李運(yùn)葵 何金戈 李婷 吳建林

?

抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑治療初治肺結(jié)核患者的不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果分析

李運(yùn)葵 何金戈 李婷 吳建林

結(jié)核，肺； 抗生素類,抗結(jié)核； 復(fù)方合劑； 藥物毒性； 人群監(jiān)測

早期治療并治愈結(jié)核病患者是控制結(jié)核病傳播的重要手段。目前,我國對(duì)結(jié)核病患者采用標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案，新發(fā)患者主要采取一線抗結(jié)核藥物治療[1-2]。結(jié)核病的治療原則為早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律、全程(>6個(gè)月)。在治療過程中患者可能會(huì)出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)，甚至?xí)虬l(fā)生嚴(yán)重ADR不得不停止或更換藥物，從而導(dǎo)致治療中斷乃至危及生命，在一定程度上影響了治療進(jìn)程且容易導(dǎo)致耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生[3-4]。ADR是客觀存在的，盡管有的難以預(yù)測，但可以努力減少能夠預(yù)測的ADR，有必要引起全社會(huì)的重視[5]。減少抗結(jié)核藥物ADR的發(fā)生是降低治療中斷率、提高治愈率的重要保證。然而，國內(nèi)有關(guān)抗結(jié)核藥物導(dǎo)致ADR的報(bào)道多為小樣本和局限于本單位的研究，目前尚沒有代表全省的數(shù)據(jù)報(bào)道。筆者旨在通過監(jiān)測分析抗結(jié)核藥物ADR的信息資料，了解四川省抗結(jié)核藥物ADR的發(fā)生率，明確發(fā)生ADR的相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)產(chǎn)生ADR的類型及其處理措施進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，為制訂和完善抗結(jié)核藥物ADR的防治措施提供參考依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

1. 一般資料：選取2014年5月1日至10月31日各縣(區(qū))定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)確診并開展治療的初治肺結(jié)核患者1350例，排除中途退出的患者89例后，實(shí)際納入患者1261例，其中男933例(73.99%)，女328例(26.01%)；年齡15～92歲，平均年齡(48.00±16.76)歲，其中15～歲組49例(3.89%)，20～歲組198例(15.69%)，30～歲組129例(10.23%)，40～歲組292例(23.16%)，50～歲組232例(18.40%)，≥60歲組361例(28.63%)。納入患者中體質(zhì)量≥50 kg者有932例(73.91%)，<50 kg者有329例(26.09%)；職業(yè)分布中農(nóng)業(yè)勞動(dòng)者為833例(66.06%)，非農(nóng)業(yè)勞動(dòng)者為428例(33.94%)。

2.研究現(xiàn)場的選取：采用連續(xù)單純隨機(jī)抽樣的方法，即在滿足樣本量的情況下從上一年度結(jié)核病患者報(bào)告數(shù)量在300例以上的四川省85個(gè)縣(區(qū))以抽簽的形式抽取四川省9個(gè)縣(區(qū))作為研究現(xiàn)場。

3.患者納入標(biāo)準(zhǔn)：因初治結(jié)核病患者的治療較單一，便于觀察臨床表現(xiàn)和藥物療效，故本研究選擇初治肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象。本研究選取新登記的對(duì)象符合《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》(2008年版)(簡稱“《指南》”)初治活動(dòng)性肺結(jié)核診斷的患者，包括初治涂陽和初治涂陰肺結(jié)核患者，全部納入作為研究對(duì)象，均使用國家統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療。初治指有下列情況之一者：(1)從未因結(jié)核病應(yīng)用過抗結(jié)核藥物治療的患者；(2)正進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案規(guī)律用藥而未滿療程的患者(登記分類以治療開始時(shí)為準(zhǔn))；(3)不規(guī)則化療未滿1個(gè)月的患者?；颊吆炇鹬橥鈺栽竻⒓颖狙芯?。

4.患者排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究排除孕婦，有嚴(yán)重肝腎功能障礙(如病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝硬化、腎功能異常的患者)、精神疾患的患者(有些抗結(jié)核藥物可加重精神疾患癥狀)，體質(zhì)量<30 kg的患者，年齡<15歲的患者，已知耐藥或?qū)λ幬镞^敏的患者，以及不同意參加ADR監(jiān)測的患者。

二、 研究方法

1.調(diào)查方法：通過專家咨詢、文獻(xiàn)查閱等方式請(qǐng)相關(guān)專家設(shè)計(jì)了統(tǒng)一的《患者信息表》，制訂了《不良反應(yīng)監(jiān)測方案》，調(diào)查表內(nèi)容包括患者姓名、性別、登記分類、開始治療時(shí)間等基本情況，以及ADR發(fā)生的種類、發(fā)生的時(shí)間、可能影響的藥物及處理措施等。由監(jiān)測人員(項(xiàng)目開始前由省級(jí)CDC組織專家統(tǒng)一對(duì)參加本研究的結(jié)核病防治門診醫(yī)生或鄉(xiāng)村督導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn))按照表格要求及時(shí)對(duì)納入患者完善病史采集內(nèi)容(使用抗結(jié)核藥物治療前應(yīng)當(dāng)全面詢問患者的個(gè)人史、既往史、基礎(chǔ)疾病，特別是可能影響肝、腎功能及血液檢測指標(biāo)的相關(guān)全身性疾病等)。并在治療過程中對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪，根據(jù)研究對(duì)象的口述或主動(dòng)報(bào)告、肝腎功能及其他實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查，再結(jié)合監(jiān)測人員的主觀判斷，記錄ADR的發(fā)生情況和相關(guān)癥狀、處理措施，直至療程結(jié)束后1個(gè)月。

肝腎功能檢查：患者在服藥前、治療后1個(gè)月末、2個(gè)月末、治療結(jié)束時(shí)(6個(gè)月末)進(jìn)行肝腎功能檢查(如有不適反應(yīng)主動(dòng)報(bào)告，相應(yīng)增加肝腎功能檢查次數(shù))。因個(gè)別患者存在ADR遲發(fā)反應(yīng)，故極少數(shù)患者在7個(gè)月末相應(yīng)增加肝腎功能檢查。

2．標(biāo)準(zhǔn)治療方案：所有患者采用2H-R-Z-E/4H-R方案，即強(qiáng)化期服用2個(gè)月H-R-Z-E(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)，鞏固期服用4個(gè)月H-R，均為使用沈陽紅旗制藥有限公司生產(chǎn)的固定劑量復(fù)合制劑(FDC)。(1)治療強(qiáng)化期臨床治療藥物主要選擇怡諾尼康片(H-R-Z-E)，其規(guī)格劑型為H：75 mg；R：150 mg；Z：400 mg；E：275 mg。體質(zhì)量30～37 kg者：2片/d；38～53 kg者：3片/d；54～70 kg者：4片/d；≥71 kg者：5片/d。(2)在4個(gè)月的鞏固期，選擇異福片或異福膠囊給予治療。異福片規(guī)格劑型為每片含有 H：150 mg；R：300 mg。異福膠囊規(guī)格劑型為每粒含有H：100 mg；R：150 mg。體質(zhì)量≥50 kg者，口服異福片2片/d；體質(zhì)量<50 kg者，口服異福膠囊3粒/d。強(qiáng)化期及鞏固期服藥方法均為1次/d。

三、ADR的定義、診斷、分類和嚴(yán)重程度判斷

1.ADR的定義和診斷：ADR按照WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的規(guī)定，系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)有害的與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。我國現(xiàn)在定義的ADR概念是指使用合格藥物在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。診斷需根據(jù)所出現(xiàn)的ADR的臨床表現(xiàn)、用藥史及所用藥物可能出現(xiàn)的ADR、既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查等資料綜合分析作出判斷[5]。

2.ADR的分類：ADR按癥狀出現(xiàn)部位分為消化系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、呼吸循環(huán)系統(tǒng)、其他等進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。其中肝臟毒性、電解質(zhì)紊亂、腎臟毒性、血液系統(tǒng)損害、甲狀腺功能紊亂的判斷標(biāo)準(zhǔn)以患者病案中實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果出現(xiàn)異常為準(zhǔn)，其余以病案及《患者信息表》記錄為準(zhǔn)。胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振、腹痛和胃炎等；精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、嗜睡、失眠、煩躁不安、耳鳴、視覺異常等；血液系統(tǒng)不良反應(yīng)包括貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等；泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)包括蛋白尿、管型尿、血尿、尿素氮升高、肌酐升高等；運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)肌肉疼痛、活動(dòng)障礙、跟腱疼痛、高尿酸血癥引起的相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀等；呼吸循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括胸悶、心悸、呼吸困難、面色蒼白、脈弱等；其他不良反應(yīng)包括皮疹、瘙癢、紅斑、靜脈炎、發(fā)熱、低血糖、甲狀腺功能低下、電解質(zhì)紊亂等[6]。因同一例患者可能出現(xiàn)2種及2種以上不良反應(yīng)，故本研究中ADR發(fā)生例次數(shù)大于發(fā)生ADR的患者例數(shù)。

3.ADR的嚴(yán)重程度判斷：一般分為3類,(1)輕度：癥狀輕微，一般不需要特殊治療，也不必停藥；(2)中度：有較明顯癥狀，對(duì)器官和功能有一定損傷，需治療處理和(或)停藥；(3)重度：病癥重，可引起器官和功能顯著傷殘，甚至危及生命，需住院治療，有的應(yīng)及時(shí)搶救[2，5]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

釆用Epidata 3.1軟件對(duì)《患者信息表》中數(shù)據(jù)進(jìn)行雙錄入，用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，ADR發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、ADR的發(fā)生情況

2.ADR在不同系統(tǒng)的分布及臨床表現(xiàn)：1261例患者用藥后有703例出現(xiàn)ADR(因有的患者發(fā)生ADR時(shí)累及多個(gè)器官系統(tǒng)，實(shí)際統(tǒng)計(jì)發(fā)生ADR為745例次)。按涉及的系統(tǒng)或器官分類，發(fā)生率最高的是消化系統(tǒng)(35.05%，442/1261)，主要癥狀表現(xiàn)為：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、食欲不振、消化不良、便秘、口腔炎等，其中發(fā)生肝損傷(標(biāo)準(zhǔn)ALT>80 U/L或TBIL>38 μmol/L)有100例，發(fā)生率為7.93%；其次是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，占12.45%(157/1261)，主要表現(xiàn)為伴或不伴尿酸增高引起的關(guān)節(jié)疼痛、紅腫；泌尿系統(tǒng)、呼吸循環(huán)系統(tǒng)ADR發(fā)生率最低，分別為0.63%(8/1261)和0.24%(3/1261)(表2)。

3.ADR發(fā)生程度及對(duì)不同處理情況：703例患者發(fā)生ADR，其發(fā)生程度及不同處理情況見表3。

4.ADR發(fā)生時(shí)間分布：從不同治療月份來看，ADR發(fā)生率在治療開始后1～2個(gè)月呈高峰期，第3個(gè)月呈現(xiàn)下降的趨勢，療程的后3 個(gè)月(4～6個(gè)月)ADR發(fā)生率都低于5%(表4)。

表1 1261例初治肺結(jié)核患者不同特征ADR發(fā)生情況的比較

注a:趨勢卡方檢驗(yàn)

表2 1261例患者不同系統(tǒng)或器官發(fā)生ADR的主要臨床表現(xiàn)及分布

表3 發(fā)生ADR的程度及對(duì)癥治療措施的情況

表4 1261例患者發(fā)生ADR的時(shí)間分布情況

討 論

抗結(jié)核藥物ADR的發(fā)生有多種多樣的因素，雷建平[5]概述了抗結(jié)核藥物發(fā)生ADR的相關(guān)因素，如藥物因素、患者因素、類赫氏反應(yīng)、醫(yī)護(hù)人員因素、政策和管理措施因素等。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)和方法盡量排除了雷建平[5]提到的上述各種因素的干擾，從抗結(jié)核藥物所致ADR的發(fā)生率、發(fā)生種類、發(fā)生時(shí)間分布3個(gè)方面歸納、總結(jié)并嘗試分析討論，并總結(jié)出ADR發(fā)生后臨床上采取的處理措施。

一、抗結(jié)核藥物所致ADR的特征

1.初治肺結(jié)核患者ADR發(fā)生率及其處理措施：我國一些研究及報(bào)道的ADR發(fā)生率不盡相同，譚衛(wèi)國等[7]研究ADR的發(fā)生率為97.0%、張帆等[8]研究ADR的發(fā)生率為86.7%、羅再平等[9]研究ADR的發(fā)生率為25.12%，雷建平[5]研究ADR發(fā)生率為9.0%～48.1%。本研究結(jié)果顯示，55.75%的初治活動(dòng)性肺結(jié)核患者在治療過程中發(fā)生不同程度的ADR，雖然居于較高水平，但有38.55%的患者可以維持原治療方案，不需要特殊處理，55.19%的患者對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，維持原治療方案，只有3.13%的患者更換藥物或減少用藥量，2.84%的患者停藥，有2例患者治療失敗。繼往研究表明完全因ADR中斷治療的患者較少[5-6]，本研究也支持此觀點(diǎn)。說明當(dāng)發(fā)生ADR時(shí)，只要及時(shí)監(jiān)測、掌握好ADR發(fā)生后的處理原則，均能達(dá)到較好的治療效果。提示在規(guī)范化治療的過程中，不要輕易停藥，尤其是不要停止治療方案中的核心藥物，甚至停止治療，臨床醫(yī)師應(yīng)積極減少ADR對(duì)治療的影響，保證患者的治療效果[6]。

2.抗結(jié)核藥物所致ADR的發(fā)生種類：本研究中出現(xiàn)的ADR種類較多，也比較分散。其中發(fā)生ADR最多的是消化系統(tǒng)，以惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)發(fā)生率最高，占35.05%；其中肝功能異常的患者有100例，占7.93%，略低于周林等[10]的研究結(jié)果(14.4%)，基本符合雷建平等[11]研究結(jié)果(8%～30%)；其次是發(fā)生在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)的ADR，發(fā)生ADR較少的是呼吸循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和血液系統(tǒng)。

3. 抗結(jié)核藥物所致ADR的相關(guān)因素：發(fā)生 ADR的患者中，從15～歲組到≥60歲組，單從各年齡組的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來說并不呈單純的上升，但經(jīng)過趨勢卡方分析顯示，ADR的發(fā)生率呈現(xiàn)隨年齡的增加而逐漸升高的趨勢，這一結(jié)果與以往的文獻(xiàn)報(bào)道是一致的[11-12]，可能與老年患者器官老化導(dǎo)致肝臟和腎上腺皮質(zhì)代償能力下降有關(guān)；需要注意的是體質(zhì)量<50 kg患者的ADR發(fā)生率明顯高于體質(zhì)量≥50 kg的患者，這與繆昌東等[12]、陳瑜暉等[13]、成詩明等[14]報(bào)道的體質(zhì)量偏輕患者易發(fā)生抗結(jié)核藥物ADR的報(bào)道一致，原因有可能是結(jié)核病是一種消耗性疾病，體質(zhì)量輕的患者因?yàn)闋I養(yǎng)不良而導(dǎo)致ADR的發(fā)生率較高。

4.不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布廣：抗結(jié)核藥物所致ADR在各治療時(shí)間段均有發(fā)生，1～2個(gè)月時(shí)患者的ADR發(fā)生率最高，3～4個(gè)月呈下降趨勢。這一結(jié)果與以往報(bào)道的結(jié)核病患者ADR發(fā)生時(shí)間相一致，提示在結(jié)核病治療過程中出現(xiàn)ADR較常見，而且常發(fā)生在治療初期，只要及時(shí)加強(qiáng)用藥觀察和監(jiān)測ADR的發(fā)生，必要時(shí)采取對(duì)癥治療，掌握好更換或停用藥物及中斷治療的標(biāo)準(zhǔn)和指征，不導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，也就能減少治療中斷情況的發(fā)生[12，15]。周林等[10]和陳佳懷等[16]報(bào)道，肝損傷時(shí)間集中出現(xiàn)在抗結(jié)核藥物治療的2個(gè)月內(nèi)，本研究結(jié)果與之相符；故患者抗結(jié)核治療期間通過觀察臨床癥狀、周期性檢測肝功能，可早期發(fā)現(xiàn)輕、中度肝損傷，降低嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生率，有效提高患者的治療依從性[17-18]。在發(fā)生不同程度的ADR中，重度ADR有16例，其中以肝損害居多，且多發(fā)生在強(qiáng)化期，這與以往文獻(xiàn)的報(bào)道結(jié)果相一致[5-6,10]。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者建議抗結(jié)核治療期間除密切觀察臨床癥狀外，應(yīng)定期檢測肝功能，尤其是在抗結(jié)核藥物治療強(qiáng)化期；還應(yīng)加強(qiáng)重視易造成肝損傷的高危人群(老年人、肝臟疾病史者，以及嗜酒、營養(yǎng)不良者等)的臨床檢測[19-20]。

二、抗結(jié)核藥物所致ADR后的處理措施

及時(shí)發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物所致ADR的發(fā)生，對(duì)輕度反應(yīng)的患者給予安慰、安撫，鼓勵(lì)堅(jiān)持療程，提高患者依從性，減少因ADR的發(fā)生而自行停藥，降低初治患者轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)治患者的可能，避免耐藥結(jié)核病患者的出現(xiàn)；對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重ADR的患者，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)當(dāng)引起重視以防止被延誤，造成機(jī)體不可逆的損害?？菇Y(jié)核藥物治療后發(fā)生ADR后的處理原則是：盡可能減少抗結(jié)核藥物對(duì)患者身體的損傷，可根據(jù)患者對(duì)實(shí)際情況和體質(zhì)量，在不影響藥效的情況下，適當(dāng)減少可疑藥物劑量或替換藥物，改變用藥方式，予以輔助藥物的預(yù)防性治療；對(duì)發(fā)生肝損傷的患者應(yīng)積極釆取保肝、護(hù)肝及綜合治療措施；對(duì)周圍神經(jīng)、視聽神經(jīng)損害的患者可用B類維生素輔助治療；過敏反應(yīng)屬于變態(tài)反應(yīng)，對(duì)嚴(yán)重反應(yīng)者，應(yīng)立即停止抗結(jié)核藥物，給予對(duì)癥處理和治療；對(duì)骨關(guān)節(jié)損害的主要藥物為吡嗪酰胺，患者可出現(xiàn)痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)痛或功能障礙，應(yīng)首先調(diào)整飲食，不食用引起尿酸增多的食物。

三、建議

抗結(jié)核藥物治療中ADR的發(fā)生較為常見，其發(fā)生影響因素復(fù)雜多樣。本研究通過對(duì)抗結(jié)核藥物使用后發(fā)生ADR的研究，旨在為臨床病史采集內(nèi)容和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、醫(yī)護(hù)人員專業(yè)知識(shí)的學(xué)習(xí)提供參考；并為如何防范ADR的發(fā)生和ADR發(fā)生后的處理措施提供可行性方案。筆者認(rèn)為，在防治抗結(jié)核藥物所致ADR的過程中，目前的分類法缺乏可量化的客觀標(biāo)準(zhǔn)，主觀判斷差異巨大，應(yīng)加強(qiáng)基礎(chǔ)與臨床研究,盡早制定出我國防治結(jié)核病化療過程中發(fā)生ADR可量化的臨床判斷標(biāo)準(zhǔn)，及發(fā)生ADR后進(jìn)行有效處理和干預(yù)的專家共識(shí)或指南，并建立健全抗結(jié)核藥物所致ADR的監(jiān)測系統(tǒng)，努力實(shí)現(xiàn)預(yù)防、治療和管理措施的與時(shí)俱進(jìn)，以保證規(guī)范化抗結(jié)核藥物治療的完成。

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局，中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國疾病預(yù)防控制中心．中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)．北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2009．

[2] 王黎霞,陳明亭.抗結(jié)核藥品管理手冊．北京：人民軍醫(yī)出版社，2011．

[3] 屠德華.試論耐藥結(jié)核病的發(fā)生.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(6)：403-405．

[4] 夏愔愔,詹思延.國內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析．中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30 (6)：419-423．

[5] 雷建平.我國結(jié)核病化療藥物不良反應(yīng)的防治現(xiàn)狀與進(jìn)展.中國防癆雜志,2014,36(9):774-782.

[6] 蘇偉,阮云洲,趙津,等.91例耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況分析.中國防癆雜志,2014,36(7):570-575.

[7] 譚衛(wèi)國,楊應(yīng)周,程錦泉,等.固定復(fù)合制劑治療肺結(jié)核患者依從性分析.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué),2005,14(6):535-536,546.

[8] 張帆,劉守江,張國良,等. FDC治療初治肺結(jié)核藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)及應(yīng)對(duì)策略研究.深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,22(4):204-207.

[9] 羅再平，李運(yùn)葵，顧謙，等.資陽市抗結(jié)核藥物固定劑量復(fù)合制劑每日療法臨床效果分析.預(yù)防醫(yī)學(xué)情報(bào)雜志，2014，30(9)：690-694.

[10] 周林，王倪，劉二勇，等．5981例肺結(jié)核患者服用抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑所致肝損傷分析．中國防癆雜志，2014，36(4)：256-259．

[11] 雷建平，吳雪瓊，張文宏．抗結(jié)核藥物所致肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素及臨床處置對(duì)策．中國防癆雜志，2013，35(11)：858-864．

[12] 繆昌東，趙小蘭，張德坤，等．板式抗結(jié)核組合藥物不良反應(yīng)調(diào)查．中國防癆雜志，2008，30(1)：67-68．

[13] 陳瑜暉，鐘球，周琳，等.國產(chǎn)4聯(lián)固定劑量復(fù)合劑治療肺結(jié)核不良反應(yīng)對(duì)照研究.華南預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，36(3)：44-46.

[14] 成詩明，鐘球，鄭金鳳，等．固定劑量復(fù)合劑在國家結(jié)核病防治規(guī)劃中的應(yīng)用研究．中國防癆雜志，2007，29(2)：111-116．

[15] 李運(yùn)葵，何金戈，王梅引，等．固定劑量復(fù)合制劑治療初治活動(dòng)性肺結(jié)核的不良反應(yīng)分析．職業(yè)衛(wèi)生與病傷，2014，29(3)：225-228．

[16] 陳佳懷，許卓磐．汕頭市區(qū)1998—2002年初治涂陽肺結(jié)核病人抗結(jié)核治療引起肝損害情況分析．中國防癆雜志，2004，26(4)：242-244．

[17] 周林，薛曉，王芳，等．結(jié)核病管理模式的實(shí)施方法研究．中國防癆雜志，2013，35(2)：120-124．

[18] 徐登淑．肺結(jié)核患者中斷治療的原因分析及對(duì)策．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，10(4)：491-492．

[19] 肖東樓，馬嶼，朱莉貞．抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)診療手冊．北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：11-12．

[20] 付國萍，劉菊秀，劉建木.老年肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)95例臨床分析．中國民康醫(yī)學(xué)，2012,24(4)：411,496．

(本文編輯：孟莉 范永德)

Analysis of adverse drug reactions monitoring of fixed-dose combination in initial treatment TB patients

LIYun-kui,HEJin-ge,LITing,WUJian-lin.

SichuanProvincialCenterforDiseaseControlandPrevention,Chengdu610041,China

s：HEJin-ge,Email:hejinge@163.com；WUJian-lin,Email:scwjl888@163.com

Tuberculosis， lung； Antibiotics, antitubercular； Drug combinations； Drug toxicity； Population surveillance

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.06.009

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)結(jié)核病治療新劑型研究課題(2010ZX09102-301)

610041成都，四川省疾病預(yù)防控制中心

何金戈，Email：hejinge@163.com；吳建林，Email：scwjl888@163.com

2016-01-07)