董林娟 張文娟 劉詩(shī)雨 王昌利 宋逍

[摘要]研究龍脈寧方中葛根素在正常及心肌缺血模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程及其與龍脈寧方抗心肌缺血作用的相關(guān)性。該文建立了大鼠皮下注射鹽酸異丙腎上腺素（ISO）復(fù)制心肌缺血模型，灌胃給予FFLMN提取物溶液后不同時(shí)間點(diǎn)眼眶采血，HPLCUV檢測(cè)大鼠血漿中葛根素濃度，比較灌胃相同劑量FFLMN龍脈寧正常組和模型組大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)差異。同時(shí)，采用酶標(biāo)儀測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)血漿中IL6及SOD活性，繪制藥效曲線。結(jié)果表明，正常組心肌缺血模型組大鼠血漿中葛根素濃度藥動(dòng)學(xué)均符合二室模型，比較2組主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，葛根素在正常AUC0∞=（11451±3228） mg·h·L-1，AUC0t=（14047±3765） mg·h·L-1，Cmax=（5623±140） mg·L-1。治療組AUC0∞=（68849±50396 9） mg·h·L-1，AUC0t=（58312±45802） mg·h·L-1，Cmax=（18456±7517） mg·L-1。血漿中SOD水平顯著升高，IL6濃度顯著下降。表明與正常組相比，復(fù)方龍脈寧中葛根素在心肌缺血大鼠血漿中血藥濃度高，消除速度慢，生物利用度高，血漿中葛根素濃度與龍脈寧方抗心肌缺血作用有關(guān)，能夠升高SOD水平，抑制IL6的釋放。

[關(guān)鍵詞]復(fù)方龍脈寧； 葛根素； 心肌缺血； PKPD； SOD； IL6

[Abstract]To study the pharmacokinetics of puerarin in compound Longmaining（FFLMN） in normal rats and myocardial ischemia rats， and investigate its correlation with antimyocardial ischemia effect of FFLMN Models of myocardial ischemia rats were produced by subcutaneous injection of isoproterenol（ISO）， then FFLMN extract solution was administered by gavage Orbital sinus blood sampling was collected at different time points after gavage HPLCUV method was applied to determine the concentration of puerarin in plasma， and compare the difference in pharmacokinetics between normal rats and model rats after application of same dose of FFLMN Meanwhile， microplate reader was used to determine IL6 and SOD activities in plasma of different time points， and draw doseeffect curve The results indicated that the pharmacokinetics of puerarin conformed to the twocompartment model in both normal group and myocardial ischemia model group In the comparison of main pharmacokinetic parameters between two groups： AUC0∞=（11451±3228） mg·h·L-1，AUC0t=（14047±3765） mg·h·L-1， Cmax=（5623±140） mg·L-1 in normal group； AUC0∞=（68849±50396 9） mg·h·L-1， AUC0t= （58312±45802） mg·h·L-1，Cmax=（18456±7517） mg·L-1 in treatment group The SOD level was significantly increased and IL6 concentration was significantly decreased in plasma， indicating that as compared with the normal group， puerarin in FFLMN had a higher plasma concentration， slower elimination rate and higher bioavailability Therefore， puerarin concentration in plasma has correlation with the antimyocardial ischemia effect of FFLMN， which could increase SOD level and inhibit the release of IL6

[Key word]FFLMN； pueraria； myocardial ischemia； PKPD； SOD； IL6

doi：10.4268/cjcmm20160828

冠心病是指冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變而引起的血管腔狹窄或阻塞，造成了心肌缺血、缺氧、壞死而導(dǎo)致的心臟病。近幾年，心腦血管疾病成為了一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病。世界衛(wèi)生組織在2008年發(fā)布，全球死亡人數(shù)中有29%是死于心腦血管疾病[1]。那么戰(zhàn)勝心腦血管方面疾病成為了人類醫(yī)療的一個(gè)重大問(wèn)題。

復(fù)方龍脈寧（FFLMN）是由陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科教授陶根魚(yú)根據(jù)自身多年臨床經(jīng)驗(yàn)所得的經(jīng)驗(yàn)方。全方由葛根、川芎、穿山龍、蜂膠4味藥組成，有通絡(luò)活血通絡(luò)、化瘀解毒的功效，在臨床上主要用于治療中風(fēng)所導(dǎo)致的半身不遂、口眼歪斜、肢體麻木以及胸痹所致的心悸、胸悶、氣短等癥狀[2]。方中葛根是全方的君藥，現(xiàn)代藥理研究表明葛根中主要有效成分葛根素具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌代謝，改善微循環(huán)，抗心律失常，降血壓等作用。所以，本文以葛根素為指標(biāo)性成分進(jìn)行檢測(cè)，來(lái)說(shuō)明龍脈寧在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。

PKPD是指將藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)相結(jié)合，反映了機(jī)體與藥物之間的互相作用。其中，機(jī)體對(duì)于藥物的作用可以用藥動(dòng)學(xué)模型表述，有吸收、分布、代謝、排泄4個(gè)環(huán)節(jié)，在模型中以體內(nèi)血藥濃度隨時(shí)間的變化進(jìn)行表述。藥物對(duì)于機(jī)體的作用可以在藥效學(xué)模型中反映，描述效應(yīng)隨濃度而變化的藥效動(dòng)力學(xué)過(guò)程[34]。本實(shí)驗(yàn)以心肌缺血大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，以FFLMN中主要藥效成分葛根素為藥代指標(biāo)，以超氧化物歧化酶（SOD）及白介素6（IL6）為藥效學(xué)指標(biāo)[57]，建立PKPD模型，評(píng)價(jià)FFLMN在心肌缺血大鼠中藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)的相關(guān)性，為臨床抗心腦血管疾病提供合理依據(jù)[8]。

1材料

U3000型反相高效液相色譜儀，美國(guó)賽默飛世爾科技公司；Thermo Hypersil GOLD C18色譜柱（46 mm×250 mm，5 μm）；iMark酶標(biāo)儀，BioRad Laboratories，Inc；YZN50超高速真空低溫（濃縮）抽出機(jī)，北京東華原醫(yī)療設(shè)備有限責(zé)任公司總經(jīng)銷；N1200B，EYELA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海愛(ài)朗儀器有限公司；DZF6050真空干燥箱，上海恒科有限公司；HH2型電熱恒溫水浴鍋，北京科偉永興儀器有限公司；KH400KDE型高功率數(shù)控超聲波清洗器，昆山禾創(chuàng)超聲儀器有限公司； 1/1萬(wàn)JMB5002電子天平，余姚市紀(jì)銘稱重校驗(yàn)設(shè)備有限公司；XYJ2臺(tái)式高速離心機(jī)（江蘇）恒豐儀器廠；冷凍離心濃縮儀，DUC23050J00，青島路博偉業(yè)環(huán)?？萍加邢薰荆籑S2 IKA旋渦混合振蕩器，北京聯(lián)合科技有限公司。

葛根素對(duì)照品，純度≥98%，購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)110752201313；穿山龍、川芎購(gòu)自西安盛興中藥飲片公司；葛根藥材購(gòu)自寶雞向源中藥飲片有限責(zé)任公司，經(jīng)陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院生藥教研室王繼濤教授鑒定為豆科植物野葛的干燥根莖；蜂膠購(gòu)自陜西省咸陽(yáng)市自然之子蜂產(chǎn)品公司，經(jīng)陜西中醫(yī)藥大學(xué)生藥教研室雷國(guó)蓮教授鑒定為正品蜂膠。超氧化物歧化酶試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所；IL6，ELISA測(cè)定試劑盒購(gòu)自R&D公司；鹽酸異丙腎上腺素（isoproterenol，ISO）購(gòu)于Sigma公司；糧食乙醇（質(zhì)量分?jǐn)?shù)95%）和氯化鈉注射液購(gòu)自辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)1408132701；羧甲基纖維素鈉購(gòu)自天津市天力化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20131029；甲醇、乙腈為色譜純，水為娃哈哈純凈水，其他試劑均為分析純。

清潔級(jí)雄性SD大鼠，體重（280±20） g，購(gòu)于中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號(hào)SCXK（軍）2012006。動(dòng)物飼養(yǎng)于陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥理實(shí)驗(yàn)室，提供標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物飼料，自由進(jìn)食飲水，實(shí)驗(yàn)前夜禁食，自由飲水。

采用DAS 211藥代動(dòng)力學(xué)軟件對(duì)血藥濃度進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用二房室模型計(jì)算主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以±s表示。

2方法

21藥物的制備

稱取葛根1 200 g，川芎800 g，穿山龍800 g置于提取罐中，加入8倍量70%糧食酒精，提取3次，每次2 h，合并3次提取液，回收乙醇，離心，提取液濃縮至3 000 mL，稱取預(yù)處理過(guò)的AB8大空樹(shù)脂3 000 g裝柱，水洗至無(wú)醇味，上樣，80%乙醇05 BV·h-1洗脫，4 BV完全洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，水浴濃縮，真空干燥。按復(fù)方處方葛根川芎穿山龍蜂膠3∶2∶2∶1加入已除過(guò)蠟的蜂膠，混勻，制成FFLMN提取物。

22心肌缺血模型制備

取SD大鼠10只，用10%水合氯醛溶液以30 mL·kg-1大鼠腹腔注射麻醉，仰臥固定在手術(shù)臺(tái)上，將針狀電極刺入大鼠四肢皮下，將心電圖靈敏度調(diào)節(jié)至1 mV=20 mm，走紙速度50 mm·s-1，穩(wěn)定15 min后Ⅱ?qū)?lián)描記大鼠心電圖。按50 mg·kg-1皮下（sc）多點(diǎn)注射ISO生理鹽水，每天注射1次，連續(xù)給藥3 d，復(fù)制心肌缺血模型。第2天造模后，測(cè)定大鼠心電圖，與造模前心電圖相比，以T波抬高、降低或倒置作為評(píng)價(jià)心肌缺血模型制備成功的指標(biāo)[9]，篩選出5只造模成功的大鼠。

23給藥及血樣的采集

將大鼠分為正常組和模型組，各5只，正常組大鼠ig前于眼眶靜脈叢采集空白血，模型組在末次皮下注射ISO后30 min眼眶靜脈叢采集空白血，隨后ig給藥FFLMN提取物溶液10 mL·kg-1。所有大鼠給藥后017，033，05，075，1，2，3，4，6，8，10，12，24 h眼眶靜脈叢采血至肝素化EP管中，5 000 r·min-1冷凍離心10 min，吸取上清液，置-80 ℃冰箱，備用。

24大鼠血漿樣品中葛根素的測(cè)定

241色譜條件Thermo Hypersil GOLD C18色譜柱（46 mm×250 mm，5 μm）；流動(dòng)相為甲醇水（21∶79），流速10 mL· min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)250 nm；進(jìn)樣量10 μL；柱溫30 ℃。

242葛根素對(duì)照品的配制精密稱取葛根素對(duì)照品264 mg于50 mL量瓶中，制成每1 mL含528 μg的對(duì)照品溶液作為儲(chǔ)備液。用甲醇梯度稀釋，配制成質(zhì)量濃度分別為066，132，264，528，1056，112，5280 mg·L-1的葛根素對(duì)照溶液，置于4 ℃冰箱保存[9]。

243血漿樣品的制備取大鼠血漿100 μL，加400 μL甲醇，置渦旋振蕩3 min，1 000 r·min-1離心10 min，取全部上清液后在沉淀中加入200 μL甲醇再次渦旋離心，合并2次上清液。置冷凍離心濃縮儀中40 ℃離心干燥，樣品干燥后用流動(dòng)相定容至100 μL，超聲10 min，渦旋混合1 min，再以1 000 r·min-1離心10 min，上清液過(guò)022 μm微孔濾膜。取10 μL，進(jìn)樣。

244受試品的配制FFLMN提取物2566 g（相當(dāng)于葛根素），加水定容至100 L，混合均勻，供大鼠灌胃用。

3結(jié)果

31方法學(xué)考察

311色譜行為及專屬性實(shí)驗(yàn)空白血漿中加入葛根素對(duì)照品溶液配制成含葛根素2112 mg·L-1血漿樣品溶液，ig FFLMN 30 min后大鼠血漿樣品的色譜行為，色譜圖見(jiàn)圖1，結(jié)果表明葛根素與血漿中其他內(nèi)源性雜質(zhì)的分離效果良好。

312標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備取葛根素系列對(duì)照溶液，以243項(xiàng)下方法處理，以葛根素血藥濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，做標(biāo)準(zhǔn)曲線，線性方程為y=0611 8x+0037 5，r=0999 7，表明葛根素在066～528 mg·L-1線性關(guān)系比較好。

313精密度試驗(yàn)取空白血漿100 μL，分別配制成含葛根素質(zhì)量濃度為2112，528，132 mg·L-1的血漿樣品各5份，按243項(xiàng)下方法處理，100 μL流動(dòng)相復(fù)溶后保存于冰箱內(nèi)，于日內(nèi)同一樣品每隔2 h測(cè)定1次，共測(cè)定3次，計(jì)算日內(nèi)、日間精密度，結(jié)果見(jiàn)表1，日內(nèi)和日間RSD均<10%，符合藥動(dòng)學(xué)檢測(cè)要求。

314穩(wěn)定性試驗(yàn)取空白血漿100 μL， 加入高，中，低3種不同質(zhì)量濃度葛根素對(duì)照品溶液，各5份，分別考察室溫放置4 h，4 ℃冰箱放置4 h，置-20 ℃反復(fù)凍融3次，-20 ℃放置7 d后，樣品按243項(xiàng)下方法處理，檢測(cè)，計(jì)算樣品穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)樣品中葛根素含量無(wú)明顯降解，室溫、凍融等狀態(tài)下均保持穩(wěn)定，其中高、中、低3種質(zhì)量濃度的RSD分別為15%，092%，20%。

315回收率試驗(yàn)流動(dòng)相配制高、中、低（相當(dāng)于葛根素質(zhì)量濃度2112，528，132 mg·L-1）標(biāo)品溶液各5份，測(cè)定其峰面積作為A1。 取空白血漿100 μL，配制葛根素高、中、低3種濃度各5份，按243項(xiàng)下方法處理，加100 μL流動(dòng)相復(fù)溶，測(cè)得峰面積為A2。另取空白血漿100 μL，以23項(xiàng)下方法處理后，加入高、中、低3種不同濃度的葛根素對(duì)照溶液，測(cè)得的峰面積為A3。以A2/A1為方法回收率，A2/A3作為提取回收率，結(jié)果見(jiàn)表2，提取回收率和方法回收率均在要求的范圍內(nèi)，所以該方法合理可行[9]。

32大鼠血漿樣品中SOD和IL6的測(cè)定

按照試劑盒使用說(shuō)明書(shū)操作，采用黃嘌呤氧化法測(cè)定大鼠血漿樣品中SOD活性，雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定血漿中IL6濃度。

33藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)

正常組與心肌缺血組大鼠ig FFLMN提取物后，葛根素血藥濃度隨時(shí)間呈動(dòng)態(tài)變化，其藥時(shí)曲線見(jiàn)圖2，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)顯示FFLMN中葛根素在正常及心肌缺血大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程存在一定的差異。結(jié)合2組之間的t1/2β，AUC0∞，Cmax等藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)可知，與正常組相比，葛根素在心肌缺血大鼠體內(nèi)血藥濃度高，吸收率好，且在體內(nèi)消除速率慢，滯留時(shí)間比較長(zhǎng)。說(shuō)明方中葛根素在心肌缺血疾病大鼠體內(nèi)的生物利用度與正常大鼠相比生物利用度大大增加，有利于藥效發(fā)揮，為臨床合理用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)[9]。

34藥效學(xué)結(jié)果

正常組大鼠空白血漿中SOD為（15478±429） U·mL-1，IL6為（3029±587） ng·L-1，經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)正常組SOD和IL6在灌胃復(fù)方后隨時(shí)間變化不明顯，故未做統(tǒng)計(jì)，與正常組相比，模型組大鼠空白血漿中SOD為（12421±1197） U·mL-1，顯著降低，IL6為（7934±751） ng·L-1，升高明顯。表明心肌缺血模型造成了大鼠體內(nèi)缺氧和炎癥的發(fā)生。模型組大鼠給予FFLMN提取物后血漿中SOD水平有所回升，IL6濃度明顯降低，模型組ig給藥后大鼠血漿中SOD與IL6隨時(shí)間變化時(shí)效變化，見(jiàn)圖3，F(xiàn)FLMN提取物可以有效改善大鼠心肌缺血所帶來(lái)的缺氧和炎癥等因素[10]。

35藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性擬合

依據(jù)上述藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)心肌缺血組FFLMN方中指標(biāo)性成分葛根素的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，結(jié)合藥動(dòng)學(xué)擬合出濃度時(shí)間效應(yīng)曲線，見(jiàn)圖4。從圖中可以看出大鼠ig FFLMN提取物后，血漿中葛根素的濃度與SOD活性在0～072 h內(nèi)成正比趨勢(shì)增長(zhǎng)，072～1 h葛根素濃度開(kāi)始逐漸下降，SOD增長(zhǎng)到最高水平，之后SOD開(kāi)始下降，4 h后SOD的活性慢慢趨向正常值。血漿中IL6的濃度在0～05 h成一定的上升趨勢(shì)，05 h后隨著血漿中葛根素濃度的繼續(xù)增大，IL6的濃度開(kāi)始降低，3 h后血漿中IL6濃度逐漸趨于正常[11]。

4討論

本實(shí)驗(yàn)同時(shí)研究FFLMN中葛根素在心肌缺血及正常大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，結(jié)果顯示在心肌缺血模型體內(nèi)葛根素的吸收效果明顯優(yōu)于正常組，同時(shí)代謝速度慢于正常組，這種差異一方面應(yīng)該是與心肌缺血“證”相聯(lián)系的，表明用FFLMN治療心肌缺血疾病的臨床合理性，反映中醫(yī)理論上的方證對(duì)應(yīng)思想[12]。另一方面可能源于缺血機(jī)體會(huì)導(dǎo)致代謝物的消除速度減慢。實(shí)驗(yàn)中大鼠灌胃的劑量在臨床用藥大劑量組的基礎(chǔ)上增加了10倍。

近代藥理研究表明，心、腦血管類藥物的抗心肌缺血作用涉及抗氧化、抗炎證、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈硬化、促進(jìn)血管新生及誘導(dǎo)血管內(nèi)皮松弛因子NO的釋放等多種機(jī)制的變化[13]。本課題前期的藥理研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FLMN對(duì)寒凝血瘀及藥物等因素所致的心肌缺血?jiǎng)游锞哂幸欢ǖ闹委熀捅Ｗo(hù)作用[1415]。本實(shí)驗(yàn)是在此基礎(chǔ)上，以心肌缺血大鼠血漿中SOD，IL6水平與葛根素的血藥濃度為依據(jù)建立PKPD模型，進(jìn)一步研究了FFLMN中葛根素在心肌缺血大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)相關(guān)性，建立了龍脈寧方的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)同步分析統(tǒng)一模型。在研究中發(fā)現(xiàn)病理組大鼠在ig龍脈寧提取物后血漿中葛根素與效應(yīng)有一定程度的滯后現(xiàn)象，在前期文獻(xiàn)研究中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)藥物都具有此類現(xiàn)象[16]，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因大致有3種：第1種是由效應(yīng)室引起的滯后，藥物由中央室傳遞到效應(yīng)室需要一定的平衡時(shí)間，造成效應(yīng)滯后的現(xiàn)象；第2種是由藥物在中央室分布從而造成的滯后；第3種就是藥物起效需要一定時(shí)間所造成的滯后，許多藥物到達(dá)效應(yīng)部位較快，然而起效較慢[17]。具體是哪種現(xiàn)象所引起的效應(yīng)滯后現(xiàn)象還需進(jìn)一步探討。同時(shí)，F(xiàn)FLMN方中有4味藥物，但由于復(fù)方的復(fù)雜性和效應(yīng)的多樣性，另外3味中藥的指標(biāo)成分在該方治療心肌缺血疾病中是否會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用及其與藥效之間的關(guān)系有待于進(jìn)一步研究。

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[責(zé)任編輯曹陽(yáng)陽(yáng)]