王紅 洪莉

·論著·

腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a對子宮內(nèi)膜異位癥患者VEGF、IL-18及TNF-α的影響分析

王紅 洪莉

目的 分析腹腔鏡聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)對子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床療效及VEGF、IL-18及TNF-α的影響。方法 選取湖北省鄂州市中心醫(yī)院婦科2013年12月至2015年3月因子宮內(nèi)膜異位癥行腹腔鏡手術(shù)的患者共130例。隨機分為聯(lián)合組和對照組。對照組僅采用腹腔鏡手術(shù)治療。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上，加用GnRH-a 3.75 mg/次治療，每4周1次，連用3個周期。對比2組患者臨床療效及血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、白介素-18(interleukin-18，IL-18)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平。結(jié)果 聯(lián)合組治療后的痛經(jīng)、盆腔痛和性交痛VAS評分顯著低于對照組(P<0.05)。聯(lián)合組治療后雌二醇和卵泡刺激素顯著低于對照組(P<0.05)。聯(lián)合組治療后血清VEGF、IL-18及TNF-α顯著低于對照組(P<0.05)。聯(lián)合組的術(shù)后妊娠率顯著高于對照組(P<0.01)。結(jié)論 腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床療效較好，可降低血清VEGF、IL-18及TNF-α水平，改善疼痛癥狀。

腹腔鏡檢查；促性腺激素釋放激素激動劑；子宮內(nèi)膜異位癥；血管內(nèi)皮生長因子；白細胞介素-18；腫瘤壞死因子-α

慢性盆腔炎性疾病、輸卵管慢性炎癥導致的積水以及多次人工流產(chǎn)手術(shù)等，均增加了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生風險，近年來婦科B超廣泛的臨床應(yīng)用極大提高了子宮內(nèi)膜異位癥的檢出水平。卵巢子宮內(nèi)膜異位癥為最為常見的異位部位，長期的異位病灶反復(fù)出血破壞、炎癥機化，進而導致卵巢破壞粘連，卵巢皮質(zhì)功能內(nèi)分泌功能降低[1,2]。腹腔鏡下內(nèi)異癥病灶剝除術(shù)為較為常用的手術(shù)方式，雖然經(jīng)由臨床手術(shù)經(jīng)驗較為豐富的醫(yī)師主刀，部分患者內(nèi)異癥病灶侵襲深度較深，破壞粘連較為嚴重，組織解剖分辨不清，進而導致異位癥病灶剝除不完全。相關(guān)研究也表明，腹腔鏡下內(nèi)異癥病灶剝除術(shù)后聯(lián)合使用下丘腦激素釋放抑制類藥物可以降低術(shù)后雌激素上調(diào)導致的異位癥病灶的復(fù)發(fā)[3]，減輕術(shù)后患者進行性痛經(jīng)癥狀。VEGF、IL-18及TNF-α被認為早期參與到了內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展過程[4,5]，本研究重在探討腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a對子宮內(nèi)膜異位癥患者VEGF、IL-18及TNF-α的影響，進而進一步揭示腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a治療的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取湖北省鄂州市中心醫(yī)院婦科2013年12月至2015年3月因子宮內(nèi)膜異位癥行腹腔鏡手術(shù)的患者共130例。納入條件：(1)所有患者經(jīng)腹腔鏡手術(shù)及術(shù)后病理活檢確診為子宮內(nèi)膜異位癥；(2)未采取避孕措施，正常性生活2年仍未懷孕；(3)丈夫精液檢查正常；(4)入組前簽署知情同意書。排除標準：(1)主要從事盆底功能障礙性疾病和婦科腫瘤的研究合并內(nèi)分泌疾?。?2)入組半年前使用過激素類藥物；(3)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥；(4)合并子宮、卵巢及輸卵管手術(shù)史、人工流產(chǎn)史、盆腔炎等其他可能導致不孕的因素；(5)合并嚴重的心、肝、肺、腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等。隨機分為聯(lián)合組和對照組。聯(lián)合組65例，年齡23～36歲，平均年齡(31.23±2.29)歲；1985年美國生育協(xié)會R-AFS分期Ⅲ期32例，Ⅳ期33例[1]；病程5～52個月，平均病程(21.56±4.49)個月。對照組65例，年齡21～35歲，平均年齡(30.92±2.08)歲；Ⅲ期34例，Ⅳ期31例；病程7～49個月，平均病程(20.92±3.31)個月。2組患者年齡、分期和病程差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本次試驗經(jīng)我院倫理委員會批準進行。

1.2 方法 患者行氣管內(nèi)插管全麻， 建立二氧化碳氣腹后再以常規(guī)的三孔法進行腹腔鏡手術(shù)治療。首先對患者的盆腔進行全面細致的探查， 然后對于盆腔粘連者進行有效的粘連松解術(shù)，對于卵巢部位的異位癥采用剝除術(shù)進行治療，而對于其他部位的小病灶則采用燒灼的方法進行處理。觀察組在此基礎(chǔ)上再采用 GnRH-a(商品名曲普瑞林，德國Ferring公司產(chǎn)品，3.75 mg/支，批號:012732)進行治療，于術(shù)后第1次月經(jīng)的第1天開始用藥，以GnRH-a 類藥物進行肌內(nèi)注射，3.75 mg/次，每4周1次，連續(xù)應(yīng)用3個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 VAS評分:2組患者治療前和治療3個周期后，采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)對痛經(jīng)、盆腔痛和性交痛的疼痛程度進行評價。其中10分為劇痛，0分為無痛，讓患者根據(jù)自身感覺在刻度上做出記號[2]。

1.3.2 雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH):2組患者治療前和治療3個周期后，采用全自動微粒子發(fā)光免疫分析系統(tǒng)測定E2和FSH水平。

1.3.3 血清VEGF、IL-18及TNF-α:2組患者治療前和治療3個周期后，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清VEGF、IL-18及TNF-α水平。其中試劑盒均購自北京博凌科為生物科技有限公司，自動分析酶標儀購自Bio-Rad公司。

1.3.4 妊娠率:治療結(jié)束后對2組患者進行隨訪 12～24個月，隨訪方式為電話或門診隨訪，記錄對比2組患者妊娠情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后VAS評分比較 2組患者治療后的痛經(jīng)、盆腔痛和性交痛VAS評分顯著低于治療前(P<0.05)；聯(lián)合組治療后的痛經(jīng)、盆腔痛和性交痛VAS評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后VAS評分比較 n=65,分，

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2 2組患者治療前后E2和FSH水平比較 2組患者治療后E2和FSH顯著低于治療前(P<0.05)；聯(lián)合組治療后E2和FSH顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后E2和FSH水平比較

組別E2(pg/ml)治療前治療后FSH(mU/ml)治療前治療后聯(lián)合組67.78±10.247.57±1.38*#17.71±2.843.24±0.95*#對照組69.09±9.8712.24±2.52*16.97±3.436.67±1.82*t值0.742613.10451.339713.4697P值0.22950.00000.09140.0000

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 2組患者治療前后血清VEGF、IL-18及TNF-α水平比較 2組患者治療后血清VEGF、IL-18及TNF-α顯著低于治療前(P<0.05)；聯(lián)合組治療后血清VEGF、IL-18及TNF-α顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者術(shù)后妊娠情況比較 術(shù)后對2組患者進行為期12～24個月的隨訪，平均隨訪時間(16.84±2.23)個月，其中聯(lián)合組術(shù)后妊娠率為56.92%(37/65)，對照組術(shù)后妊娠率為26.15%(17/65)，聯(lián)合組的術(shù)后妊娠率顯著高于對照組(χ2=13.7264，P=0.0002<0.01)。

表3 2組患者治療前后血清VEGF、IL-18及TNF-α水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

內(nèi)異癥病灶區(qū)域由于異位內(nèi)膜腺體的侵襲、反復(fù)增殖、分泌以及壞死，導致炎癥性損傷而發(fā)生機化，特別是對于卵巢皮質(zhì)內(nèi)分泌功能的影響更為明顯，部分20～30歲女性因嚴重的卵巢內(nèi)異癥而導致體內(nèi)雌激素水平明顯下降，而卵泡刺激素以及黃體生成素水平明顯升高，F(xiàn)SH常大于40 U/L，表現(xiàn)為早期卵巢早衰癥狀[6]。通過傳統(tǒng)開腹手術(shù)進行卵巢異位癥病灶剝除術(shù)，能夠較為理想地解決患者痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)等臨床癥狀，并能一定程度上提高患者的術(shù)后妊娠幾率[7,8]。近年來隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)成為婦產(chǎn)科醫(yī)生常規(guī)開展的手術(shù)方式。然而對于腹腔鏡下內(nèi)異癥病灶剝除術(shù)后的異位病灶殘留導致的不孕、痛經(jīng)等并發(fā)癥[9]，迄今尚無有效處理方式。GnRH-a可以通過拮抗性抑制FSH、LH的分泌，進而抑制卵巢分泌雌激素以及孕激素，其對于雌激素的抑制作用可以導致殘留異位癥病灶萎縮，而孕激素水平的抑制可以導致病灶區(qū)域微血管形成障礙，進而促進殘留病灶壞死機化而吸收。內(nèi)異癥的原位決定理論認為，子宮內(nèi)膜原位腺體的異常是導致異位癥病灶發(fā)生發(fā)展的重要原因，作為炎性因子介導因素，IL-18及TNF-α顯著參與到了原位子宮內(nèi)膜腺體的侵襲以及炎癥性損傷等過程，而VEGF在新生內(nèi)膜腺體的侵襲過程中起到了重要的起始作用[10]。本研究重在分析腹腔鏡聯(lián)合術(shù)后GnRH-a藥物規(guī)范治療的臨床效果，并進一步探討其對于VEGF、IL-18、TNF-α的影響。

促性腺激素釋放激素激動劑可抑制卵巢分泌性激素, 出現(xiàn)暫時性絕經(jīng),從而使殘留的內(nèi)膜異位病灶萎縮退化, 同時還具有促進內(nèi)膜細胞調(diào)亡等作用。研究組在采用腹腔鏡聯(lián)合術(shù)后GnRH-a治療后，患者痛經(jīng)導致的臨床癥狀明顯改善，相比于單純腹腔鏡治療，聯(lián)合GnRH-a能降低術(shù)后盆腔痛、性交痛以及進行性痛經(jīng)癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，提高治療的依從性。GnRH-a類藥物對于卵巢內(nèi)分泌功能的短暫可逆性的抑制作用，可以降低術(shù)后3個月內(nèi)雌激素的高水平波動，并穩(wěn)定FSH增加促進的E2的分泌，持續(xù)性維持異位癥病灶殘留的無雌激素刺激狀態(tài)，促進其萎縮。本研究也發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后E2和FSH顯著低于治療前，聯(lián)合組治療后E2和FSH降低更為明顯，提示了聯(lián)合GnRH-a藥物治療的臨床價值。IL-18早期參與到內(nèi)膜異位癥腺體侵襲轉(zhuǎn)移過程中間質(zhì)細胞的炎癥性改變過程，TNF-α在IL-18以及IL-6等細胞因子的刺激下對于正常卵巢上皮細胞的殺死作用以及對于間質(zhì)細胞膜的損傷，可以促進內(nèi)膜腺體的侵襲和破壞[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后血清VEGF、IL-18及TNF-α顯著低于對照組，提示了聯(lián)合治療對于內(nèi)異癥患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)系統(tǒng)以及內(nèi)膜腺體的病理生理特征的改善作用。GnRH-a對于TNF-α水平的抑制可以降低異位癥病灶的侵襲作用，而對于VEGF的抑制作用可以降低異位癥腺體微血管的形成，促進術(shù)后內(nèi)膜腺體萎縮[12]，從而改善患者盆腔痛、性交痛等臨床癥狀。對于2組患者進行為期2年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組37例患者成功妊娠，妊娠率明顯高于對照組，提示了聯(lián)合使用3個療程的GnRH-a藥物可以通過改善炎性因子的表達、降低盆腔痛、性交痛的發(fā)生，進而促進患者成功妊娠。

腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床療效可靠，對血清VEGF、IL-18及TNF-α水平抑制作用較為明顯，并可增加患者術(shù)后成功妊娠的幾率。

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Therapeutic effects of GnRH-a combined with laparoscopy on endometriosis and its effects on levels of VEGF,IL-18 and TNF-α

WANGHong

*,HONGLi.*DepartmentofGynecology,TheCentreHospitalofe’zhoucity,Hubei,e’zhou436099,China

Objective To observe the therapeutic effects of gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH-a) combined with laparoscopy on endometriosis and its effects on levels of vascular endothelial growth factor (VEGF),interleukin-18 (IL-18) and tumor necrosis factor-α (TNF-α).Methods One hundred and thirty patients with endometriosis who underwent laparoscopic surgery in Department of Gynecology of Hubei Provincial Ezhou Municipal Central Hospital from December 2013 to March 2015 were randomly divided into combination treatment group and control group. The patients in control group were treated only by laparoscopic surgery,however,the patients in combination treatment group,on the basis of control group, were treated by GnRH-a 3.75mg once,at an interval of 4 weeks, for three treatment courses. The therapeutic effects and serum levels of VEGF,IL-18 and TNF-α were observed and compared between two groups.Results After treatment the scores of dysmenorrhea, pelvic pain and dyspareunia in combination treatment group were significantly lower than those in control group (P<0.05). The levels of E2 and FSH in combination treatment group were significantly lower than those in control group (P<0.05).The serum levels of VEGF, IL-18 and TNF-α were significantly lower than those in control group (P<0.05).However the postoperative pregnancy rates in combination treatment group were significantly higher than those in control group (P<0.05).Combination The GnRH-a combined with laparoscopy has better therapeutic effects on endometriosis,which can decrease serum levels of VEGF,IL-18 and TNF-α and can improve patient’s pain symptoms.

laparoscopy;gonadotropin-releasing hormone agonists;endometriosis;vascular endothelial growth factor;interleukin-18; tumor necrosis factor-α

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.08.001

項目來源：湖北省自然科學基金資助項目(編號:2015FFB05310)

436099 湖北省鄂州市中心醫(yī)院婦科(王紅)；武漢大學人民醫(yī)院婦產(chǎn)科(洪莉)

洪莉，430060 武漢大學人民醫(yī)院婦產(chǎn)科；

E-mail：1072247562@qq.com

R 711.71

A

1002-7386(2016)08-1125-04

2015-11-15)