趙凌琪，朱麗娟，王柯靜，董小慶，張　屹，

(1.內(nèi)蒙古民族大學計算機科學與技術(shù)學院，內(nèi)蒙古通遼　028043；2.河北科技大學理學院，河北石家莊　050018)

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蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預測概率圖模型的改進

趙凌琪1，朱麗娟2，王柯靜2，董小慶2，張屹1，2

(1.內(nèi)蒙古民族大學計算機科學與技術(shù)學院，內(nèi)蒙古通遼028043；2.河北科技大學理學院，河北石家莊050018)

摘要：蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)及蛋白質(zhì)功能密切相關(guān)，是生物信息學研究的熱點，其中概率圖模型隱馬爾可夫算法(HMM)是該領(lǐng)域研究的重要工具。但是在實際應(yīng)用中，存在著HMM訓練下溢、不同訓練集的效果差異較大及參數(shù)優(yōu)化困難等問題。對預測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)時HMM遇到的訓練下溢問題提出了改進方案；首次提出8-狀態(tài)HMM來預測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)，并且將參數(shù)B改進成為包含狀態(tài)轉(zhuǎn)移信息的三維參數(shù)；為了改進最優(yōu)HMM模型的確定方法，用每個樣本分別對初始HMM模型進行訓練，得到一系列新的模型，然后對這些新模型的參數(shù)求均值，將求得的均值作為最優(yōu)模型的參數(shù)。這些改進方法提高了HMM預測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的準確率，為HMM的進一步優(yōu)化打下良好的基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：應(yīng)用生物化學；概率圖；蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)；HMM；下溢；參數(shù)優(yōu)化

生物學原理[1]指出：DNA序列首先通過轉(zhuǎn)錄、翻譯生成氨基酸序列，氨基酸序列再經(jīng)過盤曲折疊形成復雜的二級、三級等空間結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)二級和三級結(jié)構(gòu)能有效揭示蛋白質(zhì)的生物功能[2-4]，可以用X射線晶體學技術(shù)、電子顯微鏡技術(shù)和核磁共振衍射技術(shù)(NMR)等來測定它們[5]。這些方法雖然比較直接，但預測時周期長、成本高、技術(shù)難度大。人們越來越多地關(guān)注生物信息學的應(yīng)用，即基于經(jīng)驗知識與計算化學、統(tǒng)計物理學、信息學等方法的結(jié)合，從理論上預測蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)[6-9]，其中二級結(jié)構(gòu)是預測三級結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的主要形式包括α-螺旋、310-螺旋、π-螺旋、β-折疊、β-轉(zhuǎn)角和無規(guī)則卷曲等。最流行的二級結(jié)構(gòu)預測方法有DSSP[10]，STRIDE[11]， DEFINE[12]等，通常利用DSSP算法將蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)分為8類：H(α-helix)，G(310-helix)，I(π-helix)，E(extended β-strand)，B(isolated β-strand)，T(turns)，S(bend)，C(coil)[5,13]。在進行蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預測時，一般又把這8類歸并為3大類，即H(helix)，E(sheet)和C(coil)，通常有CK模式[14]、EHL模式[15]和PSIPRED[16]這3種歸類方法。目前，大多采用EHL模式歸類方法，即 H，G，T→H；E，B→E；其余→C[13]。在對蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)進行預測時，選取的特征有氨基酸的親水性、疏水性和極性[13]，蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)SS-8的8種狀態(tài)等[13,17]，而其預測方法則包括最近鄰方法[18-20]、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)[16,21-22]、支持向量機(SVM)[23-24]和隱馬爾可夫算法(HMM)[25-26]等。

本文研究的蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預測算法可以同時實現(xiàn)2個目的：界定一個蛋白質(zhì)序列中所蘊含的二級結(jié)構(gòu)片段的邊界及對分割出來的片段進行EHL模式的分類預測。

1材料與方法

1.1數(shù)據(jù)集與準確率

在對HMM算法進行改進時，采用目前使用較多的CUFF和BARTON建立的CB513數(shù)據(jù)集(http://www.compbio.dundee.ac.uk/jpred/about.shtml)，包括513條蛋白質(zhì)，分別用X射線測定二級結(jié)構(gòu)，分辨率>2.5 ?，相似性<25%。首先對該數(shù)據(jù)集進行預處理，去掉16條長度小于30的序列，然后去掉5條含有‘？’的序列，剩下492條蛋白質(zhì)序列。將492條序列隨機分為7等份，每次都取其中的1份(72條)作為測試集，取剩下的6份(即420條)作訓練集；如此循環(huán)7次，完成7重交叉檢驗。下文中提到的準確率都是這7重交叉檢驗的平均準確率。

準確率的定義為一條氨基酸序列的每個氨基酸都從屬于蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)狀態(tài)中的一種，在對蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)進行預測時，是對其每個氨基酸的所屬狀態(tài)進行預測。本條序列的預測準確率定義為

而基于某個HMM對一組序列進行蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預測的準確率定義為對所有序列預測準確率的平均值。

1.2隱馬爾可夫算法

HMM是一種概率圖算法，在語音識別[7]和生物信息學中[8-9]有廣泛應(yīng)用。以往的蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預測常利用3-狀態(tài)或7-狀態(tài)HMM，由于7-狀態(tài)比3-狀態(tài)包含的蛋白質(zhì)信息較多，所以前者預測精度較高。因此，本文蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預測在7-狀態(tài)的基礎(chǔ)上進行改進，提出8-狀態(tài)HMM，把蛋白質(zhì)的8種二級結(jié)構(gòu)狀態(tài)分別作為狀態(tài)S1，S2，…，S8，包括α-螺旋的起始、中間和結(jié)束狀態(tài)HB，H，HE(α-螺旋的第1個氨基酸狀態(tài)為HB，最后一個氨基酸狀態(tài)為HE，中間部分的氨基酸狀態(tài)為H)，β-折疊的起始、中間和結(jié)束狀態(tài)EB，E，EE(氨基酸狀態(tài)歸屬情況同α-螺旋)，無規(guī)則卷曲狀態(tài)C及非二級結(jié)構(gòu)狀態(tài)F。蛋白質(zhì)的每個氨基酸都從屬于8種狀態(tài)的一種，隨著同一蛋白質(zhì)上各種二級結(jié)構(gòu)的交替出現(xiàn)，氨基酸的8種狀態(tài)之間就發(fā)生了“轉(zhuǎn)移”(transition)，轉(zhuǎn)移概率矩陣記為A8×8。HMM把每個氨基酸看成是在該氨基酸的當前狀態(tài)之下依照概率矩陣B8×20而“發(fā)出”(emit)的，加上初始狀態(tài)分布π，M=(π,A,B)就被稱為HMM模型。一個蛋白質(zhì)序列的氨基酸是“可見”(observable)的符號，而蛋白質(zhì)上的二級結(jié)構(gòu)則是“隱含”(hidden)的狀態(tài)，這就是HMM的由來。 顯然，HMM試圖用統(tǒng)一的狀態(tài)轉(zhuǎn)移矩陣和各狀態(tài)下可見符號的出現(xiàn)概率來描述蛋白質(zhì)序列中的二級結(jié)構(gòu)與氨基酸序列的依存性，從而用這種依存性來預測陌生蛋白質(zhì)中二級結(jié)構(gòu)分布。 實際上，還可以建立2個連續(xù)狀態(tài)組合成的8×8=64種狀態(tài)甚至83=512狀態(tài)等模型，但是隨著矩陣A和矩陣B的增大，計算量也會空前增大。所以，該文只考慮8-狀態(tài)的HMM模型。

一般來說，利用HMM來預測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)會涉及到以下3個問題。

問題1求由已知HMM模型生成已知氨基酸序列的概率。

給定蛋白質(zhì)序列O=O1,O2,…,OT以及訓練好的模型M，計算條件概率P(O|M)的值。基于不同的模型M，同一條蛋白質(zhì)序列的出現(xiàn)概率值可以不同。計算條件概率P(O|M)的算法有前向算法、后向算法及前后向算法[5,13]。

前向算法的步驟如下(其他類似)。

問題2已知HMM模型和氨基酸序列，求最佳二級結(jié)構(gòu)狀態(tài)序列。

給定觀察序列O=O1,O2,…,OT以及模型M，用動態(tài)規(guī)劃算法把蛋白質(zhì)序列分成不同階段，通過把條件概率每步最大化來找到一個概率最大的狀態(tài)序列S=S1,S2,…,ST，作為觀察序列O的最佳解釋。

解決該問題的算法為動態(tài)規(guī)劃的Viterbi算法[5,13]。 1)初始化：α1(i)=1,1≤i≤N; 2)每步都追求最優(yōu)化的遞歸：αt+1(j)=max(αt(i)aijbij(Ot)),1≤t≤(T-1),1≤j≤N; 3)得到最終結(jié)果：P(O|M)=max(αT(i)),1≤i≤N。

問題3由已知序列和二級結(jié)構(gòu)的訓練集得到最佳HMM模型。

給定觀察序列O=O1,O2,…,OT的集合，需要找到最佳模型M=(π，A,B)，使得P(O|M)最大?；谟柧毤械?20條氨基酸序列，如果要找到一個包含盡可能多的序列與二級結(jié)構(gòu)對應(yīng)信息的模型，必須把模型M在各個氨基酸序列上反復迭代來收集信息和改進模型。通過啟發(fā)迭代來訓練模型M=(π,A,B)的算法為Baum-Welch算法，該算法中用來優(yōu)化矩陣A和B中元素的迭代重估公式為

1.3原有蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預測的HMM模型中存在的問題和本文的改進方案

人們用3-狀態(tài)和7-狀態(tài)HMM對蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)進行預測時[5,13]是基于3種二級結(jié)構(gòu)來定義狀態(tài)的，未考慮到非二級結(jié)構(gòu)的狀態(tài)F，本文中加上了非二級結(jié)構(gòu)的狀態(tài)F。參數(shù)B在蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預測時起著很重要的作用，但其并未包含狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移，本文把B改造成三維參數(shù)來包含狀態(tài)轉(zhuǎn)移的信息。另外，利用Baum-Welch算法進行參數(shù)重估，當訓練樣本不含某狀態(tài)時，該狀態(tài)轉(zhuǎn)移到其他狀態(tài)的情況就不存在，則其對應(yīng)的參數(shù)值為不定數(shù)，即訓練下溢。針對訓練下溢的情況，本文的改進方案是當初始模型選定后，訓練參數(shù)直至下溢，保留這個過程中最佳模型的參數(shù)，而不使用添加因子等傳統(tǒng)手段。

2結(jié)果與討論

2.1新的8-狀態(tài)HMM算法流程

圖1　8-狀態(tài)HMM結(jié)構(gòu)Fig.1　8-state HMM structure

通過對CB513數(shù)據(jù)集中的序列進行統(tǒng)計，α-螺旋的長度最少為3個氨基酸，為了提供更多的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，將α-螺旋的狀態(tài)H擴展為HB(起始位置)、H(中間位置)和HE(結(jié)束位置)。雖然折疊的長度最少是1，但將其狀態(tài)擴展為EB，E，EE后，預測準確率有所提高，故采取其3-狀態(tài)的情況。對于無規(guī)則卷曲，將其擴展為3-狀態(tài)后，預測準確率并沒有明顯提高，故采取其單狀態(tài)的情況。在此基礎(chǔ)上增加非二級結(jié)構(gòu)狀態(tài)F，共計8-狀態(tài)，其HMM結(jié)構(gòu)如圖1所示。在利用8-狀態(tài)HMM進行蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預測時，首先根據(jù)其中的每個氨基酸的所屬結(jié)構(gòu)將氨基酸序列轉(zhuǎn)化為狀態(tài)序列，然后通過統(tǒng)計得到狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣A和8-狀態(tài)下20種氨基酸的“發(fā)出”概率矩陣B，這就是“由已知序列和二級結(jié)構(gòu)的訓練集得到最佳HMM模型”的算法問題。基于這個HMM模型，針對一條陌生的序列，按著上面介紹的“已知HMM模型和氨基酸序列，求最佳二級結(jié)構(gòu)狀態(tài)序列”算法流程，就可以預測這條陌生序列的二級結(jié)構(gòu)了。

2.2 參數(shù)B定義的改進

在將不同的氨基酸序列預測為其對應(yīng)的狀態(tài)序列時，參數(shù)B起著很重要的作用，B包含的信息越多，預測準確率就越高，故考慮將二維狀態(tài)的B改進為三維，使其也蘊含狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移。即當B為二維時，B(i,k)表示狀態(tài)i輸出氨基酸k的概率；當B為三維時，B(i,j,k)表示狀態(tài)i轉(zhuǎn)移到狀態(tài)j時輸出氨基酸k的概率。由于二維參數(shù)B的大小是8×20，三維的大小是8×8×20，所以后者的運算速度會相對慢一些，但準確率有較明顯的提高。當初始參數(shù)中B為二維時，蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預測的準確率為0.255 11；當B為三維時，蛋白質(zhì)預測準確率為0.310 48。這說明三維B的確對算法有促進作用。

2.3針對下溢問題而采用的平均HMM模型

在初始HMM模型選定的情況下，選取第1個訓練樣本進行更新，然后隨機選取樣本繼續(xù)更新，直至下溢；選取第2個訓練樣本對初始HMM進行更新，直至下溢。如此下去，由420個訓練序列分別起始的更新流程會得到共420個HMM模型。利用每次訓練得到的HMM模型對測試集進行預測得到的準確率與訓練次數(shù)的關(guān)系見圖2。

圖2　更新次數(shù)及平均模型(或訓練樣本)個數(shù)與準確率的關(guān)系Fig.2　Relationship between renew times as well as numbers of average models with accuracy

由圖2可知，第1次訓練參數(shù)的預測效果最好，由于在用Baum-Welch算法進行參數(shù)訓練時，每訓練一次，參數(shù)中不定數(shù)的個數(shù)會增加，預測效果反而會變差。因此，由初始參數(shù)分別對每個樣本訓練一次，得到420個HMM模型(當然包含A和B)，然后分別用這420個HMM對測試集進行預測，經(jīng)過統(tǒng)計，其中最好的HMM模型的準確率達到 0.361 84。為了進一步提高預測準確率，在刪掉108組準確率為0的HMM后，對剩余的312個HMM的參數(shù)矩陣A和B分別求平均值，最后利用這個“平均”HMM對測試集進行預測，準確率提高為0.401 55?？傊謩e從每條訓練序列開始HMM模型的更新過程，不用“縮放因子”等傳統(tǒng)方法進行人為干預，而是讓它一直訓練直至下溢，選取其中準確率最高的HMM模型存放，每條訓練集序列都這樣訓練到下溢并存儲此過程中準確率最高的HMM模型，然后對有效的312個HMM模型中的參數(shù)A和B分別進行平均，作為最終的HMM模型的參數(shù)。可喜的是，基于這個最終的“平均”模型的預測精度的確提高了。

3結(jié)論

文獻[5]中3-狀態(tài)的預測精度為0.389 0，7-狀態(tài)的預測精度為0.414 3；文獻[13]中3-狀態(tài)的預測精度為0.447 1。在文獻[5]中采用的是HGI分類，相比EHL分類較容易預測；而文獻[13]為了避免下溢情況，在Baum-Welch算法的重估公式中引入拉普拉斯修正項，雖然精度有所提高，但沒有從根本上解決下溢問題。本文不使用“縮放因子”等傳統(tǒng)手段，通過在參數(shù)維數(shù)、訓練模型等方面的改進來提高預測精度，為應(yīng)用HMM預測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的改進提供了新的思考方向。

本文闡述了HMM預測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)時遇到的訓練下溢問題、非二級結(jié)構(gòu)狀態(tài)和參數(shù)B的優(yōu)化問題，并嘗試了改進方案，提高了應(yīng)用HMM預測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的準確率。另外，本文是在沒有利用同源信息的情況下對HMM算法進行改進的，根據(jù)AYDIN等[27]的論述，這樣的結(jié)果更具有代表性?？梢姡疚牡母倪M算法為模型的進一步優(yōu)化打下了良好的基礎(chǔ)。

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Improved probability graph model for protein secondary structure prediction

ZHAO Lingqi1, ZHU Lijuan2, WANG Kejing2, DONG Xiaoqing2, ZHANG Yi1,2

(1.College of Computer Science and Technology, Inner Mongolia University for Nationalities, Tongliao, Inner Mongolia 028043, China; 2.School of Science, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang, Hebei 050018, China)

Abstract:Protein secondary structure is closely related to protein tertiary structure and function, and became a hot topic in bioinformatics. The probability graph model HMM (Hidden Markov model) is an important tool in this field. In practice, there exist problems such as: HMM training underflow, significant result differences derived from different training set, and hard process of parameter optimization. In this paper, aiming at HMM training underflow problem when predicting protein secondary structure, we put forward a method for solving the underflow problem; propose an 8-state HMM model to predict protein secondary structure for the first time; and modify parameter to be a three-dimensional parameter containing the state transition information. In order to improve the method drilling the optimal HMM, we train the initial HMM model with each sample, and get a series of new models; then average the parameters of the new models, and the obtained average parameter values are used to construct the optimal HMM model. The improved method increases the accuracy of protein secondary structure prediction, hence it is a good foundation for further improvement of HMM.

Keywords:applied biochemistry； probability graph; protein secondary structure; HMM; underflow; parameter optimization

中圖分類號：O175.8

文獻標志碼：A

通訊作者：朱麗娟。E-mail:1439837430@qq.com

作者簡介：趙凌琪(1969—)，女，內(nèi)蒙古赤峰人，教授，主要從事組合圖論算法方面的研究。

基金項目：國家自然科學基金(61261025，11171088)；河北省自然科學基金(A2015208108)

收稿日期：2015-11-05；修回日期：2016-01-13；責任編輯：張士瑩

doi:10.7535/hbkd.2016yx02009

文章編號：1008-1542(2016)02-0167-06

張屹教授。E-mail:zhaqi1972@163.com

趙凌琪，朱麗娟，王柯靜，等.蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預測概率圖模型的改進[J].河北科技大學學報,2016,37(2):167-172.

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