吳力群 王祖森

·論 著·(門靜脈高壓癥外科專題)

門靜脈高壓癥對肝硬化HBV相關肝細胞癌病人根治術后長期生存的影響

吳力群 王祖森

目的 通過回顧性分析一組連續(xù)的具有肝硬化背景乙型肝炎病毒(HBV)相關的孤立性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)獲根治性肝切除術病人的臨床和隨訪資料，旨在探討門靜脈高壓癥(portal hypertension,PH)對此類病人長期生存的影響。方法 2000年1月至2013年12月共有509例伴有肝硬化、HBV相關的孤立性原發(fā)性HCC行R0切除病人獲完整隨訪，均為單發(fā)腫瘤、無破潰、無肉眼血管癌栓。生存分析采用Kaplan-Meier分析(log rank檢驗)，將P<0.05的單因素進入Logistic回歸或Cox回歸風險模型。結(jié)果 ①509例中伴有PH者101例(19.8%，PH組)與無PH的病人(408例)比較，PH組中術前經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>40 U/L、血總膽紅素>20 μmol/L、白蛋白<35 g/L、Child-Pugh A級、解剖性切除、肝切除范圍≤1段、術中出血量≥1 000 ml、輸血、未實施入肝血流阻斷、腫瘤最大徑≤5.0 cm、組織學呈壞死、未服用核苷類藥物等病人顯著增多(P<0.05)；Logistic回歸分析結(jié)果表明Child-Pugh分級、術前血清總膽紅素和未服用核苷類藥物是二組間差異的獨立因素。②隨訪截止時間為2016年3月31日或死亡，中位隨訪時間為50.9個月(3.0～177.8個月)。生存分析結(jié)果顯示，PH組病人1、2、5、10年生存率分別為92.1%、78.1%、46.0%、13.3%，而無PH組的病人為97.1%、89.5%、68.1%、45.6%(P<0.01)；PH組和無PH組病人的1、2、5、10年無瘤生存率分別為85.5%、67.0%、37.7%、20.0%和82.8%、65.4%、44.5%、33.9%，P=0.137。至隨訪截止時共死亡220例，HCC相關死亡175例(PH組41例、占PH組的65.1%，無PH組134例、占無PH者的85.4%)，肝病相關死亡者24例(PH組18例、占PH組的28.6%，無PH組6例、占無PH者的3.8%)，其他原因21例(PH組4例，無PH組17例)，PH組肝病相關死亡的比例顯著高于無PH組(χ2=28.512，P<0.01)。③在PH組病人中有術前ALT>40 U/L、白蛋白<35 g/L、Child-Pugh B級、甲胎蛋白(AFP)>20.0 μg/L和未服用核苷類藥物者的生存率顯著降低；多因素分析結(jié)果顯示血清AFP>20.0 μg/L、未服用核苷類藥物和ALT>40 U/L是影響PH組病人生存的獨立危險因素。結(jié)論 ①PH不影響有肝硬化背景的孤立性HBV相關HCC病人根治性切除術后的復發(fā)率，但伴有PH的病人生存率顯著低于無PH者，術后肝病相關死亡是影響預后的重要因素；術前血清ALT增高、術時Child-Pugh B級和未服用核苷類藥物是影響伴有PH的HCC病人根治術后長期生存的獨立危險因素。②就肝硬化HBV相關的HCC獲根治性切除的病人而言，存在PH時術后管理中的重點之一是保護肝功能、預防肝病相關并發(fā)癥的發(fā)生。核苷類藥物能有效抑制HBV的復制，減輕炎癥反應。

肝細胞癌，孤立型；肝硬化；乙型病毒性肝炎；門靜脈高壓癥；肝切除術；R0切除

肝細胞癌(原發(fā)性肝癌，hepatocellular carcinoma, HCC)是常見的惡性腫瘤之一，居我國癌癥死亡的第三位[1]。大多數(shù)肝癌病人有慢性病毒性肝炎或慢性肝病、肝硬化背景。門靜脈高壓癥(portal hypertension, PH)是肝硬化病程中的嚴重階段，是肝儲備功能不全的表現(xiàn)。迄今為止，肝切除仍然是HCC的首選治療方法，隨著醫(yī)學的進步，肝切除術已成為安全的手術治療方式，包括有肝硬化背景者。在歐洲的巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)指南和美國肝病研究學會(the American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)指南中，伴有PH者僅適合肝移植或射頻消融[2]。我們以往的研究結(jié)果也顯示伴有食管靜脈曲張的HCC合并肝硬化病人根治性切除術的生存時間顯著低于無食管靜脈曲張的病人[3]，也有許多報道肝切除可以改善此類病人的生存[2,4-5]。本研究通過回顧性分析一組連續(xù)的具有肝硬化背景HBV相關的孤立性HCC獲根治性肝切除術病人的臨床和隨訪資料，旨在探討PH對此類病人長期生存的影響。

資料與方法

一、研究對象

2000年1月至2013年12月共有529例伴有肝硬化、HBV相關的孤立性HCC病人獲R0切除，手術死亡(術后2個月內(nèi))5例(死亡率0.95%)，509例獲完整隨訪(隨訪率97.1%)的病例進入統(tǒng)計學分析。其中男性419例，女性90例，男∶女=4.66∶1；年齡15～76歲，平均年齡54.1歲。

入組標準：①獲R0切除；②血清HBsAg陽性且anti-HCV陰性；③組織學證實有肝硬化；④符合孤立性HCC標準：單發(fā)腫瘤、無破潰、無肉眼血管和(或)膽管侵犯、無區(qū)域淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移。

二、相關定義

1. PH 脾腫大伴有血小板計數(shù)<100×109/L或食管靜脈曲張(根據(jù)強化CT掃描、鋇餐透視或胃鏡檢查)[3]。

2.R0切除 R0切除包括切除標本切緣病理無腫瘤細胞殘留(R1)和肉眼無腫瘤殘留(R2)。

3.解剖性切除 解剖性切除是按照Counoud分段法實施肝段或相鄰肝段的聯(lián)合切除術，非解剖切除是指含腫瘤在內(nèi)的肝部分切除等。

三、術后隨訪

隨訪在門診進行，術后3個月內(nèi)每月1次、以后每3個月1次、2年后每半年1次，內(nèi)容包括查血甲胎蛋白(AFP)和肝功能，做彩超、CT或MRI檢查。HCC復發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間以影像學確定的日期為準。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS(13.0版)軟件包進行數(shù)據(jù)分析，組間數(shù)據(jù)采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier分析(log rank檢驗)，將P<0.05的單因素進入Logistic回歸或Cox回歸風險模型。以P<0.05認為有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、伴有和不伴有PH的HCC病人臨床和腫瘤因素比較

509例病人中伴有PH者101例(19.8%，PH組)，與無PH的病人(408例)比較，PH組中術前有經(jīng)動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>40 U/L、血總膽紅素>20 μmol/L、白蛋白<35 g/L、Child-Pugh A級、解剖性切除、肝切除范圍≤1段、術中出血量≥1 000 ml、輸血、未實施入肝血流阻斷、腫瘤最大徑≤5.0 cm、組織學呈壞死、未服用核苷類藥物等病人顯著增多(P<0.05)；Logistic回歸分析結(jié)果表明Child-Pugh分級、術前血清總膽紅素和未服用核苷類藥物是二組間差異的獨立因素。(表1、表2)

表1 伴有PH與無PH的HBV相關肝硬化HCC病人術前因素比較[例(%)]

注：γ-GT為γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶

二、生存分析

1.生存率 本組病人的隨訪截止時間為2016年3月31日或死亡時，中位隨訪時間為50.9個月(3.0～177.8個月)。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示PH組病人1、2、5、10年生存率分別為92.1%、78.1%、46.0%、13.3%，而無PH組的病人分別為97.1%、89.5%、68.1%、45.6%，log-rank檢驗P<0.001(圖1A)；PH組和無PH組病人的1、2、5、10年無瘤生存率分別為85.5%、67.0%、37.7%、20.0%和82.8%、65.4%、44.5%、33.9%，P=0.137(圖1B)。

表2 伴有PH與無PH的HBV相關肝硬化HCC病人術中和腫瘤因素比較

2.死因分析 至隨訪截止時共死亡220例，HCC相關死亡者175例(PH組41例、占PH組的65.1%，無PH組134例、占無PH者的85.4%)、肝病相關死亡者24例(PH組18例、占PH組的28.6%，無PH組6例、占無PH組的3.8%)、其他原因21例(PH組4例，無PH組17例)，PH組肝病相關死亡的比例顯著高于無PH組(χ2=28.512，P<0.01)。

肝病相關死亡者(24例)的中位總生存時間(overall survival，OS)僅18.5個月(95%CI=7.7～29.3個月)，PH組18例(占肝病死亡者的75%)病人中7例死亡發(fā)生術后1年內(nèi)。

三、影響伴有PH HCC病人生存的因素

由表3可見，在PH組病人中術前ALT>40 U/L、白蛋白<35 g/L、Child-Pugh B級、AFP>20.0 μg/L和未服用核苷類藥物者的生存率顯著降低；多因素分析結(jié)果顯示血清AFP>20.0 μg/L、未服用核苷類藥物和ALT>40 U/L是影響PH組病人生存的獨立危險因素。(表3、圖2)

討 論

手術切除是治療HCC的有效模式之一，但術后的高復發(fā)率是影響HCC病人生活質(zhì)量和長期生存的重要因素，乙型肝炎和(或)肝硬化背景亦是肝病相關死亡的不可忽視的因素。梁賓勇等[6]比較肝硬化病人和非肝硬化病人的單個小肝細胞癌(長徑≤5 cm)手術切除療效，結(jié)果表明除血管侵犯、腫瘤中低分化、無腫瘤包膜等腫瘤生物學因素外，肝硬化亦是影響單個小肝細胞癌切除術后病人長期生存的重要不良預后因素。Choi等[7]分析了100例Child-Pugh A級肝硬化相關HCC病人治愈性切除術后的隨訪結(jié)果，伴有PH的病人(47例)中單發(fā)腫瘤無肉眼血管侵犯的病人5年生存率達78.4%。Yang等[8]對大HCC的長期臨床研究中觀察到一類低侵襲和轉(zhuǎn)移潛能、結(jié)局良好的腫瘤稱為孤立型大HCC。我們嚴格此孤立型HCC概念至小肝癌，并排除伴有破潰、肉眼血管和(或)膽管侵犯和區(qū)域淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移的HCC病人，對伴有肝硬化PH的HCC病人的隨訪結(jié)果顯示非孤立型HCC和腫瘤直徑>5 cm是影響長期生存的獨立危險因素，孤立型HCC病人的5年生存率顯著高于非孤立型病人(58.8%與20.4%)，說明伴有PH的孤立型HCC與無PH病人一樣仍然是肝切除的手術指征[9]。

表3 影響PH組HCC病人預后的單因素和多因素分析

圖2 門靜脈高壓癥(PH)組病人術前ALT水平(A)、AFP水平(B)和是否服用核苷類藥物(C)對術后生存的影響

Harada等[10]的臨床分析結(jié)果顯示伴有食管靜脈曲張的HCC病人治愈性肝切除術后的生存率顯著低于無食管靜脈曲張的HCC病人，而無瘤生存率二組差異無統(tǒng)計學意義，本研究結(jié)果與此相似。我們以往的研究表明伴有PH是預示HCC肝切除術后1年相關死亡的獨立因素[11]。本研究對有肝硬化背景的HBV相關HCC病人根治性切除術后生存分析的結(jié)果顯示伴有PH病人隨訪中肝病相關死亡的比例遠遠高于無PH的病人(28.6%與3.8%，P<0.05)。因此，對于此類病人應重視術后的多學科協(xié)作診治模式(MDT)為主體的個性化綜合治療，以精準醫(yī)學的原則為基礎，充分考慮病人的肝功能狀態(tài)、肝硬化的嚴重程度[12]、腫瘤因素、HBV復制情況和肝臟3D影像評估[13]等制定治療方案。

血清ALT水平作為一個能反映肝細胞損傷和肝臟炎癥活動的敏感生化指標，其水平增高已經(jīng)被認為與各種肝臟疾病的病死率密切相關[14]。ALT增高對合并肝硬化的肝癌病人肝切除后OS和無瘤生存(DFS)率的影響目前仍意見不一，有報道血清ALT增高病人比持續(xù)正常的病人更易發(fā)展成肝硬化和HCC[15]，但也有研究指出術前血清ALT增高組與對照組合并肝硬化的肝癌病人肝切除后OS和DFS率差異無統(tǒng)計學意義[16]。我們注意到伴有PH的病人其血清ALT水平增高的比例顯著多于無PH的病人(P<0.05)，且在PH組中ALT增高是影響長期生存的獨立危險因素之一。血清ALT增高的病人意味著肝臟的慢性炎癥狀態(tài)，不僅可加重肝纖維化或肝硬化的進程，亦可刺激肝細胞的增生、甚至癌變。

本研究結(jié)果顯示術后未進行抗病毒治療是伴有PH病人預后差的獨立危險因素之一(RR=4.529，P=0.003)。程樹群等[17]指出抗病毒治療通過多種途徑使HBV相關HCC病人術后受益，即通過降低HBV DNA載量、改善肝功能使接受手術治療后的肝癌病人耐受后續(xù)治療、抗病毒治療有效降低術后復發(fā)率以及延長肝癌術后總體生存期?？共《局委煹哪繕耸峭ㄟ^持續(xù)抑制病毒復制，減輕炎癥反應，進而阻止慢性肝炎向肝硬化、肝衰竭甚至HCC的發(fā)展。

綜上所述，就肝硬化HBV相關的HCC獲根治性切除的病人而言，存在PH時的術前準備和術后管理中的重點之一是精準評估肝功能狀態(tài)、術后注意保護肝功能、預防肝病相關并發(fā)癥的發(fā)生。核苷類藥物能有效抑制HBV的復制，減輕炎癥反應，亦是此類病人獲長期生存的重要因素。

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Long-term outcomes of curative resection for cirrhotic HBV-related HCC patients with portal hypertension

WuLiqun,WangZusen.

DepartmentofHepatobiliary&PancreaticSurgery,AffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao266003,China

WuLiqun,Email:wulq5810@126.com

Objective To explore the long-term outcomes of curative resection for cirrhotic and HBV-related hepatocellular carcinoma (HCC) patients with portal hypertension (PH). Methods From Jan. 2000 to Dec. 2013, 509 cirrhotic and HBV-related HCC patients with portal hypertension were reviewed retrospectively. The inclusion criteria included: (1) solitory tumor; (2) without macroscopic vascular invasion; (3) without tumor rupture. Results There were 101 patients with PH (19.8%, PH group) and 408 patients without PH (80.2%, nPH group). The patients with TACE before resection, ALT > 40 U/L, total bilirubin> 20 μmol/L, albumin<35 g/L, Child-Pugh B classification, non-anatomy resection, liver resection<2 segments, introoperative bleeding≥1 000 mL, transfusion, without Pringle’ menu, tumor size≤5.0 cm, necrosis in histology, and not taking nucleoside drugs in PH group were more than those in nPH group (P<0.05). By using Logistic models, Child-Pugh classification, total bilirubin level and not taking nucleoside drugs were independent factors for the difference in the two groups. The median follow-up time was 50.9 months (3.0-177.8 months) in the study. The 1-, 2-, 5- and 10-year survival rate in PH group and nPH group was 92.1%, 78.1%, 46.0% and 13.3%, and 97.1%, 89.5%, 68.1% and 45.6% (P<0.01) respectively. The 1-, 2-, 5- and 10-year disease-free survival rate in PH group and nPH group was 85.5%, 67.0%, 37.7% and 20.0%, and 82.8%, 65.4%, 44.5% and 33.9% respectively,P=0.137. During the follow-up period, a mortality by liver disease in PH group was higher than in nPH group [28.6% (18/41) vs. 3.8% (6/134)，χ2=28.512,P<0.01]. In the PH group, the ALT>40 U/L, albumin <35 g/L, Child-Pugh B classification, AFP>20 μg/L or not taking nucleoside drugs were predictors of a factor of poor prognosis. Multivariate analysis revealed that ALT>40 U/L, AFP>20 μg/L and not taking nucleoside drugs were identified as independent predicting factors for survival (P=0.006, 0.005, 0.003, respectively). Conclusions In the patients with PH undergoing curative resection, the overall survival rate was lower than in those without PH, but the disease-free survival rate was similar between the two groups. The Child-Pugh classification, serum ALT level and taking nucleoside drugs are important factors for prognosis of patients with PH.

Hepatocellular carcinoma; Resection, curative; Portal hypertension; Liver cirrhosis; HBV

266003 青島，青島大學附屬醫(yī)院肝膽胰外科

吳力群，Email: wulq5810@126.com

657.3+4；R735.7

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2016.03.003

2016-05-03)