戴偉

【摘要】目的：探討伊伐布雷定（Iva）對(duì)心肌梗死（MI）兔心肌細(xì)胞白介素10表達(dá)的影響及其改善心室重構(gòu)的作用。

方法：新西蘭大白兔46只，采用結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支的方法建立心肌梗死模型，將模型制備成功的36只新西蘭大白兔隨機(jī)分成4組，每組各9只。假手術(shù)組（S組）、心肌梗死組（MI組）、比索洛爾治療組（B組）和伊伐布雷定治療組（Iva組）。B組和Iva組在心肌梗死模型制備成功后12小時(shí)，分別給予比索洛爾1.25mg/d和伊伐布雷定17mg/（kg.d）治療4周；S組和MI組在同時(shí)間點(diǎn)給予等量生理鹽水，持續(xù)4周。4周后稱取體質(zhì)量、左右心室質(zhì)量；取兔心肌組織，采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)心肌細(xì)胞白介素10的表達(dá)。

結(jié)果：術(shù)后4周，與S組相比，MI組心室的相對(duì)質(zhì)量增加（P<0.01）；與MI組相比，B組和Iva組心室的相對(duì)質(zhì)量降低（P<0.05）。術(shù)后4周，與MI組相比，B組和Iva組的白介素10水平顯著升高（P<0.01），cha差異有顯著性（P<0.01）。

結(jié)論：Iva對(duì)心肌梗死兔治療4周后，可以通過增加心肌細(xì)胞抗炎因子白介素10表達(dá)改善心室重構(gòu)，對(duì)心肌有保護(hù)作用。

心肌梗死（MI） 后心肌細(xì)胞產(chǎn)生眾多炎癥因子，其中IL-10是重要的抗炎細(xì)胞因子，主要抑制Th細(xì)胞產(chǎn)生的IFN，抑制中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤、游走、增殖及活化，具有抵抗炎癥反應(yīng)的作用。

伊伐布雷定是首個(gè)特異性超極化激活通道（1f）阻滯劑，以劑量依賴性方式抑制If電流降低竇房結(jié)節(jié)律，對(duì)心內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室復(fù)極化無明顯影響[2]。Berdeaux A等的研究表明[3]，伊伐布雷定和β受體阻斷劑比較在降低心率相同水平的情況下，伊伐布雷定提供的心臟舒張期灌流時(shí)間更長(zhǎng)。

動(dòng)物模型的建立[4]

動(dòng)物分組

心梗模型制備成功后存活36只兔，其中9只開胸，不結(jié)扎動(dòng)脈的為假手術(shù)組（S組），剩下27只隨機(jī)分成三組：①心肌梗死組（MI組）②伊伐布雷定治療組（Iva組）③比索洛爾治療組（B組）。

檢測(cè)方法及指標(biāo)

（1）計(jì)算心臟右室質(zhì)量與體質(zhì)量的比值（RVW/BW）及左室質(zhì)量與體質(zhì)量的比值L（VW/BW），即相對(duì)質(zhì)量。

（2）白介素10

采用免疫組織化學(xué)SP二步法染色[5]。具體步驟（略）每組取9例，每例測(cè)5個(gè)視野。由計(jì)算機(jī)計(jì)算出所測(cè)陽性反應(yīng)物相對(duì)含量的灰度值及面積。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)均用 ±s表示，使用簡(jiǎn)明統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用方差分析進(jìn)行多個(gè)組間比較，用q檢驗(yàn)（Student Newman-Keuls法）進(jìn)行兩組間比較。

比較心室的相對(duì)質(zhì)量

與S組相比，MI組心室的相對(duì)質(zhì)量增加（P<0.01）；與MI組相比，B組和Iva組心室的相對(duì)質(zhì)量降低（P<0.05）。

各組心肌細(xì)胞中白介素10表達(dá)的比較

與MI組相比，B組和Iva組的白介素10水平顯著升高（P<0.01），差異有顯著性（P<0.01）。與S組相比，B組和Iva組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

討論

越來越多的研究表明炎癥反應(yīng)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。目前可以認(rèn)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，聚集在動(dòng)脈內(nèi)膜的低密度脂蛋白可在血管壁中啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。 白介素10主要抑制Th細(xì)胞產(chǎn)生的IFN，抑制中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤、游走、增殖及活化，在免疫反應(yīng)中起抗炎作用。

本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，與S組相比，MI組心室的相對(duì)質(zhì)量增加（P<0.01）；與MI組相比，B組和Iva組心室的相對(duì)質(zhì)量降低（P<0.05）。說明心梗后心室發(fā)生重構(gòu)，心室質(zhì)量增加；而比索洛爾和伊伐布雷定可以改善心梗后心室重構(gòu)，使心室的相對(duì)質(zhì)量降低。

發(fā)生心肌梗死后，炎癥反應(yīng)在心室重構(gòu)方面扮演著重要的角色。炎癥細(xì)胞因子的增多和生成過多的活性氧族參與了心肌重構(gòu)。心肌梗死后產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)和釋放的細(xì)胞炎癥因子是機(jī)體對(duì)抗組織損傷的一種重要的保護(hù)性反應(yīng)，它可以促進(jìn)膠原形成以及血管與細(xì)胞的再生，有利于心肌梗死后受損心肌組織的修復(fù)和心肌功能的恢復(fù)。但是炎癥反應(yīng)和細(xì)胞炎癥因子又可以刺激氧自由基的釋放，介導(dǎo)氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激引起的心肌損傷又可以刺激更多的細(xì)胞因子的釋放，由此形成惡性循環(huán)，加重心肌損傷，同時(shí)，細(xì)胞炎癥因子的細(xì)胞毒作用還可以直接介導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡、肥大及心室重構(gòu)。MI后在非梗死區(qū)由于I型膠原大量沉積和I/Ⅲ型膠原比例升高，使非梗死區(qū)心肌僵硬度增高而順應(yīng)性降低，從而引起心臟舒張功能不全或衰竭。

給予藥物治療4周后，B組和Iva組心肌細(xì)胞組織白介素10的表達(dá)高于MI組（P<0.05），說明伊伐布雷定和比索洛爾可以升高心梗后心肌細(xì)胞白介素10的表達(dá)，增強(qiáng)抗炎效應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)；炎癥反應(yīng)中炎癥因子作用的分子機(jī)制及改善心肌梗死后心室重構(gòu)的作用機(jī)理尚不完全明確，其可能是通過增加心肌細(xì)胞抗炎因子白介素10表達(dá)，減輕間質(zhì)的纖維化，減少I、Ⅲ型膠原纖維的含量及其構(gòu)成比，改善心肌梗死后心室重構(gòu)。

結(jié)論

1.伊伐布雷定可以影響心肌梗死兔心肌細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，降低心肌梗死后的炎癥反應(yīng)。

2.伊伐布雷定可以通過增加心肌細(xì)胞抗炎因子白介素10表達(dá)而改善心肌梗死兔的心室重構(gòu)。

3.伊伐布雷定與比索洛爾相比，在改善心梗后心室重構(gòu)方面相對(duì)一致。

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