王　靜，屈樹新，童其磊，2，程　祥，翁　杰

(1. 西南交通大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，材料先進(jìn)技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 成都 610031；2. 西南交通大學(xué) 機(jī)械工程學(xué)院， 成都 610031)

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摩擦對(duì)載阿侖膦酸鈉超高分子量聚乙烯藥物釋放影響研究

王靜1，屈樹新1，童其磊1，2，程祥1，翁杰1

(1. 西南交通大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，材料先進(jìn)技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 成都 610031；2. 西南交通大學(xué) 機(jī)械工程學(xué)院， 成都 610031)

摘要：前期研制了載抑制骨溶解藥物阿侖膦酸鈉(ALN)的超高分子量聚乙烯(UHMWPE)，希望通過ALN抑制骨溶解。載阿侖膦酸鈉超高分子量聚乙烯(UHMWPE-ALN)在應(yīng)用中伴隨著摩擦，而摩擦對(duì)其藥物釋放的影響尚不清楚。采用球-盤往復(fù)滑動(dòng)摩擦磨損試驗(yàn)儀，研究了不同摩擦工況(摩擦副材料、法向載荷和潤(rùn)滑液)對(duì)UHMWPE-ALN藥物釋放的影響及其與摩擦學(xué)性能的關(guān)系。結(jié)果表明，UHMWPE-ALN摩擦過程中ALN釋放呈零級(jí)釋放規(guī)律；摩擦工況中的法向載荷和摩擦副材料比潤(rùn)滑液對(duì)ALN釋放的影響大；摩擦學(xué)性能顯示ALN釋放與體積磨損量呈正相關(guān)性。

關(guān)鍵詞：超高分子量聚乙烯；阿侖膦酸鈉；摩擦學(xué)性能；藥物釋放

0引言

超高分子量聚乙烯(Ultra-high molecular weight polyethylene，UHMWPE)因具有良好的耐磨性和生物相容性而與金屬或陶瓷組合,構(gòu)成目前臨床普遍使用的人工關(guān)節(jié)[1-3]。但人工關(guān)節(jié)在患者正常運(yùn)動(dòng)中不可避免產(chǎn)生的磨屑可誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生一系列不良生物學(xué)反應(yīng)，引發(fā)骨溶解，最終導(dǎo)致人工關(guān)節(jié)松動(dòng)甚至失效[3-4]。人工關(guān)節(jié)組件材料中UHMWPE是最薄弱和相對(duì)不耐磨的材料[5-7]，因此UHMWPE磨屑在人工關(guān)節(jié)磨屑中所占比例最大。且據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道UHMWPE磨屑較金屬磨屑更易引起骨溶解及人工關(guān)節(jié)松動(dòng)[8-10]。目前常采用增強(qiáng)人工關(guān)節(jié)組件材料耐磨性的方法減少磨屑的產(chǎn)生，如UHMWPE的改性[11-14]、優(yōu)化摩擦副材料[15-18]和采用人工潤(rùn)滑系統(tǒng)[19-20]等；或者通過口服或局部注射抑制骨溶解藥物(如骨保護(hù)素、雌激素和膦酸鹽等)，減輕磨屑引起的生物學(xué)反應(yīng)，預(yù)防或抑制骨溶解的發(fā)生[21-23]。這些措施雖然提高了人工關(guān)節(jié)的使用壽命，但磨屑所導(dǎo)致的骨溶解和人工關(guān)節(jié)松動(dòng)依然存在。

本課題組前期研制了載抑制骨溶解藥物阿侖膦酸鈉(Alendronate sodium，ALN)的UHMWPE，希望UHMWPE-ALN作為人工關(guān)節(jié)組件植入人體后，ALN可隨在正常運(yùn)動(dòng)中不可避免產(chǎn)生的磨屑釋放到假體周圍組織，以降低磨屑危害，從而有效防止人工關(guān)節(jié)松動(dòng)[24]。采用磷酸鹽緩沖液浸泡UHMWPE-ALN磨屑研究其體外藥物釋放動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)其藥物釋放包括前期突釋、快速釋放和穩(wěn)定釋放3個(gè)階段，主要通過擴(kuò)散作用釋放藥物，但僅能釋放其中35%～45%的藥物[24]。而UHMWPE-ALN磨屑中剩余的ALN能否釋放及其釋放影響因素和釋放動(dòng)力學(xué)特征尚不清楚。另外若UHMWPE-ALN作為人工關(guān)節(jié)組件，在臨床應(yīng)用中將一直伴隨著摩擦，采用傳統(tǒng)體外藥物釋放研究模型無法完全模擬UHMWPE-ALN在摩擦過程中的藥物釋放動(dòng)力學(xué)。因此，本課題組前期初步探索了UHMWPE-ALN在單一摩擦工況下的藥物釋放情況，結(jié)果表明摩擦對(duì)其藥物釋放有促進(jìn)作用[25]。然而摩擦工況包括摩擦副材料、法向載荷和潤(rùn)滑液等一系列較復(fù)雜的因素，不僅影響UHMWPE-ALN在使用過程中摩擦學(xué)行為，且可能影響UHMWPE-ALN的藥物釋放，因此尚需研究不同摩擦工況對(duì)UHMWPE-ALN藥物釋放的影響。

本文采用球-盤往復(fù)滑動(dòng)摩擦磨損試驗(yàn)儀，分別選擇臨床廣泛使用的人工關(guān)節(jié)摩擦副材料(316L不銹鋼和Al2O3陶瓷)、不同法向載荷(30和50 N)和潤(rùn)滑液(去離子水和生理鹽水)為摩擦工況研究UHMWPE-ALN藥物釋放和摩擦學(xué)性能。

1實(shí)驗(yàn)

1．1試劑及儀器

UHMWPE粉末([CH2CH2]n)，購自山西中科天罡科技開發(fā)有限公司，分子量為(5±0.5)×106g/mol，符合臨床植入用UHMWPE的要求[26]。ALN(C4H12NNaO7P2·3H2O)，購自江蘇響水縣現(xiàn)代化有限公司。水合茚三酮(C9H4O3·H2O，ninhydrin)、碳酸氫鈉(NaHCO3)和無水乙醇(CH3CH2OH)均為分析純，購自成都市科龍化工試劑廠。

熱壓機(jī)(Model NO.3925，Carver Inc.，美國(guó))；球-盤往復(fù)滑動(dòng)摩擦磨損試驗(yàn)儀(MFT-R4000，中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所，中國(guó))；酶標(biāo)儀(μ-Quant，Bio-Tek，美國(guó))；臺(tái)階儀(XP-2，Ambios Technology，美國(guó))。

1．2UHMWPE-ALN制備及摩擦副材料

將0.8 g ALN充分溶解于20 mL去離子水中，與含有80 g UHMWPE粉末的無水乙醇混懸液混合均勻，干燥，熱壓成型，在溫度180 ℃，壓力10 MPa下保持30 min，室溫自然冷卻，試樣記作UHMWPE-ALN。UHMWPE-ALN的屈服強(qiáng)度為(25±1.04) MPa,拉伸強(qiáng)度為(37.9±1.81) MPa，斷裂伸長(zhǎng)率為(352.5±35.18)%[27],滿足ASTM F648-04標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定UHMWPE植入體的力學(xué)性能要求。

選用人工關(guān)節(jié)常見的316L不銹鋼(中國(guó)廣東太鋼不銹鋼材料有限公司購置)和Al2O3陶瓷(德國(guó)CeramTec公司惠贈(zèng))球頭作摩擦副，直徑均為28 mm，密度分別為7.39和4.37 g/cm3，彈性模量分別為196和358 GPa，泊松比分別為0.30和0.24，表面粗糙度分別為0.020和0.002 μm。

1．3方法

1.3.1體外摩擦對(duì)藥物釋放影響研究

將UHMWPE-ALN試樣切為15 mm×15 mm×8 mm，于無水乙醇中超聲清洗、干燥備用。采用球-盤往復(fù)滑動(dòng)摩擦磨損試驗(yàn)儀(圖1(a))體外摩擦，研究UHMWPE-ALN在不同摩擦工況(表1)下的藥物釋放和摩擦學(xué)性能。摩擦往復(fù)長(zhǎng)度5 mm，滑動(dòng)頻率2 Hz，平均滑動(dòng)速度20 mm/s，試驗(yàn)溫度(20±5) ℃。

1.3.2藥物釋放檢測(cè)

UHMWPE-ALN在各組摩擦工況下進(jìn)行300 h的摩擦試驗(yàn)，每20 h收集和替換一次潤(rùn)滑液，采用水合茚三酮反應(yīng)法檢測(cè)潤(rùn)滑液中ALN的濃度[28]，原理如圖1(b)所示。ALN濃度乘以潤(rùn)滑液的體積即為該時(shí)間間隔內(nèi)ALN的釋放量，ALN釋放率由式(1)計(jì)算

(1)

圖1　UHMWPE-ALN體外摩擦示意圖及ALN與水合茚三酮反應(yīng)原理[29]

Fig 1 The schematic diagram ofinvitrowear tests of UHMWPE-ALN and the reaction mechanism between alendronate sodium and ninhydrin[29]

表1　摩擦試驗(yàn)參數(shù)

1.3.3摩擦學(xué)性能分析

UHMWPE-ALN體外摩擦試驗(yàn)中，摩擦系數(shù)在跑合階段(約3 h)隨時(shí)間變化明顯而后逐漸趨于平穩(wěn)。摩擦磨損試驗(yàn)儀實(shí)時(shí)記錄的摩擦系數(shù)為動(dòng)態(tài)摩擦系數(shù)，前20 h所有實(shí)時(shí)采集摩擦系數(shù)的平均值為靜態(tài)摩擦系數(shù)。

UHMWPE-ALN在各組摩擦工況下摩擦100，200和300 h后，分別將其取出于無水乙醇中超聲清洗、干燥，臺(tái)階儀檢測(cè)磨痕橫斷面輪廓。試樣各階段體積磨損量ΔV由式(2)計(jì)算

(2)

其中，S為磨痕橫斷面輪廓曲線的面積積分，L為往復(fù)長(zhǎng)度。

1.3.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有實(shí)驗(yàn)組設(shè)3個(gè)平行試樣，結(jié)果表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，并用t-檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。p<0.05，顯著性差異；p<0.01，極顯著性差異。

2結(jié)果與討論

2.1摩擦對(duì)藥物釋放影響

圖2為UHMWPE-ALN在各組摩擦工況下300 h體外摩擦中ALN累積釋放質(zhì)量和時(shí)間關(guān)系曲線。由圖2可見，同一時(shí)間點(diǎn)UHMWPE-ALN/316L-50N-Water的ALN累積釋放質(zhì)量均為最大，隨后依次是UHMWPE-ALN/316L-30N-Saline、UHMWPE-ALN /316L-30N-Water和UHMWPE-ALN/Al2O3-30N-Water。UHMWPE-ALN/316L-30N-Water和UHMWPE-ALN/316L-30N-Saline的ALN累積釋放質(zhì)量在前160 h比較接近，隨后逐漸開始產(chǎn)生差異。

圖2UHMWPE-ALN往復(fù)滑動(dòng)摩擦過程中ALN累積釋放質(zhì)量

Fig 2 The cumulative mass of ALN release from UHMWPE-ALN during the reciprocating sliding friction processes

表2為UHMWPE-ALN在各組摩擦工況下300 h體外摩擦過程的藥物釋放分析。各組摩擦工況下300 h體外摩擦仍是UHMWPE-ALN/316L-50N-Water的ALN釋放總質(zhì)量和釋放率最大，隨后依次是UHMWPE-ALN/316L-30N-Saline、UHMWPE-ALN/316L-30N-Water和UHMWPE-ALN/Al2O3-30N-Water。各組摩擦工況下UHMWPE-ALN在前20 h藥物釋放差異小，但隨摩擦?xí)r間延長(zhǎng)，不同摩擦工況導(dǎo)致不同的磨損量而影響ALN釋放質(zhì)量，故不同摩擦工況對(duì)ALN釋放的影響不同。結(jié)合圖2曲線可知，摩擦工況中的法向載荷和摩擦副材料對(duì)UHMWPE-ALN藥物釋放的影響較大，而潤(rùn)滑液對(duì)其影響較小。

由表2可知，UHMWPE-ALN各組摩擦工況下ALN累積釋放質(zhì)量與時(shí)間均呈線性增大，且線性相關(guān)系數(shù)均大于0.99，具有良好的線性關(guān)系。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[30],藥物累積釋放量與時(shí)間呈一次函數(shù)關(guān)系(式(3))，是零級(jí)釋放的特征。故UHMWPE-ALN在體外摩擦過程中ALN釋放呈零級(jí)釋放規(guī)律。而本課題組前期的UHMWPE-ALN磨屑體外釋放藥物量與時(shí)間呈非線性關(guān)系，存在前期突釋、快速釋放和穩(wěn)定釋放3個(gè)階段[24]。UHMWPE-ALN磨屑的體外藥物釋放主要依賴ALN的擴(kuò)散釋放，而本文中的藥物釋放除UHMWPE-ALN表面的ALN擴(kuò)散外，主要受摩擦的影響，藥物釋放量隨磨損的增大而增加。本課題組前期的摩擦對(duì)UHMWPE-ALN藥物釋放的影響研究表明[25]，在摩擦前200 h，潤(rùn)滑液中ALN的累積釋放質(zhì)量隨時(shí)間增長(zhǎng)而緩慢增大；從200～300 h時(shí)，ALN的釋放速度加快，摩擦對(duì)UHMWPE-ALN藥物釋放有促進(jìn)作用，與本文結(jié)果類似；但其ALN釋放動(dòng)力學(xué)并不完全呈現(xiàn)線性關(guān)系，可能是由于本文檢測(cè)藥物釋放量的時(shí)間間隔更小。

Q=kt+b

(3)

其中，Q為ALN累積釋放質(zhì)量，t為時(shí)間，k為斜率，b為截距。

表2　UHMWPE-ALN藥物釋放分析

注：r為線性相關(guān)系數(shù)。

2.2摩擦學(xué)性能

UHMWPE-ALN各組摩擦工況下初期20 h動(dòng)態(tài)摩擦系數(shù)曲線如圖3(a)所示。UHMWPE-ALN/316L-50N-Water的動(dòng)態(tài)摩擦系數(shù)最大，UHMWPE-ALN/Al2O3-30N-Water的最小，UHMWPE-ALN/316L-30N-Saline和UHMWPE-ALN/316L-30N-Water的動(dòng)態(tài)摩擦系數(shù)仍介于兩者之間；同樣的UHMWPE-ALN/316L-50N-Water、UHMWPE-ALN/316L- 30N-Saline、UHMWPE-ALN/316L-30N-Water和 UH MWPE-ALN/Al2O3-30N-Water的靜態(tài)摩擦系數(shù)依次為0.126±0.0016、0.104±0.0031、0.072±0.0021和0.058±0.0022。不同摩擦工況下動(dòng)態(tài)和靜態(tài)摩擦系數(shù)的大小規(guī)律與相應(yīng)摩擦工況下的ALN累積釋放量呈正相關(guān)性。

圖3(b)為各組摩擦工況下UHMWPE-ALN摩擦100，200和300 h后體積磨損量。由圖3(b)可知，各組在同一時(shí)間點(diǎn)體積磨損量大小關(guān)系為UHMWPE-ALN/316L-50N-Water>UHMWPE-ALN/316L-30N-Saline>UHMWPE-ALN/316L-30N-Water>UHMWPE-ALN/Al2O3-30N-Water。各組摩擦工況下UHMWPE-ALN的體積磨損量大小規(guī)律與ALN釋放質(zhì)量、動(dòng)態(tài)或靜態(tài)摩擦系數(shù)的相同。各組體積磨損量隨磨損時(shí)間延長(zhǎng)而增大；將體積磨損量與時(shí)間線性擬合，線性相關(guān)系數(shù)都大于0.99，線性關(guān)系良好。這與UHMWPE-ALN在體外摩擦過程中ALN零級(jí)釋放規(guī)律一致，說明UHMWPE-ALN體外摩擦藥物釋放規(guī)律受摩擦和磨損量的影響。由不同摩擦工況下UHMWPE-ALN的體積磨損量顯著性差異分析可知，摩擦工況中的法向載荷和摩擦副材料對(duì)UHMWPE-ALN體積磨損量的影響較大，而潤(rùn)滑液對(duì)其影響較小。

圖3UHMWPE-ALN摩擦學(xué)性能：動(dòng)態(tài)摩擦系數(shù)(a),體積磨損量(b) (*P<0.05，**P<0.01)

Fig 3 Tribological behavior of UHMWPE-ALN including dynamic friction coefficients (a)and volumetric losses (b)(*P<0.05，**P<0.01)

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[31]，摩擦中磨損量與法向載荷呈正相關(guān)性。當(dāng)法向載荷50 N時(shí)，UHMWPE-ALN的磨損量較法向載荷30 N的明顯增大，而磨損形貌的變化是造成摩擦系數(shù)增大的主要原因之一。因此法向載荷50 N時(shí)，摩擦系數(shù)較高，結(jié)果表明ALN的累積釋放質(zhì)量較法向載荷30 N的明顯增大，這與摩擦中磨損量與法向載荷呈正相關(guān)性一致。Al2O3陶瓷作為摩擦副時(shí)，由于其較不銹鋼具有較好的耐腐蝕性和較小的粗糙度[32]，減少了摩擦副間的嚙合作用，降低了摩擦系數(shù)和磨損量，相應(yīng)地也降低了ALN的累積釋放量。在兩種不同潤(rùn)滑液中的摩擦試驗(yàn)中，前160 h兩組的體積磨損量差異較小，相應(yīng)地ALN釋放量較接近；隨著摩擦?xí)r間的延長(zhǎng)，生理鹽水潤(rùn)滑條件會(huì)對(duì)不銹鋼表面產(chǎn)生較嚴(yán)重的腐蝕，增大其表面粗糙度而增大了摩擦副間的嚙合作用，因而生理鹽水組的體積磨損量較去離子水組的更大，相應(yīng)地兩組ALN累積釋放量的差異逐漸增大。因此，推測(cè)在UHMWPE-ALN體外摩擦過程中，ALN的累積釋放量與摩擦和磨損量有關(guān)。由于UHMWPE是一種穩(wěn)定的高分子，在液體環(huán)境中不易溶脹和降解，最初的ALN釋放可能來自于UHMWPE-ALN表層ALN的擴(kuò)散。隨著摩擦進(jìn)行UHMWPE-ALN不斷暴露新的磨損表面，磨損表面的ALN又可通過擴(kuò)散而釋放，因此磨損量大則ALN釋放多。另外磨損量大則產(chǎn)生的磨屑多，進(jìn)入潤(rùn)滑液中的UHMWPE-ALN磨屑也可釋放更多的ALN。因此，摩擦及磨損量的增加可促進(jìn)ALN的釋放。

3結(jié)論

(1)UHMWPE-ALN在體外摩擦過程中ALN釋放動(dòng)力學(xué)呈線性，符合零級(jí)釋放規(guī)律。UHMWPE-ALN體外摩擦ALN累積釋放量呈UHMWPE-ALN/316L-50N-Water>UHMWPE-ALN/316L-30N-Saline>UHMWPE-ALN/316L-30N-Water>UHMWPE-ALN/Al2O3-30N-Water趨勢(shì)；摩擦工況中的法向載荷和摩擦副材料對(duì)UHMWPE-ALN體積磨損量和藥物釋放的影響較潤(rùn)滑液的更大。

(2)UHMWPE-ALN體外摩擦過程中的動(dòng)態(tài)或靜態(tài)摩擦系數(shù)和體積磨損量呈UHMWPE-ALN/316L-50N-Water>UHMWPE-ALN/316L-30N-Saline>UHMWPE-ALN/316L-30N-Water>UHMWPE-ALN/Al2O3-30N-Water趨勢(shì)，與UHMWPE-ALN的體外摩擦ALN累積釋放量關(guān)系一致。體外摩擦的不同摩擦工況導(dǎo)致不同的磨損量，是影響ALN釋放的重要因素之一。結(jié)果表明摩擦對(duì)ALN的釋放具有促進(jìn)作用。

結(jié)果表明UHMWPE-ALN體外摩擦ALN的釋放行為符合零級(jí)釋放規(guī)律，摩擦和磨損量是影響ALN釋放的重要因素之一，將為其進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

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Study on the effect of wear conditions of reciprocating sliding wear test on drug releasing behavior of UHMWPE loaded with alendronate sodium

WANG Jing1, QU Shuxin1, TONG Qilei1,2, CHENG Xiang1, WENG Jie1

(1. Key Laboratory of Advanced Technologies of Materials, Ministry of Education,School of Materials Science and Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, China;2. School of Mechanical Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, China)

Abstract:In our previous study, ultra-high molecular weight polyethylene (UHMWPE) loaded with alendronate sodium (ALN) for anti-osteolysis was developed. The application of UHMWPE-ALN has always been accompanied by friction and wear. However, the influence of friction and wear on drug release of UHMWPE-ALN is still unclear. So the aim of this study is to use a computerized reciprocating ball-on-plate sliding wear apparatus to investigate the effect of different tribological parameters including counterface material, normal load and lubricant on the in vitro drug release and tribological behavior of UHMWPE-ALN. The results showed that during the UHMWPE-ALN wear process the drug release curve of ALN was consistent with zero-order release kinetics. Normal load and counterface material had a greater influence on the drug release behavior of ALN than that of lubricant. The release of ALN was positively correlated with volumetric loss according to the results of tribological properties.

Key words:ultra-high molecular weight polyethylene; alendronate sodium; tribological behavior; drug release

DOI:10.3969/j.issn.1001-9731.2016.03.026

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：TB332；TG115.5+8

作者簡(jiǎn)介：王靜(1988-)，女，重慶人，在讀碩士，師承屈樹新教授，從事生物材料摩擦研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)資助項(xiàng)目(2012CB933602)；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(50975239，51372210)；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金資助項(xiàng)目(20130184110023)；四川省高校科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)計(jì)劃資助項(xiàng)目(14TD0050)

文章編號(hào)：1001-9731(2016)03-03140-06

收到初稿日期：2015-04-03 收到修改稿日期：2015-07-24 通訊作者：屈樹新，E-mail: qushuxin@swjtu.edu.cn