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        肝素好用 誘導的血小板減少癥怎么處理

        2016-05-14 18:33:13
        健康管理 2016年6期
        關鍵詞:抗凝肝素計數(shù)

        近期,來自德國格賴夫斯瓦爾德大學的 Greinacher 博士通過一則病例介紹了肝素誘導的血小板減少癥,全文發(fā)表在 NEJM 上。

        病例介紹

        患者,女,64歲,因感染性心內膜炎入院,予靜脈抗生素治療,病情穩(wěn)定,但血小板計數(shù)從入院第7天的161 x 109/L降至第9天的60 x 109/L?;颊咦匀朐洪_始每天注射40 mg 低分子肝素,如此病例,如何進一步評估和治療?

        概念引出:肝素誘導的血小板減少癥

        肝素誘導的血小板減少癥(HIT)是以血小板減少和血栓形成為主要特征的免疫性疾病,其發(fā)病率約為 1/5000,接受普通肝素治療 7-10 天的患者發(fā)生風險最高。近50%確診HIT的患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥,以下肢深靜脈血栓和肺栓塞最為常見,其次為外周動脈血栓和卒中,心肌梗死較為少見。

        HIT一般發(fā)生在肝素治療5-10天內,但也存在例外。例如,90天內(尤其是30天內)注射肝素的患者,再次注射肝素后可能突發(fā)HIT,也有患者可能在肝素停用后發(fā)生HIT 或 HIT加重,另外還存在自發(fā)性或自身免疫性HIT,這些患者并未注射肝素,大多數(shù)發(fā)生于大型手術或近期感染之后。

        HIT風險

        HIT發(fā)生風險取決于肝素類型和患者人群。普通肝素HIT發(fā)生率達低分子肝素的10倍,大型手術較小型手術或藥物治療更易誘發(fā)HIT。另外,女性發(fā)生風險稍高于男性。

        HIT診斷

        HIT診斷基于啟動肝素治療5-10天后血小板計數(shù)減少超過50%或血栓形成,并出現(xiàn)血小板活化HIT抗體。典型HIT血小板計數(shù)最低值為40-80 x 109/L,但也可能仍在正常范圍內,少數(shù)情況下,可能降至20 x 109/L以下。另外,并非所有患者血小板降低幅度均大于 50%,少于 10% 的患者幅度小于50%。

        除了監(jiān)測血小板計數(shù),評分系統(tǒng)也有助于評估HIT可能性,其中運用最為廣泛的是4T 評分系統(tǒng)。4T評分包括4項指標:血小板降低幅度、血小板降低時間、血栓形成和其它引起血小板減少的原因,每項指標評分 0-2 分,累積分值越高,HIT可能性越大??偡中∮? 分,陰性率達97%-99%,總分4-5分和6-8分陽性率分別為10%-20%和40%-80%。

        對于數(shù)據(jù)丟失或存在導致血小板減少合并癥,以及評分中等或高分的患者,需要一步實驗室檢查排除HIT。

        抗血小板因子(PF)4-肝素酶免疫測定陰性預測率達98%-99%,而陽性預測率僅為 2%-15%。為了提高特異性,可以將檢測試劑局限于檢測 IgG抗體,因為只有 IgG抗體活化血小板,也可以考慮提高檢測試劑的反應性,反應性越高,HIT可能性越大。另外,同時進行抗PF4-肝素酶免疫測定和血小板功能檢測也有助于提高HIT診斷準確性。

        HIT試驗不應用于篩查無癥狀患者,只能在已經(jīng)預測HIT可能性后根據(jù)具體情況應用。4T 評分低分或中等結合抗原檢測陰性可排除HIT,而評分中等或高分結合抗原檢測陽性,HIT可能性極高。

        對于HIT可能性極高或確診HIT的患者,多普勒超聲可排除亞臨床深靜脈血栓。HIT 患者出現(xiàn)腹痛或低血壓,應考慮腎上腺靜脈血栓相關雙側腎上腺出血,嚴重頭痛應考慮海綿竇血栓形成。

        HIT治療

        高度懷疑或確診HIT患者的關鍵治療措施為停止肝素并啟動治療劑量的替代抗凝藥物。預防劑量抗凝藥物無法充分抑制大量凝血酶的產生。維生素 K 拮抗劑只能在 HIT 緩解(例如連續(xù)兩次血小板計數(shù)超過 150 x 109/L)后使用,因為此類藥物增加下肢壞疽風險,啟動維生素 K 拮抗劑治療之后,應重疊使用一種替代抗凝藥物。

        目前有兩種藥物被批準用于治療HIT,這兩種藥物分別是直接凝血酶抑制劑阿加曲班和凝血酶依賴的 Xa 因子抑制劑達那肝素。阿加曲班往往用于重癥患者,該藥半衰期相對短,主要在肝臟代謝,但該藥需要靜脈注射,影響國際標準化比值(INR)且延長活化的部分凝血酶原時間(APTT)。達那肝素可通過靜脈或皮下注射給藥,但該藥半衰期較長,腎功能不全患者需調整劑量,HIT急性加重期較少使用達那肝素。

        另外,盡管FDA尚未批準磺達肝葵鈉和比伐盧定,但這兩種藥物也可用于治療HIT?;沁_肝癸鈉只能通過皮下注射,該藥與達那肝素相似,腎功能不全患者需調整劑量。HIT患者應避免預防性血小板輸注,因為輸注血小板增加血栓風險。

        未知領域

        首先,盡管體外研究數(shù)據(jù)顯示,達比加群、利伐沙班和阿哌沙班也可治療HIT,但在正式推薦之前仍需開展更多的研究證實。

        其次,HIT合并血栓形成的患者治療劑量抗凝至少3個月,然而,對于HIT無血栓形成的患者,血小板恢復至穩(wěn)定水平之后的抗凝時間尚未確定。

        再者,靜脈注射高劑量免疫球蛋白G理論上可通過阻斷血小板Fcγ受體治療HIT,但是,目前尚無充分證據(jù)支持免疫球蛋白G作為血栓形成或出血高危,或自身免疫性HIT患者的治療選擇。

        最后,對于既往患有HIT并需要心臟手術的患者,手術需延遲至血小板活化的抗PF4-肝素抗體消失之后,然后再在術中使用肝素。另外一種方法是通過血漿置換去除抗PF4-肝素抗體。若無法清除抗體,比伐盧定可作為心臟手術兼容性抗凝藥物,但是,需要特定方案以避免血流停滯。

        HIT指南

        由于缺乏隨機研究數(shù)據(jù),絕大多數(shù)指南推薦證據(jù)等級較低。美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)指南和歐洲指南均推薦在行試劑檢測之前采用 4T 評分系統(tǒng)評估 HIT 可能性,并給予急性 HIT 患者治療劑量抗凝藥物治療。指南在哪些患者需要常規(guī)監(jiān)測血小板以及監(jiān)測頻率方面存在差異,ACCP 指南推薦 HIT 高危(>1%)患者在 4-14 天內每 2-3 天檢測一次血小板數(shù)量。

        病例討論

        上述病例中的患者在使用低分子肝素數(shù)日之后血小板計數(shù)明顯減少,考慮可能為HIT。該患者4T評分為5分(血小板計數(shù)減少,2分;時間,2分;血栓形成,0分;其他可能病因,1分,可能存在抗生素誘導的免疫性血小板減少癥),屬于中?;颊摺?/p>

        盡管不推薦常規(guī)篩查PF4-肝素抗體,但中?;蚋呶;颊邞M行該項目檢測???PF4- 肝素 IgG 酶免疫測定陽性為診斷 HIT 必需條件,但為非特異性指標。血小板功能測試有助于提高診斷特異性。治療上包括及時停止肝素,并啟動替代抗凝治療。

        臨床要點總結

        1. HIT以啟動肝素治療 5-10 天后,血小板數(shù)目降至最高值 50% 以下為特征,HIT患者血液呈高凝狀態(tài),并出現(xiàn)抗 PF4- 肝素抗體;

        2. 采用包括血小板減少幅度和事件、新發(fā)血栓形成以及其它可能引起血小板減少的病因在內的評分系統(tǒng)有助于評估 HIT 可能性;

        3. 延遲HIT發(fā)生于停止注射肝素之后,自發(fā)性或自身免疫性HIT發(fā)生于未使用肝素患者;

        4. 只有在臨床特征支持HIT的情況下,才可行抗 PF4-肝素酶免疫測定,該檢查陰性預測率高但陽性預測率低;

        5. 治療急性 HIT 需要停止肝素,并啟動抗凝藥物治療,包括阿加曲班、達那肝素、磺達肝癸鈉和比伐盧定;

        6. 急性HIT患者應避免使用華法林。

        來源:丁香園

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