limits or just slightly increased, nocardial infection should be considered. The diagnosis relies on the microbiologic culture. Early diagnosis and specific treatment may have a positive effect on the outcome.

nephrotic syndrome nocardiosis clinical manifestations cell-mediated immunity procalcitonin

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.03.008

國家自然科學(xué)基金(81270799),國家科技支撐計(jì)劃課題(2013BAI09B04，2015BAI12B05)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

李世軍(E-mail:lisj8855@163.com)

2015-11-24

? 2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有