魏惠平　王昱　靳佩　王錚

【摘要】 目的：探討重癥患者血清瓜氨酸水平與胃腸損傷的相關(guān)性。方法：以本院2014年6月-2015年6月入院的21例膿毒癥患者作為研究組，記錄患者的胃腸損傷，檢測(cè)患者血瓜氨酸濃度、降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白，選取20例健康體檢者作為對(duì)照組。采用APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分來評(píng)估患者的疾病嚴(yán)重程度。結(jié)果：研究組依據(jù)AGI分級(jí)的各亞組患者的血清瓜氨酸濃度均明顯低于對(duì)照組，而PCT及CRP水平均明顯高于對(duì)照組，且患者的血清PCT、CRP水平和APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分均隨著患者AGI等級(jí)升高而逐漸升高，各組患者以上觀察指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。血清瓜氨酸與AGI分級(jí)、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CRP以及PCT呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：瓜氨酸是評(píng)估重癥患者胃腸損傷、疾病嚴(yán)重程度以及預(yù)后的有效特異性指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 重癥患者； 血清瓜氨酸； 胃腸損傷

A Related Study between Serum Citrulline Levels and Gastrointestinal Injury in Severe Patients/WEI Hui-ping，WANG Yu，JIN Pei，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（09）：070-074

【Abstract】 Objective：To investigate the correlation between serum citrulline levels and gastrointestinal injury in severe patients.Method：Twenty-one sepsis patients in our hospital from June 2014 to June 2015 were selected as the research group，and recorded these patients gastrointestinal injury，the serum concentration of citrulline，calcitonin fibrinogen，C-reactive protein of patients were detected，and twenty healthy persons were selected as the control group，the severity of disease in patients were evaluated by APACHEⅡ score and SOFA score.Result：In accordance with AGI grade，the serum citrulline levels of each subgroup in the research group were significantly lower than the control group，the PCT and CRP levels of each subgroup were significantly higher than the control group，and the patients serum PCT，CRP level and APACHEⅡ score，SOFA score increased with the patients AGI level and gradually increased，there were significant differences in the observed indicators between the groups（P<0.05）.The citrulline and AGI grade，APACHEⅡ score，SOFA score，CRP and PCT showed significant negative correlation（P<0.05）.Conclusion：Citrulline is an effective specificity index to evaluate the severity and prognosis of gastrointestinal injury in severe patients.

【Key words】 Severe patients； Serum citrulline； Gastrointestinal injury

First-authors address：Affiliated Hospital of Gansu Traditional Chinese Medicine University，Lanzhou 730020，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.09.020

腸梗阻在臨床上是一種較為常見的外科疾病，發(fā)病率逐年上升，其中粘連性腸梗阻和惡性梗阻占多數(shù)。腸梗阻的發(fā)病原因多為腸解剖和組織缺損，但也往往會(huì)導(dǎo)致身體的生理疾病，是腸功能障礙或衰竭的病因之一，由此導(dǎo)致的胃腸損傷在危重患者中是非常普遍的。特別是在復(fù)雜的情況下，腸功能障礙的發(fā)生率和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率仍然比較高，中西醫(yī)結(jié)合治療胃腸損傷是有一定優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用前景的[1-2]。腸梗阻是急性胃腸損傷的主要元兇，多是由于重癥患者急性腸梗阻導(dǎo)致的胃腸道功能障礙。作為人體最大的細(xì)菌和內(nèi)毒素儲(chǔ)存庫，腸道在膿毒癥及多器官功能障礙綜合征的發(fā)生和發(fā)展過程中占有重要地位，同時(shí)，在全省性疾病發(fā)生時(shí)，腸道優(yōu)勢(shì)極易受損的靶器官。危重患者的內(nèi)臟血流量減少、細(xì)菌移位、黏膜通透性增高等會(huì)引起有不同程度的腸上皮功能損傷，這是多器官功能障礙綜合征和膿毒癥的主要病理過程的發(fā)展。腸功能障礙在膿毒癥患者身上是極為常見的，且腸損傷后恢復(fù)緩慢，患者腸功能的及時(shí)診斷和對(duì)重癥患者的介入治療就顯得更加重要[3]。瓜氨酸作為大多數(shù)由腸道合成的非必需氨基酸，其他組織問題對(duì)合成瓜氨酸并無太大影響，但是不同的情況下的腸道損傷會(huì)引起患者體內(nèi)血瓜氨酸濃度降低。

血清瓜氨酸是一種非蛋白氨基酸，有研究證實(shí)，患者血清瓜氨酸和腸道功能有較為特殊的關(guān)系，患者體內(nèi)的大多數(shù)瓜氨酸來自小腸黏膜上皮細(xì)胞，雖然由其他途徑也生產(chǎn)較為少量的瓜氨酸，但血清瓜氨酸濃度在小腸切除術(shù)后會(huì)降低到幾乎為零[4]。目前，瓜氨酸已應(yīng)用于短腸綜合征及相關(guān)研究小腸移植排斥反應(yīng)的臨床研究。短腸綜合征患者的腸道長(zhǎng)度減少，吸收面積相對(duì)有所下降，所以患者體內(nèi)的血瓜氨酸水平也會(huì)隨之降低，其檢測(cè)水平較正常人群降低。腸道的有效吸收會(huì)對(duì)腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收產(chǎn)生較為明顯的干擾，有學(xué)者對(duì)瓜氨酸與腸道蛋白吸收功能的研究中發(fā)現(xiàn)，這兩者之間存在顯著相關(guān)，患者腸道血瓜氨酸濃度能對(duì)短腸綜合征的腸道吸收、剩余進(jìn)行準(zhǔn)確的描述和預(yù)測(cè)，因此患者腸道血瓜氨酸濃度可以作為標(biāo)志短腸患者腸道紊亂程度的重要指標(biāo)[5]。在小腸移植研究中，移植腸排斥越強(qiáng)，患者血清瓜氨酸血水平越低，患者瓜氨酸的減少主要原因是由于移植的小腸發(fā)生急性排斥，也可以說移植腸的急性排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，產(chǎn)生的炎性損傷會(huì)與對(duì)患者移植腸組織細(xì)胞產(chǎn)生功能損傷，腸上皮細(xì)胞合成血清瓜氨基酸的功能由此也受到損害，這也是腸道吸收減少和患者血瓜氨酸濃度下降的主要原因。現(xiàn)有的研究表明，患者血清瓜氨水平能準(zhǔn)確反映患者腸上皮細(xì)胞的功能，特別是和傳統(tǒng)指標(biāo)、新AGI分級(jí)之間的關(guān)系報(bào)道較少，所以，對(duì)膿毒癥中的表達(dá)及不同程度胃腸道損傷特性的研究是非常必要的。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年6月-2015年6月來本院治療的21例重癥膿毒癥患者作為研究組，另外收集了20例健康檢查病例作為對(duì)照組。患者主要癥狀以肺部感染為主，也包括尿路感染、血液感染等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性和慢性腎臟病的患者；（2）患有慢性胃腸道疾病或有腸梗阻病史的患者；（3）伴有惡性腫瘤的患者。本文所選的20例患者中，男11例，女9例；年齡41～84歲，平均（62.41±9.14）歲，中老年患者居多。對(duì)照組中，男14例，女7例；年齡42～85歲，平均（63.03±9.89）歲。兩組研究對(duì)象的性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 檢測(cè)方法 取患者入院24 h內(nèi)靜脈血2 mL，采用3000 r/min離心10 min取血清，取1 mL離心管分開包裝，放在-80 ℃的冰箱中等待檢驗(yàn)?；颊叩难骞习彼釞z測(cè)主要采用高效液相色譜法，首先取超濾管離心后蛋白0.4 mL，濾液30RT真空冷凍干燥，再取50 W的異硫氰酸苯酯衍，進(jìn)行20 min反應(yīng)、冷凍干燥，存放于冰箱的變色硅膠干燥劑內(nèi)，進(jìn)樣時(shí)再流動(dòng)相稀釋樣品，樣品20 W檢測(cè)。患者CRP檢測(cè)主要采用速率比濁法。應(yīng)用酶聯(lián)熒光分析法測(cè)定降鈣素原含量。

1.3 臨床評(píng)估 臨床評(píng)估采用APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分來評(píng)估患者的疾病嚴(yán)重程度；急性胃腸損傷程度由2012年歐洲ESICM發(fā)布的腸功能障礙標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[3]，AGI是危重患者的胃腸功能障礙引起的急性疾病，AGI水平可以分為以下幾段，（1）AGIⅠ級(jí)：患者具有胃腸功能障礙或衰竭的風(fēng)險(xiǎn)；（2）AGIⅡ級(jí)：患者胃腸功能不全；（3）AGIⅢ級(jí)：患者胃腸功能衰竭；（4）AGIⅣ級(jí)：患者胃腸功能衰竭，且對(duì)其他器官功能產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，相關(guān)分析主要采用皮爾森相關(guān)分析正態(tài)分布測(cè)量數(shù)據(jù)，分層數(shù)據(jù)采用Spearman進(jìn)行相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究組血清瓜氨酸為（15.9±3.7）μmol/L，APACHEⅡ評(píng)分為（19.0±6.0）分，SOFA評(píng)分為（17.1±3.2）分。研究組各亞組患者的血清瓜氨酸濃度均明顯低于對(duì)照組，而PCT及CRP水平均明顯高于對(duì)照組，且患者的血清PCT、CRP水平和APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分均隨著患者AGI等級(jí)升高而逐漸升高，各組患者以上觀察指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。將各組血清瓜氨酸對(duì)比分析可知，血清瓜氨酸與AGI分級(jí)、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、CRP以及PCT呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.05），見表1。

3 討論

重癥監(jiān)護(hù)室危重患者因胃腸道損傷容易引起腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受，延遲患者住院時(shí)間，增加患者死亡率。朱承睿等研究也指出，胃腸道損傷是危重癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，積極的改進(jìn)胃腸功能衰竭和障礙將有助于改善患者的預(yù)后，促進(jìn)患者的康復(fù)[6]。近年來，相關(guān)研究指出，腸脂肪酸聯(lián)蛋白和瓜氨酸可作為預(yù)測(cè)小腸的功能的指標(biāo)，但在胃腸功能障礙中的應(yīng)用效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證[7-8]。既往臨床缺乏對(duì)胃腸功能障礙的臨床定義和有效的治療策略，從而給臨床診斷和治療帶來困難。Reintam等在2012 ESICM會(huì)議上對(duì)AGI的定義和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)提出了根據(jù)患者的糞便或胃內(nèi)容物中可見性出血、腹瀉次數(shù)、下消化道麻痹、喂養(yǎng)不耐受、惡心、嘔吐、大便次數(shù)、腸鳴音、胃潴留等客觀指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，主要目的為對(duì)危重患者胃腸功能障礙水平進(jìn)行分級(jí)，以此為患者提供更好、有針對(duì)性的臨床干預(yù)[9-10]。臨床常使用患者瓜氨酸和SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分來判斷患者病情，臨床上采用pltori對(duì)ICU患者的血清瓜氨酸水平進(jìn)行多元回歸分析顯示，APACHEⅡ評(píng)分對(duì)患者腸功能評(píng)價(jià)缺失，并不能充分評(píng)估引起膿毒癥患者腸功能評(píng)分的變化[11]。

瓜氨酸是非蛋白質(zhì)的一種氨基酸，人體內(nèi)的血清瓜氨酸具有三種不同的代謝途徑。第一段是NO循環(huán)，包括腸道的瓜氨酸循環(huán)；第二通道主要在肝鳥氨酸循環(huán)的發(fā)生；第三條道路（這是最重要的途徑）是谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為精氨酸的腸-腎軸[12]。瓜氨酸主要來源于小腸黏膜上皮細(xì)胞吸收、代謝谷氨酰胺。雖然谷氨酰胺是瓜氨酸的主要代謝來源，但精氨酸、脯氨酸、鳥氨酸等也都是患者瓜氨酸的前體。這些氨基酸在患者體內(nèi)產(chǎn)生瓜氨酸的確切作用尚不明確。研究表明，小腸黏膜上皮細(xì)胞是產(chǎn)生血清瓜氨酸的主要來源，而其他途徑也產(chǎn)生瓜氨酸，但研究證實(shí)血清瓜氨酸濃度完全在小腸切除術(shù)后幾乎為零。在膿毒癥及其休克期往往會(huì)有灌注減少的情況，為了維持重要器官如心臟和大腦的血液供應(yīng)，需要分配全身血容量，第一個(gè)被血液供應(yīng)緊縮的器官往往是胃腸道，由此發(fā)生患者低氧供應(yīng)和低灌注，腸道為整個(gè)身體缺血的第一靶器官，領(lǐng)先于其他器官、組織發(fā)生低灌注，但整個(gè)身體恢復(fù)后，腸道血液循環(huán)重建對(duì)比其他器官又相對(duì)緩慢，所以在患者膿毒癥期間，發(fā)生腸道功能障礙往往是難以避免的。Reintam等[13]研究發(fā)現(xiàn)：有59%的重癥患者，ICU停留期間至少有一個(gè)或一個(gè)以上的胃腸道癥狀。Suzuki等對(duì)重癥感染的6例患者進(jìn)行連續(xù)跟蹤6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生重癥感染后只有4例患者瓜氨酸水平恢復(fù)到可以脫離全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的15 nmol/mL，而另外2例患者的血清瓜氨酸水平<15 nmol/mL，且持續(xù)偏低，患者仍無法擺脫腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[14]。

有學(xué)者對(duì)重癥患者的D-乳酸和脂肪酸結(jié)合蛋白進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其與患者腸道功能衰竭呈顯著相關(guān)關(guān)系[15]。在對(duì)心肺復(fù)蘇的成功的21例合并內(nèi)毒素血癥患者進(jìn)行瓜氨酸水平檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者內(nèi)毒素和瓜氨酸水平負(fù)相關(guān)，和尿I-FABP水平呈正相關(guān)，瓜氨酸水平指標(biāo)和其他腸道功能障礙指數(shù)不相關(guān)。患者血清瓜氨酸主要表示腸功能衰竭患者腸上皮細(xì)胞的功能，D-乳酸和I-FABP的上升主要反映腸上皮細(xì)胞損傷引起的腸道屏障功能受損，是否可以通過乳酸變化和瓜氨酸水平檢測(cè)，在臨床上判斷腸道受損程度及病理過程，需要更深入的研究。

本文研究表明，患者不同程度的AGI評(píng)分可以反映不同層次的血清瓜氨酸水平，并能準(zhǔn)確表達(dá)患者腸黏膜屏障損傷程度，證實(shí)了腸黏膜細(xì)胞合成能力差異；血清瓜氨酸可以作為腸缺血和損傷的一個(gè)敏感指標(biāo)，尤其是當(dāng)沒有明顯的胃腸道臨床表現(xiàn)時(shí)，如患者為AGIⅠ級(jí)，此時(shí)瓜氨酸檢測(cè)水平卻有變化，這也表明了瓜氨酸的早期檢測(cè)意義；瓜氨酸和AGI分級(jí)呈顯著負(fù)相關(guān)，表明胃腸功能與患者血清瓜氨酸的一致性[16]。臨床常用的傳統(tǒng)指標(biāo)如血清PCT和CRP反映膿毒癥感染和炎癥的嚴(yán)重程度，APACHEⅡ評(píng)分與SOFA評(píng)分反映患者病情的嚴(yán)重程度，本文研究得出患者血清瓜氨酸水平與這些指標(biāo)均為顯著負(fù)相關(guān)（P<0.05），提示血瓜氨酸水平可以代表疾病的嚴(yán)重性。

綜上所述，急性胃腸功能障礙是臨床亟待解決的問題，無論是病因、診斷、分類、治療均有待進(jìn)一步明確。目前不論其臨床分型、診斷和治療依據(jù)多來源于這些慢性疾病，缺乏針對(duì)性，難以滿足臨床診斷和治療的需要。對(duì)急性胃腸功能障礙的發(fā)病機(jī)制和病理生理的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，是制約臨床認(rèn)識(shí)的重要原因之一。明確急性胃腸功能障礙的發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)，是診斷和治療慢性胃腸道功能不全的重要研究方向。本文研究結(jié)果表明，患者不同程度的AGI評(píng)分可以反映不同層次的血清瓜氨酸水平，血清瓜氨酸可以作為腸缺血和損傷的一個(gè)敏感指標(biāo)，且血瓜氨酸水平可以代表疾病的嚴(yán)重性，因此在患者病程發(fā)展中觀察瓜氨酸水平變化，有利于對(duì)患者腸道功能進(jìn)行準(zhǔn)確判斷。

參考文獻(xiàn)

[1]黎合壽.加強(qiáng)對(duì)腸屏障功能障礙的研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，1999，79（8）：581-582.

[2]王今達(dá)，王寶恩.多臟器功能失常綜合征（MODS）病情分期診斷及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，1995，7（6）：346-347.

[3]王吉文，張茂.歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于急性胃腸損傷的定義和處理指南[J].中華急價(jià)醫(yī)學(xué)雜志，2012，21（8）：812-814.

[4]魏宜，郭振輝.瓜氨酸在膿毒癥腸功能障礙臨床意義與應(yīng)用[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7（16）：7502-7505.

[5]殷銘，周振理，楊濤.中西醫(yī)結(jié)合治療急性腸梗阻——附325例臨床病例分析[J].天津中醫(yī)藥，2002，19（3）：22-23.

[6]劉慧琳，劉桂花.降鈣素原對(duì)急診膿毒癥患者早期診斷的價(jià)值[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2002，24（5）：298-301.

[7]羅小松.小兒急性胃腸功能衰竭的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)信息，2010，5（10）：3059-3060.

[8]謝東平，韓云，李芳.膿毒癥患者并發(fā)腸功能障礙的危險(xiǎn)因素分析[J].廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（6）：819-820.

[9]李晶菁，沈雁波.胃腸功能障礙與膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)性分析[J].交通醫(yī)學(xué)，2013，27（4）：337-339.

[10]高紅梅，路玲.急性胃腸損傷分級(jí)在重癥監(jiān)護(hù)病房患者早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持中應(yīng)用的臨床研究[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2014，26（4）：214-218.

[11]任建安.危重患者急性胃腸損傷與腸康復(fù)治療[J].中華消化外科雜志，2013，12（1）：21-24.

[12] Doig G S，Heighes P T，Simpson F，et al.Early enteral nutrition， provided within 24 h of injury or intensive care unit admission，significantly reduces mortality in critically ill patients：a meta-analysis of randomised controlled trials[J].Intensive Care Medicine，2009，35（12）：2018-2027.

[13] Reintam A，Parm P，Kitus R，et al.Gastrointestinal symptoms in intensive care patrents[J].Acta Anaes thesiol Scand，2009，53（3）：318-324.

[14] Waterer G W，Bruns A H W.Genetic risk of acute pulmonary infections and sepsis[J].Expert Rev Respir Med，2010，4（2）：229-238.

[15] Elkhatib I，Buchman A L.Plasma citrulline concentration as a marker for disease activity in patients with Crohns disease[J].

J Clin Gastroenterol，2012，46（4）：308-10

[16] Cynober L，Moinard C，De Bandt J P.The 2009 ESPEN Sir David Cuthbertson.Citrulline：a new major signaling molecule or just another player in the pharmaconutrition game[J].Clin Nutr，2010，29（5）：545-551.

（收稿日期：2015-09-08） （本文編輯：歐麗）