杜鵑 田丹 陳國璽 姚芳 陳俊 蘭星 袁保東

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·論著·

初治涂陽肺結(jié)核患者采用含氟喹諾酮類藥物治療方案的療效分析

杜鵑 田丹 陳國璽 姚芳 陳俊 蘭星 袁保東

目的 探討住院隔離治療的初治涂陽肺結(jié)核患者采用含氟喹諾酮類藥物治療方案的使用率及效果分析。方法 回顧性研究2013年1月至2014年12月在武漢市肺科醫(yī)院隔離住院治療的419例初治涂陽肺結(jié)核患者，其中因各種原因(如并發(fā)基礎肝臟疾病、腎臟疾病、胃部疾病、藥物性肝損傷、其他藥物不良反應等)不能耐受常規(guī)的H-R-Z-E標準方案治療需要更改治療方案而使用含氟喹諾酮類藥物進行抗結(jié)核治療的初治涂陽肺結(jié)核患者55例，計算含氟喹諾酮類藥物治療方案的使用率，并分析治療方案更改的原因。另外采用標準化治療方案的364例中采用分層隨機抽樣108例作為對照組，統(tǒng)計含氟喹諾酮類藥物方案組(簡稱“氟喹諾酮組”)和對照組2個月內(nèi)痰菌陰轉(zhuǎn)率及不良反應發(fā)生率。結(jié)果 419例初治涂陽肺結(jié)核患者，使用含氟喹諾酮類藥物方案治療者55例(13.13%)，其中使用含左氧氟沙星治療的患者達90.91%(50/55)。氟喹諾酮組患者治療開始前并發(fā)有慢性肝臟疾病(14.55%，8/55)，或糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅲ期或糖尿病腎病(14.55%，8/55) 的患者直接選擇含氟喹諾酮類藥物的治療方案，抗結(jié)核藥物治療中因肝功能異常更改方案者占54.55%(30/55)、因其他疾病或藥物不良反應而使用含氟喹諾酮類藥物方案者占16.36%(9/55)。氟喹諾酮組2個月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率(78.18%，43/55)與對照組(87.04%，94/108)比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.51，P>0.05)；2個月內(nèi)不良反應發(fā)生率(分別為21.82%，12/55；35.19%，38/108)差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.68，P>0.05)，但氟喹諾酮組胃腸道不良反應發(fā)生率(5.45%，3/55)明顯低于標準組(18.52%，20/108)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.13，P<0.05)。結(jié)論 氟喹諾酮類藥物可以成為無法耐受標準治療方案的初治涂陽肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療的替代藥物。

結(jié)核, 肺； 氟喹諾酮類； 臨床方案； 藥物療法, 聯(lián)合

現(xiàn)代結(jié)核病防治策略認為，“發(fā)現(xiàn)和治愈肺結(jié)核患者”是當前控制結(jié)核病疫情的最有效的措施，而合理的化學治療是消除其傳染性、阻斷傳播途徑和治愈患者的關鍵措施。因此，菌陽肺結(jié)核患者是化療的重點對象?！俺踔瓮筷柗谓Y(jié)核患者免費住院隔離治療”是2012年以來在包括武漢市肺科醫(yī)院在內(nèi)的武漢市4個中心城區(qū)試點實行的一種新型結(jié)核病防治管理模式，通過該管理模式，可以有效地控制傳染源，同時患者住院治療可嚴密觀察藥物不良反應及時調(diào)整治療方案，提高患者治療的依從性，從而保證結(jié)核病最終的治療效果。

按照國內(nèi)外結(jié)核病治療指南，對于初治涂陽肺結(jié)核患者均推薦標準治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)，標準治療方案中的藥物包括異煙肼(IHN，H)、利福平(RFP，R)、乙胺丁醇(EMB，E)和吡嗪酰胺(PZA，Z) 4種藥物[1]。該方案療效顯著、經(jīng)濟、適用性廣，但存在肝功能損傷、超敏反應等藥物不良反應。氟喹諾酮類藥物具有較強的殺菌活性，且不良反應少，已成為治療結(jié)核病二線藥物中的核心藥物，多用于治療耐藥結(jié)核病患者，一般不建議初治肺結(jié)核患者首選含有氟喹諾酮類藥物的治療方案。但是，對于初治肺結(jié)核患者無法耐受標準治療方案而無法組成有效抗結(jié)核治療方案時，氟喹諾酮類藥物常常被選擇使用，但其使用的適應證及療效尚不確定。因此，本研究回顧性分析了我院2013年1月至2014年12月住院隔離治療的初治涂陽肺結(jié)核患者，在住院治療期間因各種原因選擇使用左氧氟沙星(Lfx)或莫西沙星(Mfx)等氟喹諾酮類抗結(jié)核藥物，分析其使用原因，了解使用含氟喹諾酮類藥物的抗結(jié)核治療方案的痰菌陰轉(zhuǎn)率、不良反應發(fā)生率等，為臨床制定個體化抗結(jié)核治療方案提供依據(jù)。

資料和方法

一、一般資料

1.研究對象：選取2013年1月至2014年12月期間在我院住院隔離治療的初治涂陽肺結(jié)核患者共419例。其中男322 例(76.85%)，女97例(23.15%)，平均年齡(42.24±14.18)歲。將55例(2013年入選29例，2014年入選26例)因各種原因使用含氟喹諾酮類藥物抗結(jié)核治療的患者納入含氟喹諾酮類化療方案組(簡稱“氟喹諾酮組”)，其中男 40例(72.72%)，女15例(27.27%)，平均年齡(51.64±15.74)歲。治療方案分為H-R-E-Lfx、H-Rft-Lfx-E、H-E-Lfx-Sm、H-R-Z-Lfx、H-R-E-Mfx等5種，其中Lfx為左氧氟沙星，Rft為利福噴丁，Mfx為莫西沙星，Sm為鏈霉素。采用標準治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)治療的364例患者按照年齡采用分層隨機抽樣，將患者分為10層，每5歲為一年齡層，再按照性別采用等距隨機抽樣，將每層分為男性和女性，每層按1∶2左右比例隨機抽取樣本，共計選取108例患者納入標準治療方案組(簡稱“標準組”)，其中男 81例(75.00%)，女27例(25.00%)，平均年齡(48.51±14.54)歲。

2. 氟喹諾酮組入選標準：因各種原因(如并發(fā)基礎肝臟疾病、腎臟疾病、胃部疾病等)不能耐受常規(guī)標準方案治療的患者，以及在治療過程中出現(xiàn)肝功能損傷、藥物過敏等不良反應需要更改治療方案的患者，考慮使用含氟喹諾酮類藥物進行抗結(jié)核治療。

3. 氟喹諾酮組與標準組一般臨床特征：統(tǒng)計兩組性別、年齡、BMI、病灶范圍、并發(fā)糖尿病、肝臟疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、惡性腫瘤、口服免疫抑制劑等基本資料，經(jīng)卡方檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，兩組在一般臨床特征上具有可比性(表1)。

二、研究方法

1．基本資料的整理：對納入治療的患者病案逐一進行分析，記錄一般資料(性別、年齡、BMI、基礎疾病史、開始抗結(jié)核藥物治療的時間、血生化指標、病灶范圍)，調(diào)整抗結(jié)核治療方案原因及時間、氟喹諾酮類藥物劑量、療程，痰菌檢查情況及不良反應發(fā)生情況等。

2.初治涂陽診斷標準：診斷標準參照文獻[1]。

3．藥物治療劑量：對于初治結(jié)核病患者標準治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)的劑量均按體質(zhì)量(kg)

表1 氟喹諾酮組與標準組一般臨床特征比較

注 其他并發(fā)癥在氟喹諾酮組包括糖尿病視網(wǎng)膜病變或糖尿病腎病8例(14.55%)，慢性肝病8例(14.55%)，COPD 5例(9.09%)，惡性腫瘤3例(5.45%)；在標準組包括糖尿病18例(16.67%)，COPD 13例(12.03%)，口服免疫抑制劑2例(1.85%)，惡性腫瘤3例(2.8%)

計算，其中H成人5～8 mg·kg-1·d-1；R體質(zhì)量<55 kg者0.45 g/次，體質(zhì)量≥55 kg者0.6 g/次，1次/d；Z 15～30 mg·kg-1·d-1，頓服，或50～70 mg/kg，2～3次/周，每日服用者最高2 g/d，每周3次者最高3 g/次，每周2次者最高4 g/次；E按體質(zhì)量15 mg·kg-1·d-1，頓服。氟喹諾酮組藥物治療劑量為：Sm 0.75 g/d；Lfx體質(zhì)量≥50 kg者0.75 g/d，體質(zhì)量<50 kg者0.6 g/d；Mfx 0.4 g/次，1次/d；Rft 體質(zhì)量≥50 kg者0.6 g/次，2次/周，體質(zhì)量<50 kg者0.45 g/次，2次/周。

4. 含喹諾酮類藥物抗結(jié)核治療方案：目前臨床無明確指南及標準，通常根據(jù)臨床參考治療方案為H-R-E-Lfx、H-Rft-Lfx-E、H-E-Lfx-Sm、H-R-Z-Lfx、H-R-E-Mfx。根據(jù)患者肝功能及肝臟儲備情況使用不同的治療方案，因PZA存在肝臟毒性作用，對于慢性肝臟疾病或出現(xiàn)藥物性肝功能損傷的患者通常采用Lfx或Mfx取代PZA或Rft代替RFP。并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅲ期患者不考慮使用EMB。

5.監(jiān)測指標：所有研究對象每周檢測血常規(guī)、肝腎功能。對于使用標準方案后出現(xiàn)肝功能損傷調(diào)整為含氟喹諾酮類藥物抗結(jié)核治療方案(H-R-E-Lfx、H-Rft-E-Lfx、H-E-Lfx-Sm)的30例患者，追蹤觀察其于開始治療后第2、4、6、8周和第3、6、9個月末肝功能檢查結(jié)果，即丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)的恢復情況。肝功能異常標準：ALT和(或)AST升高≥3倍正常值。肝功能異常時，常規(guī)使用還原型谷胱甘肽靜脈滴注(2.4 g/次，1次/d)+葡醛內(nèi)酯(0.2 g/次，3次/d)口服治療。

6.觀察指標：比較氟喹諾酮組與標準組之間在治療后2周末、1個月末、2個月末痰涂片陰轉(zhuǎn)情況及2個月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況，比較2個月內(nèi)兩組間不良反應的發(fā)生率及發(fā)生種類。

7. 耐藥情況監(jiān)測：所有研究對象均在治療初及2個月末進行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，判定是否存在耐藥，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗結(jié)核治療方案。

8. 含氟喹諾酮類藥物抗結(jié)核治療方案的療程：根據(jù)2010年《WHO結(jié)核病治療指南》，按治愈標準確定療程。觀察患者痰菌陰轉(zhuǎn)及癥狀改善及病灶吸收情況，強化期2～3個月，總療程9～15個月。

三、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、55例氟喹諾酮組患者使用含氟喹諾酮類藥物治療的用藥時間及原因

研究中55例患者接受含Lfx或Mfx的個體化治療方案，其中使用Lfx者50例(90.91%)，Mfx者5例(9.09%)，患者使用含氟喹諾酮類藥物的原因及時間具體見表2。

二、氟喹諾酮組與標準組陰轉(zhuǎn)率的比較

兩組在治療2周末、1個月末、2個月末痰涂片陰轉(zhuǎn)率及2個月末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。

三、氟喹諾酮組和標準組患者治療期間出現(xiàn)不良反應情況

1．不良反應發(fā)生情況：標準組2個月內(nèi)不良反應發(fā)生率為35.19%(38/108)，氟喹諾酮組2個月內(nèi)不良反應發(fā)生率為21.82%(12/55)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.68，P>0.05)；但氟喹諾酮組胃腸道不良反應發(fā)生率明顯低于標準組(分別為5.45%、18.52%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.13，P<0.05)(表4)。

2．肝功能損傷調(diào)整情況：使用標準方案治療中出現(xiàn)肝功能損傷，調(diào)整為氟喹諾酮組治療的30例患者，在調(diào)整后的第6周左右肝功能異常指標(ALT、AST、膽紅素等)逐漸恢復至正常范圍。在隨后治療期間沒有再出現(xiàn)肝功能異常。

表2 各類使用含氟喹諾酮類藥物抗結(jié)核治療方案的原因分析

注 肝功能異常標準：ALT和(或)AST升高≥正常值3倍；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Rft：利福噴??；Am：阿米卡星； Pto：丙硫異煙胺；H：異煙肼；R：利福平；Sm：鏈霉素；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；PAS：對氨基水楊酸鈉；Km：卡那霉素

表3 化療后不同時間痰涂片及痰培養(yǎng)檢測結(jié)果在兩組中的陰轉(zhuǎn)率比較

注a：氟喹諾酮組有1例患者在治療第6周死亡，總例數(shù)為54例

表4 化療2個月內(nèi)各類藥物不良反應在兩組中發(fā)生率的比較

注 表中“-”為未能進行統(tǒng)計分析

3．各種原因使用含氟喹諾酮類藥物治療方案后的臨床情況：糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅲ期或Ⅲ期以上病變者及嚴重糖尿病腎病者直接選用含氟喹諾酮類藥物的治療方案，并發(fā)癥癥狀無明顯加重；治療療程中因各種原因更改治療方案，選用含氟喹諾酮類藥物抗結(jié)核治療者均未再次出現(xiàn)皮炎、高熱、腹瀉等不適癥狀。僅有1例惡病質(zhì)(惡性腫瘤)并發(fā)肺部感染的肺結(jié)核患者在治療第6周因胃癌腹膜轉(zhuǎn)移及多器官功能衰竭死亡，該患者住院期間不能進食，由胃腸外高營養(yǎng)靜脈用藥，且肺部感染嚴重，使用H-Lfx-Am抗結(jié)核治療方案治療，Lfx可兼顧其他感染及抗結(jié)核作用，住院期間患者發(fā)熱、咳嗽癥狀曾有所好轉(zhuǎn)，患者死亡與其基礎疾病終末期惡性進展有關。

討 論

結(jié)核病是一種與營養(yǎng)不良相關的嚴重危害人類健康的傳染病[2]，多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用和全程治療，是結(jié)核病化療的特點。然而，在當前的臨床工作中，筆者發(fā)現(xiàn)一些患者因慢性肝臟疾病、腎臟疾病等原因，無法耐受標準的抗結(jié)核藥物治療方案，且因治療中藥物不良反應的多發(fā)使患者對治療的依從性下降，導致結(jié)核病病情難以控制、甚至惡化[3]。

當患者抗結(jié)核藥物治療中出現(xiàn)藥物不良反應，不能耐受標準化療方案，臨床常會調(diào)整抗結(jié)核治療藥物，通常選用氨基糖苷類藥物或氟喹諾酮類藥物替代部分一線抗結(jié)核藥物[4]，但氨基糖苷類藥物不良反應多，如耳、腎毒性及Sm過敏反應等，基礎腎病患者應避免使用此類藥物[5]。對于并發(fā)慢性乙型肝炎(簡稱“乙肝”)病毒感染的肺結(jié)核患者，尤其在乙肝病毒高水平復制時，不推薦首選H-R-Z-E標準化療方案[6]。氟喹諾酮類藥物由于其良好的抗結(jié)核治療效果，以及較低的不良反應發(fā)生率而逐漸成為抗結(jié)核化療方案中的重要組成部分[7]。但目前國內(nèi)外尚未對初治肺結(jié)核患者使用含氟喹諾酮類方案做深入的探討及研究。本研究發(fā)現(xiàn)，初治涂陽肺結(jié)核患者使用含氟喹諾酮類藥物抗結(jié)核治療方案占13.13%，其中使用Lfx者占90.91%，使用Mfx者占9.09%。Lfx等氟喹諾酮類抗生素與其他抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥，其價格便宜、療效高、依從性好、肝毒性小，成為治療難治性肺結(jié)核較為理想的藥物[8]。

氟喹諾酮類藥物作用于結(jié)核分枝桿菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶，抑制結(jié)核分枝桿菌DNA的復制和轉(zhuǎn)錄[9]，與血漿白蛋白結(jié)合率低，在支氣管黏膜、肺組織、支氣管肺泡灌洗液及肺泡巨噬細胞內(nèi)藥物濃度較高，使其具有高效的抗結(jié)核分枝桿菌的作用，促進患者的空洞及肺部病灶的吸收好轉(zhuǎn)，改善患者的痰涂片陰轉(zhuǎn)率[5]。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮組痰菌陰轉(zhuǎn)率(涂片及培養(yǎng))與標準組比較，兩組在化療后2周、1個月、2個月的檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義。趙美萍[10]研究發(fā)現(xiàn)，初治涂陽肺結(jié)核患者使用含Lfx的化療方案，對縮短痰菌陰轉(zhuǎn)確實具有明顯的作用。另外，氟喹諾酮組患者均為個體化治療方案，統(tǒng)計其完成療程時間為9～15個月不等。今后在臨床上需要進一步追蹤此類患者，評價確定最佳療程，對含氟喹諾酮方案患者的療程進一步細化，以便為此類患者個體化治療方案提供理論依據(jù)。

對于治療過程中發(fā)生的藥物不良反應，Marra 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，一線抗結(jié)核藥物有不良反應的個體，調(diào)整為含氟喹諾酮類藥物的治療方案后，與標準治療方案相比，含氟喹諾酮類藥物的治療方案導致不良事件發(fā)生率更低。Meyers等[12]研究報道，氟喹諾酮類藥物可作為結(jié)核病治療中出現(xiàn)藥物性肝損

傷的過渡階段，或關鍵階段“非肝毒性”藥物治療方案的有用成分?？菇Y(jié)核藥物出現(xiàn)不良反應多發(fā)生于治療后2個月內(nèi)[13]，本研究主要探討了治療最初2個月內(nèi)患者不良反應的發(fā)生情況，氟喹諾酮組胃腸道不良反應發(fā)生率相對較低，對肝功能影響小，適合不能耐受標準治療方案的肺結(jié)核患者。

綜上所述，對于初治涂陽肺結(jié)核患者，因各種原因不能耐受標準化療方案治療時，應該選用含有氟喹諾酮類藥物的抗結(jié)核治療方案。但是在臨床工作中，初治肺結(jié)核患者使用氟喹諾酮類藥物的適應證及療程目前尚無統(tǒng)一標準，應該特別注意防止和避免出現(xiàn)不合理應用的情況發(fā)生。通過本研究發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類藥物在無法耐受標準化療方案的初治肺結(jié)核患者中有其使用的必要性，但對于其使用的適應證及療程還有待于進行深入研究和探討。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

Analysis on efficacy of regimens containing fluoroquinolones in patients with new smear positive pulmonary tuberculosis

DUJuan,TIANDan,CHENGuo-xi,YAOFang,CHENJun,LANXing,YUANBao-dong.

DepartmentoftheFourthMedical,WuhanPulmonaryHospital，TuberculosisPreventionandCareInstitutionofWuhan,Wuhan430030,China

YUANBao-dong，Email:49046208@qq.com

Objective To explore usage rate and efficacy of regimens containing fluoroquinolones in patients with new smear positive admitted in hospital. Methods Four hundred and nineteen cases with new smear positive admitted in Wuhan Pulmonary Hospital were enrolled during Jan. 2013 to Dec. 2014. Fifty-five cases were given regimens containing fluoroquinolones instead of standard regimen (HRZE) due to vary intolerant causes including basic liver diseases, kidney disease, gastric diseases, drug induced liver injury (DILI) and other drug adverse reactions. The usage rate of regimens containing fluoroquinolones was calculated and the reason of regimen changed was also analyzed. One hundred and eight cases were from other 364 cases by stratified random sampling as control. The rate of sputum negative conversion at the end of two months and the incidence of adverse reactions were analyzed in group of regimens containing fluoroquinolones (fluoroquinolone group) and control group. Results Of 419 cases with new smear positive pulmonary tuberculosis, 55 cases (13.13%) were given the regimens containing fluoro-quinolones including 90.91% levofloxacin involved. Initial regimens containing fluoroquinolones were given in 8 cases (14.55%) complicated with chronic liver diseases and in 8 cases (14.55%) complicated with diabetic retinopathy of stage Ⅲ or diabetic nephropathy. Initial standard regimens were adjusted with fluoroquinolones in 30 cases (54.55%) with DILI and in 9 cases (16.36%) complicated with other diseases or with other drug adverse reactions. The rate of sputum culture negative conversion at the end of two months in fluoroquinolone group (78.18%，43/55) was higher than that in the control group (87.04%，94/108), but without significant difference statistically (χ2=1.51，P>0.05). The incidence of adverse reactions within 2 months in fluoroquinolone group (21.82%，12/55) was lower than that in the control group (35.19%，38/108) without significant difference statistically (χ2=1.68，P>0.05). However, the incidence of gastrointestinal adverse reactions in fluoroquinolone group (5.45%，3/55) was lower than that in the control group (18.52%，20/108) with significant difference statistically (χ2=5.13，P<0.05). Conclusion Fluoroquinolones can be chosen as alternative drug for treatment in the new smear positive pulmonary tuberculosis patients who is not tolerant with standard regimens.

Tuberculosis, pulmonary; Fluoroquinolones; Clinical protocols; Drug therapy, combination

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.11.015

武漢市政府“初治涂陽肺結(jié)核患者免費住院隔離治療”專項經(jīng)費(2012年7月)

430030 武漢市肺科醫(yī)院 武漢市結(jié)核病防治所內(nèi)四科

袁保東，Email：490462008@qq.com

2016-07-03)