洪順明，張雨，盧昊，王鵬飛，黎文漢，張春智

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磁共振平均相對(duì)腦血容量鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射損傷診斷準(zhǔn)確性的Meta分析

洪順明1，張雨2，盧昊3，王鵬飛1，黎文漢1，張春智4*

[摘要]目的 評(píng)價(jià)磁共振平均相對(duì)腦血容量(rCBVmean)鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射損傷的診斷準(zhǔn)確性。材料與方法 系統(tǒng)性檢索2000年1月至2015年8月Pubmed、Embase和CBM數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的有關(guān)磁共振rCBVmean鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性損傷的文獻(xiàn)。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取，應(yīng)用Stata13.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入14篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，包括378例患者，合并敏感性(SEN)、特異性(SPE)、陽性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)和診斷優(yōu)勢(shì)比(DOR)分別為0.87(95% CI: 0.80～0.91), 0.89(95% CI: 0.81～0.94), 7.6(95% CI: 4.3～13.4), 0.15(95% CI: 0.10～0.23) 和 50(95% CI: 22～117)。綜合受試者工作特性曲線(SROC)下面積為0.93(95% CI: 0.91～0.95)。結(jié)論 磁共振rCBVmean在鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性損傷中具有高的診斷準(zhǔn)確性。

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)膠質(zhì)瘤；腦損傷；放療反應(yīng)；磁共振成像

天津市衛(wèi)生局公關(guān)項(xiàng)目(編號(hào)：12KG113)

作者單位：

1. 天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070

2. 北京武警總醫(yī)院磁共振科，北京100039

3. 天津市環(huán)湖醫(yī)院磁共振科，天津300060

4. 天津市環(huán)湖醫(yī)院放療科，天津300060

張春智，E-mail: zhchzh_6@hotmail. com

洪順明, 張雨, 盧昊, 等. 磁共振平均相對(duì)腦血容量鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射損傷診斷準(zhǔn)確性的Meta分析. 磁共振成像, 2016, 7(3): 167-172.

膠質(zhì)瘤是成人最常見的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，其預(yù)后極差。目前，其標(biāo)準(zhǔn)治療方案為最大范圍的手術(shù)切除輔助放射治療和化學(xué)治療。該方案延長(zhǎng)了患者的生存期，但增加了腦組織放射損傷的風(fēng)險(xiǎn)，且大部分患者依然面臨腫瘤復(fù)發(fā)。釓強(qiáng)化MRI是膠質(zhì)瘤患者治療后療效評(píng)估的主要手段[1]，但卻無法準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)與放射損傷。這兩種病變的處理方式及預(yù)后截然不同，因而準(zhǔn)確區(qū)分它們至關(guān)重要。磁共振灌注成像(perfusion-weighted imaging, PWI)作為一種先進(jìn)的成像技術(shù)，在臨床中應(yīng)用非常廣泛。腦血容量(cerebral blood volume, CBV)是PWI檢測(cè)的一項(xiàng)指標(biāo)，通過它可以評(píng)估感興趣區(qū)組織的血液供應(yīng)量和微血管密度。rCBVmean指病變部位多次測(cè)量所得平均CBV值與對(duì)側(cè)大腦半球正常白質(zhì)的平均CBV值的比值。已有一些研究通過磁共振rCBVmean來鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射損傷，但它的準(zhǔn)確性受限于單個(gè)研究較小的樣本量。因此，筆者搜集了相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，通過Meta分析對(duì)磁共振rCBVmean鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性損傷的診斷準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 材料與方法

1.1 檢索范圍及策略

系統(tǒng)檢索從2000年1月至2015年8月PubMed, Embase和CBM數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索式為：(brain neoplasms OR glioma) AND (recurrence OR progression) AND (radiation injury OR necrosis OR pseudoprogression) AND (perfusion MRI OR perfusion magnetic resonance imaging)。中文檢索式為膠質(zhì)瘤、復(fù)發(fā)、磁共振灌注成像。為了盡量減少漏查文獻(xiàn)，我們也進(jìn)行了手動(dòng)檢索，并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了二次檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)膠質(zhì)瘤患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療以后，在MRI隨訪中放射治療區(qū)出現(xiàn)新的或體積增大的強(qiáng)化病灶；(2)患者通過磁共振rCBVmean鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射損傷；(3)從文獻(xiàn)中可以計(jì)算出真陽性(TP)、假陽性(FP)、假陰性(FN)和真陰性(TN)值；(4)病理結(jié)果或臨床影像學(xué)隨訪作為診斷兩種病變的標(biāo)準(zhǔn)；(5)文獻(xiàn)類型為前瞻性研究和回顧性研究；(6)文獻(xiàn)語言為中文或英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)動(dòng)物研究、摘要、綜述、病例報(bào)道(小于5例)、快報(bào)、社論、會(huì)議論文；(2)文章研究顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤或其他顱內(nèi)原發(fā)腫瘤(腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤等)；(3)使用影像學(xué)其他指標(biāo)來鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射損傷。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取

2名評(píng)論員根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立分析文獻(xiàn)摘要和全文，當(dāng)出現(xiàn)文獻(xiàn)納入或排除不一致時(shí)協(xié)商解決；如果不能通過協(xié)商達(dá)成一致，與第三名評(píng)論員共同協(xié)商解決。通過電子及手動(dòng)檢索，最初確定122篇可能的文獻(xiàn)題錄，其中108篇被排除，最終納入14篇文獻(xiàn)[2–15]。2名評(píng)論員認(rèn)真分析納入的文獻(xiàn)并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，出現(xiàn)分歧時(shí)協(xié)商解決。納入的14篇文獻(xiàn)中包含378例患者的433個(gè)病變，rCBVmean均來源于動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)成像。對(duì)于納入的文獻(xiàn)提取了以下信息：文獻(xiàn)基本信息(作者、發(fā)表年限、國家)，患者信息(平均年齡、性別、患者數(shù)量及病變數(shù)量、膠質(zhì)瘤級(jí)別、接受放射治療的劑量、化學(xué)治療藥物)(表1)；檢測(cè)技術(shù)信息(磁場(chǎng)強(qiáng)度、診斷閾值、參考標(biāo)準(zhǔn)、是否進(jìn)行對(duì)比劑外漏的矯正)，診斷結(jié)果信息(真陽性、假陽性、假陰性和真陰性值)(表2)。應(yīng)用第二版診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具(QUADAS-2)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)可以進(jìn)行Meta分析(圖1)。

1.5 數(shù)據(jù)分析及評(píng)價(jià)

應(yīng)用STATA13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件的Spearman 和Midas模塊進(jìn)行數(shù)據(jù)合成和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。獲得Spearman相關(guān)系數(shù)，當(dāng)P＜0.05認(rèn)為存在閾值效應(yīng)。應(yīng)用基于雙變量分析的Midas模塊對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合成，合成的數(shù)據(jù)包括SEN、SPE、PLR、NLR、DOR及其相應(yīng)的95%CI，并得出納入文獻(xiàn)異質(zhì)性的Q值和異質(zhì)性指數(shù)(I2)。如果Q值的P＜0.1或I2＞40%，考慮存在異質(zhì)性，我們將進(jìn)行亞組分析來尋找異質(zhì)性的來源?？紤]到磁場(chǎng)強(qiáng)度和圖像采集及處理時(shí)是否進(jìn)行對(duì)比劑外漏的糾正可能會(huì)對(duì)診斷準(zhǔn)確性造成影響，根據(jù)這兩個(gè)因素進(jìn)行了亞組分析。通過構(gòu)建SROC，獲得該曲線下面積(AUC值)。當(dāng)AUC值小于0.5，0.5～0.70，0.71～0.90，大于0.90分別代表無意義、低度、中度和高度的診斷準(zhǔn)確性。應(yīng)用Midas模塊中漏斗圖對(duì)稱性的加權(quán)線性回歸對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行了評(píng)估，當(dāng)P＜0.1提示明顯不對(duì)稱、存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

Spearman等級(jí)相關(guān)值為－0.265，P=0.526，說明不存在閾值效應(yīng)。納入文獻(xiàn)異質(zhì)性的Q值和異質(zhì)性指數(shù)(I2)分別為0.318和0%、P=0.427，說明不存在由非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。合成的SEN、SPE、PLR、NLR和DOR分別為0.87 (95% CI：0.80～0.91)，0.89 (95% CI：0.81～0.94)，7.6 (95% CI：4.3～13.4)，0.15 (95% CI：0.10～0.23)和50 (95% CI：22～117)。SROC下的面積為0.93 (95% CI：0.91～0.95)(圖2)。筆者對(duì)數(shù)據(jù)是否進(jìn)行對(duì)比劑外漏的糾正進(jìn)行了亞組分析，當(dāng)文獻(xiàn)對(duì)對(duì)比劑外漏進(jìn)行糾正以后，合成的SEN、SPE、PLR、NLR和DOR分別為0.90 (95% CI：0.80～0.95)，0.92 (95% CI：0.72～0.98)，11.9 (95% CI：2.7～52.5)，0.11 (95% CI：0.05～0.23)和110 (95% CI：15～819)；SROC下的面積為0.95 (95% CI：

0.93～0.97)。因?yàn)橥晃墨I(xiàn)的磁場(chǎng)強(qiáng)度有不同及相同磁場(chǎng)強(qiáng)度的文獻(xiàn)數(shù)量較少，只能成功對(duì)磁場(chǎng)強(qiáng)度為3.0 T的研究進(jìn)行亞組分析，合成的SEN、SPE、PLR、NLR和DOR分別為0.85 (95% CI：0.74～0.91)，0.91 (95% CI：0.80～0.96)，9.1 (95% CI：4.0～20.9)，0.17 (95% CI：0.10～0.30)和54 (95% CI：17～167)，SROC下的面積為0.93 (95% CI：0.91～0.95)。漏斗圖顯示研究分布對(duì)稱，相應(yīng)的Deek漏斗圖不對(duì)稱試驗(yàn)顯示不存在發(fā)表偏倚(P= 0.76)(圖3)。

表1　Meta分析中納入研究的相關(guān)信息Tab. 1 The relevant information of eligible studies in the Meta–analysis

表2　Meta分析中納入研究的檢測(cè)及診斷信息Tab. 2 The test and diagnosis information of eligible studies in the Meta–analysis

圖1　應(yīng)用QUADAS-2工具對(duì)納入的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量分析結(jié)果Fig. 1 The methodological quality analysis of the 14 eligible studies using QUADAS-2 tool.

圖2　綜合受試者工作特性曲線Fig. 2 Summary receiver-operating characteristic curve (SROC).

圖3　發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig. 3 The funnel plot of publication bias.

3 討論

膠質(zhì)瘤患者經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后，在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)部位或者放射治療區(qū)內(nèi)出現(xiàn)新的或者增大的強(qiáng)化病變，這一病變可能是腫瘤復(fù)發(fā)也可能是放射損傷。這兩種病變有著相同的臨床癥狀，在CT或MRI常規(guī)形態(tài)學(xué)成像中也有相同的特征，但它們卻有著不同的預(yù)后[16]。目前惟一能夠準(zhǔn)確區(qū)分兩種病變的方法是手術(shù)取出病變組織后通過病理學(xué)確診，但這一方法不僅會(huì)給患者帶來二次手術(shù)的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對(duì)于放射損傷的患者更是沒有必要，而且存在增大死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上需要找到準(zhǔn)確且無創(chuàng)的方法來鑒別這兩種病變。

PWI主要用于評(píng)價(jià)感興趣區(qū)血管生理狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)情況，許多灌注參數(shù)與腫瘤級(jí)別、進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)[17-18]。在膠質(zhì)瘤病變中，細(xì)胞快速增殖使得各種營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣的供應(yīng)量無法滿足其生長(zhǎng)需要，因此組織中一直處于乏氧狀態(tài)。這一狀態(tài)將刺激腫瘤細(xì)胞分泌各種血管生長(zhǎng)因子，它們會(huì)促進(jìn)腫瘤內(nèi)部血管生成，從而增加腫瘤組織內(nèi)的血液灌注及血流量。但這類新生血管異常迂曲且不成熟，因而造成瘤組織內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變。腦組織放射性壞死區(qū)域在PWI中呈現(xiàn)出不同的特征，射線作用于腦組織會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而引起血管壁變薄、透明樣變性以及纖維蛋白樣壞死，最終造成血管的閉塞及血管周圍腦組織凝固性壞死[19]。因此，放射性壞死區(qū)域會(huì)因?yàn)檠荛]塞造成血液灌注減少。正是基于血流灌注狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)的不同，臨床中常應(yīng)用PWI的一些參數(shù)(例如CBV，CBF等)來鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死。

本研究結(jié)果顯示，磁共振rCBVmean鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的敏感性和特異性分別為0.87和0.89。SROC下面積為0.93，說明具有高的診斷準(zhǔn)確性。診斷優(yōu)勢(shì)比是綜合敏感性和特異性的評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的獨(dú)立指標(biāo)，它的取值范圍從0至無窮，其值越大說明診斷效能越好。當(dāng)DOR取值為1時(shí)，認(rèn)為該指標(biāo)不能鑒別兩種病變。在本Meta分析中，DOR值為50，說明rCBVmax在診斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)病變中具有很高的價(jià)值。但在臨床實(shí)踐過程中，陽性似然比和陰性似然比在評(píng)估診斷準(zhǔn)確性方面較診斷優(yōu)勢(shì)比和SROC下面積更容易解釋。陽性似然比的值大于10認(rèn)為可以確診疾病，陰性似然比的值小于0.1認(rèn)為可以排除疾病[20]。本研究中陽性似然比為7.6，說明當(dāng)所測(cè)病變的rCBVmean值高于閾值時(shí)，病變?yōu)槟z質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的可能性是放射損傷可能性的7.6倍；陰性似然比為0.15，說明當(dāng)所測(cè)病變的rCBVmean低于閾值時(shí)，病變?yōu)槟z質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的可能性為15%。這些結(jié)果都顯示rCBVmean能夠很好的區(qū)分膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射損傷。我們對(duì)進(jìn)行對(duì)比劑外漏糾正及單純應(yīng)用3.0 T磁共振的文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，它們的診斷準(zhǔn)確性均有所提高。因?yàn)闈M足這兩種條件的文獻(xiàn)較少，未能成功對(duì)其進(jìn)行分析。但我們認(rèn)為應(yīng)用高場(chǎng)強(qiáng)的磁共振采集圖像并對(duì)圖像進(jìn)行對(duì)比劑外漏的糾正會(huì)提高rCBVmean鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射損傷的診斷準(zhǔn)確性。

對(duì)于本Meta分析結(jié)果的解釋仍然需要注意一下幾點(diǎn)：首先，檢索的數(shù)據(jù)庫較少且不同患者治療方法不同，腫瘤切除范圍、放射治療劑量、化療藥物的種類以及發(fā)現(xiàn)可疑病變的時(shí)間都會(huì)對(duì)鑒別診斷的準(zhǔn)確性造成影響；其次，單個(gè)研究納入的數(shù)量不同、磁場(chǎng)強(qiáng)度不一、病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)、分析軟件和方法存在差異，這些都會(huì)造成研究間存在異質(zhì)性。除此以外，雖然我們得出經(jīng)過對(duì)比劑外漏的糾正會(huì)提高診斷的準(zhǔn)確性，但對(duì)比劑糾正的方法也有很多種，我們并未對(duì)哪種方法更好進(jìn)行評(píng)估。

結(jié)論：通過磁共振灌注成像獲得病變r(jià)CBVmean對(duì)于鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射損傷具有好的診斷準(zhǔn)確性，尤其是應(yīng)用高場(chǎng)強(qiáng)磁共振采集圖像并糾正對(duì)比劑外漏后使得診斷更加準(zhǔn)確。但哪種糾正對(duì)比劑外漏的方法更好以及rCBVmean是否可以作為鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射損傷的獨(dú)立指標(biāo)還有待進(jìn)一步的研究。

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The role of mean relative cerebral blood volume of MRI in differentiating recurrent glioma from radiation injury: a Meta-analysis

HONG Shun-ming1, ZHANG Yu2, LU Hao3, WANG Peng-fei1, LI Wen-han1, ZHANG Chun-zhi4*1The graduate school of Tianjin Medical University,Tianjin, 300070, China
2Department of MRI, the General Hospital of CAPF, Beijing,100039, China
3Department of MRI, Tianjin Huanhu Hospital, Tianjin, 300060, China
4Department of Radiation Oncology, Tianjin Huanhu Hospital, Tianjin 300060, China

*Correspondence to: Zhang CZ, E-mail: zhchzh_6@hotmail.com

Received 14 Dec 2015, Accepted 5 Jan 2016

ACKNOWLEDGMENTS Public relations project of Tianjin Municipal Public Health Bureau (No. 12KG113).

AbstractObjective: This Meta-analysis is to evaluate the diagnostic accuracy of rCBVmean of MRI in distinguishing glioma recurrence from radiation injury. Material and Methods: PubMed, Embase and Chinese Biomedical database were systematically searched for studies (from January 2000 to August 2015) that evaluated the rCBVmean of MRI in differential diagnosis of glioma recurrence from radiation injury. Data were extracted from eligible studies and these studies were performed quality assessment. The Meta–analysis was performed by Stata13.0. Results: Fourteen studies involving 378 patients were eligible, and included in our Meta–analysis. The pooled SEN, SPE, PLR, NLR and DOR were 0.87 (95% CI: 0.80—0.91), 0.89 (95% CI: 0.81—0.94), 7.6 (95% CI: 4.3—13.4), 0.15 (95% CI: 0.10—0.23) and 50 (95% CI: 22—117), respectively. The area under the SROC was 0.93 (95% CI: 0.91—0.95). Conclusions: This Meta–analysis showed that the rCBVmean of MRI had good diagnostic accuracy in discriminating between glioma recurrence and radiation injury.

Key wordsGlioma; Brain injuries; Radiotherapy side-effects; Magnetic resonance imaging

DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.03.002

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R445.2；R730.264

收稿日期：2015-12-14接受日期：2016-01-05

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