王欣茹　原繼榮　王德瑩　吳美麗

150086 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科

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·綜述·

宮頸癌的生物治療

王欣茹原繼榮王德瑩吳美麗

150086 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科

【摘要】宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，目前其治療以手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療為主，但是治療效果未能令人滿意。近年來(lái)多項(xiàng)研究對(duì)其他的治療方法進(jìn)行了大量的探索。人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌的主要病因，由HPV導(dǎo)致的惡變主要與癌基因E5、E6、E7相關(guān)。抑制E6和E7是一個(gè)有前景的生物治療策略。該文就宮頸癌的免疫治療、分子靶向治療、基因治療等生物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】宮頸癌；免疫治療；分子靶向治療；基因治療

宮頸癌是發(fā)展中國(guó)家最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，在女性惡性腫瘤中發(fā)病率僅次于乳腺癌[1]。人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌的主要病因，超過(guò)96%的宮頸癌患者有活躍的高危型HPV感染。特別是HPV16，其被認(rèn)為是導(dǎo)致宮頸癌癌前病變和宮頸癌的最主要病毒類型。由HPV導(dǎo)致的惡變主要與3個(gè)癌基因相關(guān)，即E5、E6、E7。在宮頸癌中，E6和E7基因是持續(xù)表達(dá)的，分別通過(guò)降解P53和失活視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白調(diào)控惡變，導(dǎo)致細(xì)胞周期失常和基因組不穩(wěn)定。E5的作用機(jī)制尚未闡明，被認(rèn)為是一個(gè)與E6和E7合作、在宮頸癌的早期起致癌作用的基因。HPV與宿主細(xì)胞基因組塊整合，阻礙了有生產(chǎn)活性的細(xì)胞周期，決定細(xì)胞永生化且有利于獲得惡變和逃避免疫控制的額外突變。所以，抑制E6和E7是一個(gè)有前景的生物治療策略。

一、免疫治療

免疫治療是指在患者腫瘤細(xì)胞具有特異性腫瘤抗原的前提下，通過(guò)提高患者的機(jī)體免疫辨別能力及其介導(dǎo)的腫瘤殺傷力打破患者的免疫抑制狀態(tài)。由于E6、E7基因僅在宮頸上皮瘤變(CIN)Ⅱ～Ⅲ及宮頸癌細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，因而是宮頸癌靶向免疫治療的理想靶抗原，近年來(lái)已成為HPV治療性疫苗研究的熱點(diǎn)。腫瘤疫苗主要為治療性疫苗,是主動(dòng)免疫治療的一種方式。目前研究最多的疫苗主要有自體或同種異體腫瘤細(xì)胞疫苗、蛋白和多肽疫苗、核酸疫苗、抗體疫苗、樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗等。HPV16 E6、E7致癌基因的合成長(zhǎng)重疊肽在有癌前病變的小鼠和患者中能誘導(dǎo)臨床應(yīng)答，但是這種疫苗對(duì)于由HPV16誘導(dǎo)的晚期和復(fù)發(fā)婦科腫瘤患者的生存率卻沒(méi)有明顯的影響[2]。為取得更好的療效，聯(lián)合應(yīng)用一種或多種能促進(jìn)疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答及下調(diào)免疫監(jiān)管機(jī)制的治療方式是很有必要的。

1. 破壞局部免疫調(diào)節(jié)

CD8+T細(xì)胞和Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的比值是宮頸癌的預(yù)后影響因素[3]。增強(qiáng)免疫接種的臨床療效，重點(diǎn)在于誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞，使CD8+T細(xì)胞/Treg比值升高。在患者體內(nèi)，系統(tǒng)的抗原特異性CD8+T細(xì)胞比值通常很低，但在免疫治療后可上升。此外，在荷瘤小鼠E7/Hsp70 DNA疫苗接種前，通過(guò)抗CD25抗體消耗Treg，增加疫苗誘導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞數(shù)量，可提高荷瘤小鼠的生存率。

除了有利的CD8+T細(xì)胞/Treg比值，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與CIN的進(jìn)展相關(guān)，成熟M1巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)也是宮頸癌預(yù)后的影響因素。重塑巨噬細(xì)胞，而不是通過(guò)干預(yù)治療消耗巨噬細(xì)胞，這將是一個(gè)有吸引力的免疫治療方案。研究表明，HPV導(dǎo)致的TC-1腫瘤被腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞高度浸潤(rùn)。巨噬細(xì)胞的消耗減慢了腫瘤的生長(zhǎng)，這與增強(qiáng)了腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和提高了化學(xué)治療敏感性相關(guān)。另外，刺激IFN-α和CD40L可以扭轉(zhuǎn)M2表型至M1，即炎癥細(xì)胞的巨噬細(xì)胞表型。近年研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)霉素類化學(xué)治療藥物和低劑量的局部放射治療可以重新編碼巨噬細(xì)胞分化進(jìn)程，以支持腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的補(bǔ)充[4-5]。

2. 促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)

增加Toll樣受體(TLR)配體到長(zhǎng)肽疫苗可使其抗腫瘤應(yīng)答顯著增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌原位小鼠模型陰道接種(IVAG)TLR-3和TLR-9激動(dòng)劑，可誘使E7特異性CD8+T細(xì)胞遷移到腫瘤部位，同時(shí)TLR-9配體CpG可增強(qiáng)趨化因子受體5(CXCR5)和CXCR3在CD8+T細(xì)胞的表達(dá)，上述受體的表達(dá)提高了CD8+T細(xì)胞吸引至腫瘤的能力，研究并應(yīng)用TLR-7激動(dòng)劑咪喹莫特誘導(dǎo)的IFN-作中介，局部誘導(dǎo)趨化因子配體9(CXCL9)和CXCL10，從而增強(qiáng)了CXCR3+疫苗誘導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)能力[6]。

3. 免疫檢查點(diǎn)阻滯

免疫檢查點(diǎn)阻滯是通過(guò)增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞應(yīng)答而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖[7]。阻斷免疫檢查點(diǎn)分子殺傷性T細(xì)胞(CTL)相關(guān)抗原-4(CTLA-4)聯(lián)合接種粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞可以改變Treg和效應(yīng)T細(xì)胞之間的平衡，且局部用腫瘤分泌的CTLA-4抗體治療可致CD8+T細(xì)胞/Treg比值升高。理論上，HPV針對(duì)性疫苗和CTLA-4阻斷的聯(lián)合是HPV誘導(dǎo)宮頸癌的有效治療方法，但關(guān)于該種治療方法的臨床前試驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)很有限，而且因?yàn)閲?yán)重的不良反應(yīng)，用CTLA-4阻滯抗體的系統(tǒng)治療不作為首選。程序性細(xì)胞凋亡蛋白1(PD-1)及其配體PD-L1作為另一免疫檢查點(diǎn)，在HPV誘導(dǎo)的腫瘤中被研究得更為廣泛。對(duì)于HPV相關(guān)的頭頸部腫瘤，PD-1表達(dá)的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞是良好預(yù)后的生物標(biāo)記物。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，E7多肽疫苗接種聯(lián)合PD-1阻滯的宮頸癌荷瘤小鼠生存率比未治療或單一治療明顯提高[8]。

4. 化學(xué)免疫治療

某些化學(xué)療法可增強(qiáng)免疫接種治療的抗腫瘤效果。有報(bào)道，聯(lián)合化學(xué)治療和免疫治療可提高臨床療效。一些關(guān)于HPV誘導(dǎo)惡性腫瘤的臨床前研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用順鉑與T細(xì)胞誘導(dǎo)的疫苗接種療效良好。順鉑可誘導(dǎo)Ⅰ型IFN、TLR-4依賴性活化和負(fù)載抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞向腫瘤引流淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，并在此過(guò)程中激活CD8+T細(xì)胞[9]。事實(shí)上，作為治療性疫苗的一個(gè)亞群，順鉑可以增強(qiáng)全身或局部免疫誘導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答。對(duì)于其他疫苗而言，順鉑并沒(méi)有對(duì)免疫誘導(dǎo)T細(xì)胞的活化、定位、或遷移起作用。相對(duì)于單一治療，用順鉑和免疫接種治療的荷瘤小鼠，普遍有腫瘤細(xì)胞密度的下降，聯(lián)合治療降低了腫瘤細(xì)胞的增殖能力，加速了腫瘤細(xì)胞的凋亡[10]。聯(lián)合治療加速腫瘤細(xì)胞凋亡的原因主要為腫瘤細(xì)胞對(duì)CTL介導(dǎo)的殺傷敏感性增強(qiáng)，同時(shí)使順鉑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)顆粒酶B介導(dǎo)的殺傷敏感性增強(qiáng)， TNF-α表達(dá)增強(qiáng)，從而增強(qiáng)順鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力[11]。其他的化學(xué)治療如奧沙利鉑和阿霉素，不會(huì)增強(qiáng)疫苗誘導(dǎo)的抗腫瘤應(yīng)答，但也沒(méi)有削弱HPV疫苗的作用[9-10]。

二、分子靶向治療

針對(duì)已經(jīng)明確致癌位點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞，分子靶向治療通過(guò)與特異性致癌位點(diǎn)相結(jié)合而破壞腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞凋亡。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究關(guān)注宮頸癌的分子靶向治療，包括研制針對(duì)血管生成、細(xì)胞受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子靶向治療藥物[12-13]。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)家族蛋白的過(guò)度表達(dá)和宮頸鱗癌及腺癌的不良預(yù)后相關(guān)，而且與晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。宮頸腫瘤相關(guān)的新生血管生成機(jī)制主要是持續(xù)的HPV感染，HPV E6致癌蛋白可以下調(diào)P53的表達(dá)，然后通過(guò)誘導(dǎo)一系列促血管生成通路，包括上調(diào)VEGF，增加生成血管的潛能。近年的一項(xiàng)研究評(píng)估了結(jié)合順鉑、紫杉醇和貝伐單抗在轉(zhuǎn)移性宮頸癌的療效，結(jié)果反應(yīng)率為50%，中位存活期為17個(gè)月[14]。美國(guó)婦科腫瘤組的一系列研究結(jié)果也顯示，貝伐單抗在晚期復(fù)發(fā)性或頑固性宮頸癌的治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)[15-18]。但化學(xué)治療聯(lián)合抗血管生成藥相關(guān)的不良反應(yīng)也被發(fā)現(xiàn)，包括引起高血壓病、消化道瘺和深靜脈血栓等。

最近，對(duì)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的全面基因組分析在識(shí)別新的治療靶點(diǎn)和靶向治療宮頸癌有重要發(fā)現(xiàn)。Carneiro等[19]分析了3例FGFR3-TACC3基因融合的宮頸癌患者，提出FGFR3-TACC3基因融合激活與HPV誘導(dǎo)的癌變相關(guān)FGFR通路有關(guān)，并對(duì)1例腫瘤細(xì)胞有FGFR3-TACC3融合表達(dá)的患者試用FGFR酪氨酸激酶抑制劑，取得了良好效果，伴隨而來(lái)的分子改變涉及PI3K/AKT/mTOR和RAF/MEK通路，這也提示了可以從這些通路研究其他的靶向治療策略。

此外，最近Cui等[20]提出，周圍神經(jīng)浸潤(rùn)(PNI)也是宮頸癌的預(yù)后預(yù)測(cè)因素。PNI指腫瘤靠近神經(jīng)且涉及到該神經(jīng)周長(zhǎng)的至少33%或者神經(jīng)鞘的任意3層。此觀點(diǎn)的提出為廣泛切除術(shù)神經(jīng)的保留及關(guān)于針對(duì)神經(jīng)的靶向治療提供了新的思路。

三、基因治療

HPV DNA整合進(jìn)入宿主細(xì)胞基因組是宮頸細(xì)胞發(fā)生惡變的重要步驟，當(dāng)病毒整合到宿主細(xì)胞后，癌蛋白E6和E7的表達(dá)就會(huì)上升，而可逆的表觀遺傳機(jī)制本質(zhì)使宮頸癌基因治療成為可能。目前，宮頸癌的基因治療研究主要有以下幾個(gè)方向：首先是阻斷HPV E6、E7癌基因的表達(dá)，主要應(yīng)用反義寡核苷酸、核酶、RNA干擾等。其次是插入抑癌基因。多數(shù)腫瘤都存在抑癌基因的失活，例如宮頸癌是HPV E6誘導(dǎo)P53泛素化失活，因此將抑癌基因P53導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞，以補(bǔ)充缺失的抑癌基因也是對(duì)宮頸癌非常有前景的治療方法。再者是自殺基因治療。前文已述，HPV相關(guān)上皮癌的E6、E7癌蛋白原則上是理想的免疫治療靶點(diǎn)，但是針對(duì)這些抗原的T細(xì)胞可識(shí)別和殺死HPV陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的證據(jù)不足，Draper等[21]對(duì)1例第2次切除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肛門癌后持續(xù)22個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展的宮頸癌患者進(jìn)行研究，嘗試用TCR基因工程改造的T細(xì)胞直接對(duì)抗HPV16 E6蛋白。結(jié)果顯示，T細(xì)胞基因工程表達(dá)的TCR可識(shí)別HPV16 E6蛋白，使E6特異性TCR基因誘導(dǎo)T細(xì)胞攻擊HPV16陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞。目前，放射治療和基因治療的有機(jī)結(jié)合在宮頸癌治療中顯示出可喜的前景[22]。

NCCN指南2015年第2版中，已將順鉑、紫杉醇加貝伐單抗，拓?fù)涮婵?、紫杉醇加貝伐單抗、順鉑加吉西他濱等作為一線聯(lián)合治療，HPV疫苗在許多國(guó)家已被推廣，雖然各種新的治療方法初步取得了令人滿意的效果，但是費(fèi)用昂貴且不良反應(yīng)較大的問(wèn)題還有待解決。所以，關(guān)于宮頸癌的生物治療方法還需要更深入的研究。在未來(lái)，生物治療將會(huì)為宮頸癌的治療開(kāi)辟更廣闊的前景。

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Biological treatment of cervical cancer

WangXinru,YuanJirong,WangDeying,WuMeili.

DepartmentofObstetricsandGynecology,theSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China

【Abstract】Cervical cancer is the most common malignant tumor of the female reproduction system. At present, clinical therapies of cervical carcinoma mainly include surgery, radiotherapy and chemotherapy. However, clinical efficacy is not satisfactory. Recent investigations have focused upon alternative modalities. Human papilloma virus (HPV) infection is the major cause of cervical cancer. HPV-induced malignancy is mainly correlated with E5, E6 and E7 oncogenes. Inhibition of E6 and E7 oncogenes is a promising biological strategy for cervical cancer. This article reviews research progress on biological treatment of cervical cancer such as immunotherapy, molecular targeted and gene therapies.

【Key words】Cervical cancer; Immunotherapy; Molecular targeted therapy; Gene therapy

(收稿日期：2015-12-02)(本文編輯：林燕薇)

Corresponding author, Yuan Jirong, E-mail: jryuan@hotmail.com

通訊作者，原繼榮，E-mail：jryuan@hotmail.com

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.04.003