魏 偉

（安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，抗炎免疫藥物安徽省協(xié)同創(chuàng)新中心，安徽合肥 230032）

炎癥免疫反應(yīng)軟調(diào)節(jié)

魏 偉

（安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，抗炎免疫藥物安徽省協(xié)同創(chuàng)新中心，安徽合肥 230032）

炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)在整體、組織、細(xì)胞和分子等各層次密不可分。該文提出炎癥免疫反應(yīng)（inflammatory immune responses，IIR）是機(jī)體炎癥免疫相關(guān)細(xì)胞依據(jù)內(nèi)外環(huán)境變化所表現(xiàn)出的適度或異常的系統(tǒng)反應(yīng)；簡(jiǎn)述了參與IIR的炎癥免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等及其亞型）、非炎癥免疫細(xì)胞（如膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、肝細(xì)胞等）及細(xì)胞因子/受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究進(jìn)展，指出了目前臨床上使用的影響IIR藥物存在的問(wèn)題，提出炎癥免疫反應(yīng)軟調(diào)節(jié)（soft regulation of inflammato-ry immune responses，SRIIR）是研發(fā)治療IIR相關(guān)疾病創(chuàng)新藥物的新方向。

炎癥免疫反應(yīng)；炎癥免疫反應(yīng)軟調(diào)節(jié)；免疫細(xì)胞；細(xì)胞因子；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；新藥發(fā)現(xiàn)

人們熟知炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的基本概念、作用和機(jī)制，常常將它們分開(kāi)來(lái)研究和描述，其實(shí)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)在整體、組織、細(xì)胞和分子等各層次是密不可分的系統(tǒng)反應(yīng)。炎癥免疫反應(yīng)（inflammatory immune responses，IIR）是機(jī)體炎癥免疫相關(guān)細(xì)胞依據(jù)內(nèi)外環(huán)境變化所表現(xiàn)出的適度或異常的系統(tǒng)反應(yīng)，適度的IIR對(duì)于保護(hù)機(jī)體免受內(nèi)外環(huán)境病理?yè)p害具有重要作用；但過(guò)度的IIR是多個(gè)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)。IIR紊亂的機(jī)制十分復(fù)雜，可導(dǎo)致整體、器官、細(xì)胞和分子的平衡改變，尤其是慢性復(fù)雜性疾病的進(jìn)展性病變，IIR是其主要病理特征。調(diào)節(jié)IIR的動(dòng)態(tài)平衡，使機(jī)體功能恢復(fù)生理狀態(tài)，是藥物的理想研發(fā)策略和努力方向。

目前臨床上使用的藥物如非甾體抗炎免疫藥、甾體抗炎免疫藥（糖皮質(zhì)激素類(lèi)）、免疫抑制藥（化學(xué)藥、生物藥）、中藥天然藥物等在IIR相關(guān)疾病的治療中發(fā)揮了較好療效，但出現(xiàn)的不良反應(yīng)尤其是肝、腎、胃腸、呼吸、血液、心血管、骨髓、神經(jīng)、惡性感染、誘發(fā)腫瘤等嚴(yán)重毒性令人困惑。臨床使用的參與IIR活化關(guān)鍵分子的選擇性抑制劑如環(huán)氧化酶亞型（COX-2抑制劑）、細(xì)胞亞型（CD20單抗）、激酶亞型（JAK3抑制劑）、細(xì)胞因子及受體（TNF抑制劑）等，雖療效明顯，但嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)常發(fā)生，在抑制IIR所致病理反應(yīng)的同時(shí)，也損害了機(jī)體細(xì)胞的生理功能，對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥的慢性疾病更是如此。

因此需要研發(fā)控制IIR相關(guān)細(xì)胞過(guò)度活化且不損害其生理功能的藥物，即炎癥免疫反應(yīng)軟調(diào)節(jié)（soft regulation of inflammatory immune responses，SRIIR）藥物。SRIIR藥物不是對(duì)細(xì)胞功能、基因和蛋白表達(dá)或活性的完全抑制，而是選擇性調(diào)控其異常活性至生理水平，以恢復(fù)細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡，發(fā)揮治療作用，并盡量減少不良反應(yīng)。

1 炎癥免疫反應(yīng)

一般認(rèn)為，炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)是疾病過(guò)程中兩個(gè)不同的病理生理過(guò)程，筆者在2005年人民衛(wèi)生出版社出版的《抗炎免疫藥理學(xué)》一書(shū)概述中，已經(jīng)介紹了徐叔云教授1982年提出的“炎癥和免疫是一個(gè)問(wèn)題的兩個(gè)側(cè)面，兩者相互重疊不可分割”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，它們涉及許多共同的細(xì)胞類(lèi)型（如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）、細(xì)胞因子（白介素類(lèi)、前列腺素等）、化學(xué)介質(zhì)與發(fā)病機(jī)制；建立了抗炎免疫藥理學(xué)科，極大地推動(dòng)了我國(guó)抗炎免疫藥物的基礎(chǔ)與臨床研究和人才培養(yǎng)［1］。

30多年來(lái)，隨著各學(xué)科的理論、方法的發(fā)展和新藥的開(kāi)發(fā)，尤其是對(duì)臨床使用藥物的療效和安全性的不斷認(rèn)識(shí)，炎癥免疫反應(yīng)相關(guān)疾病不僅僅包括傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的系統(tǒng)性自身免疫病如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性血管炎等和器官特異性自身免疫病如慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無(wú)力、潰瘍性結(jié)腸炎、肺出血腎炎綜合征、類(lèi)天皰瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化、多發(fā)性硬化癥、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎等，炎癥免疫反應(yīng)幾乎已涉及到各系統(tǒng)疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展，是多種疾病的基本病理特征和藥物治療的主要環(huán)節(jié)。

炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)不僅是密不可分和相互重疊的一個(gè)問(wèn)題的兩個(gè)方面，從機(jī)體的生理生化反應(yīng)、疾病的病理機(jī)制及對(duì)藥物的反應(yīng)來(lái)看，炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別，其是機(jī)體炎癥免疫相關(guān)細(xì)胞依據(jù)內(nèi)外環(huán)境變化所表現(xiàn)出的適度或異常的系統(tǒng)反應(yīng)，應(yīng)稱為“炎癥免疫反應(yīng)”（IIR）。參與IIR的細(xì)胞除了炎癥免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞）及其亞型等，還涉及許多非炎癥免疫細(xì)胞（如膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、肝細(xì)胞等）。各種細(xì)胞因子與相應(yīng)的受體作用，通過(guò)不同的或類(lèi)似的信號(hào)通路影響細(xì)胞功能，表現(xiàn)出非特異性或特異性、先天性或獲得性、急性或慢性等不同特征的IIR。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理反應(yīng)具有典型的IIR特征，細(xì)胞因子介導(dǎo)的IIR在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的全身組織器官病變、滑膜炎啟動(dòng)和加重及關(guān)節(jié)的破壞中發(fā)揮核心作用［2－3］。

1.1 IIR相關(guān)細(xì)胞

1.1.1 IIR相關(guān)的炎癥免疫細(xì)胞及其亞型 巨噬細(xì)胞（mac-rophage）源自單核細(xì)胞，參與先天性免疫和獲得性免疫反應(yīng)，在多個(gè)疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。研究表明，M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，抑制胰島素信號(hào)，M2型巨噬細(xì)胞減少脂肪組織炎癥，增強(qiáng)胰島素敏感性；PGE2通過(guò)旁分泌作用激活cAMP-CREB通路，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化，下調(diào)肥胖所致的胰島素耐受［4］。樹(shù)突細(xì)胞（dendritic cell，DC）分為髓系DC（DC1）和淋巴系DC（DC2）兩類(lèi)，起源于多能造血干細(xì)胞，但它們的前體細(xì)胞不同，DC1的前體是外周血中的單核細(xì)胞，與單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞有共同祖先；而DC2的前體是漿細(xì)胞樣T細(xì)胞，與T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞有共同祖先。單核細(xì)胞來(lái)源的DC（monocyte-derived dendritic cells，moDC）在感染、炎癥和同種異體反應(yīng)時(shí)明顯增加，moDC與組織中傳統(tǒng)DC（conventional DC，cDC）的功能區(qū)別尚不清楚。在直接或間接呈遞抗原誘導(dǎo)CD4＋T細(xì)胞增殖上，moDC的作用比cDC低20倍；但在誘導(dǎo)Th1和Th17分化上分別比cDC高8倍和2倍；moDC可明顯減少cDC刺激T細(xì)胞增殖的能力，該作用與其促進(jìn)NO產(chǎn)生有關(guān)［5］。

LPS誘導(dǎo)骨髓來(lái)源DC（bone marrow-derived DC，BM-DC）成熟，IgM抗白細(xì)胞抗體能將LPS活化的BMDC轉(zhuǎn)換為調(diào)節(jié)性BMDC（DCreg），此過(guò)程需要IL-10和PD1表達(dá)以及CD40和p65 NF-κB磷酸化的下調(diào)，有利于對(duì)組織損傷的保護(hù)［6］。

T細(xì)胞（T lymphocyte）來(lái)源于骨髓的多能干細(xì)胞，在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，經(jīng)血液分布至外周免疫器官，并可經(jīng)淋巴管、外周血和組織液等進(jìn)行再循環(huán)，有利于免疫應(yīng)答，較長(zhǎng)期保持免疫記憶。T細(xì)胞的細(xì)胞膜上有許多表面抗原和表面受體。T細(xì)胞分為不同亞群：初始、效應(yīng)、記憶T細(xì)胞，αβ＋T細(xì)胞和γδ＋T細(xì)胞，Th、CTL和Treg細(xì)胞等。研究表明，F(xiàn)oxP3＋Treg細(xì)胞在免疫耐受中發(fā)揮根本作用，以其轉(zhuǎn)錄和功能表型區(qū)別于常見(jiàn)CD4＋T細(xì)胞（conventional CD4＋T cells，Tconv）。Treg細(xì)胞對(duì)TCR介導(dǎo)的信號(hào)通路和節(jié)點(diǎn)的激活如CD3ζ，SLP76，Erk1/2，AK T，S6的磷酸化有廣泛抑制作用［7］。IL-12、IL-23、IL-17A、IL-17RA等均是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的重要炎癥免疫因子，它們的抑制劑對(duì)克隆病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、非感染性葡萄膜炎和多發(fā)性硬化癥等有效，但Th17細(xì)胞不同的細(xì)胞因子有其不同的信號(hào)調(diào)控機(jī)制［8］。在腦脊髓炎的高峰期，從中樞神經(jīng)和淋巴結(jié)中分離Th17細(xì)胞，利用單細(xì)胞RNA-seq探討調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞致病性和多樣性的分子機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，Gpr65、Plzp、Toso和Cd5l等4個(gè)基因與此有關(guān)［9］。

B細(xì)胞（B lymphocyte）來(lái)源于骨髓的多能干細(xì)胞，成熟B細(xì)胞經(jīng)外周血進(jìn)入脾臟、淋巴結(jié)，在抗原刺激后，分化增殖為漿細(xì)胞，合成抗體。B細(xì)胞的細(xì)胞膜上有大量表面抗原及表面受體。B1細(xì)胞為T(mén)細(xì)胞非依賴性細(xì)胞，B2為T(mén)細(xì)胞依賴性細(xì)胞。B細(xì)胞在體內(nèi)存活的時(shí)間較短，僅數(shù)天至數(shù)周，但記憶細(xì)胞在體內(nèi)可長(zhǎng)期存在。哺乳類(lèi)B細(xì)胞的分化可經(jīng)歷前B細(xì)胞、未成熟B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞5個(gè)階段，其中前B細(xì)胞和未成熟B細(xì)胞的分化在骨髓中進(jìn)行，是抗原非依賴的；成熟B細(xì)胞在抗原刺激后成為活化B細(xì)胞是抗原依賴的，并繼續(xù)分化為合成和分泌抗體的漿細(xì)胞，此階段主要在外周免疫器官中進(jìn)行。

B細(xì)胞同樣存在調(diào)節(jié)亞型即調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（regulatory B cell，Breg細(xì)胞），在控制炎癥免疫相關(guān)疾病免疫應(yīng)答、介導(dǎo)免疫耐受中可能發(fā)揮重要作用。Breg通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子IL-10、IL-35和TGF-β負(fù)性調(diào)控炎癥免疫相關(guān)疾病的病理過(guò)程，TLRs/MyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在介導(dǎo)Breg功能中起到關(guān)鍵作用。但Breg細(xì)胞的發(fā)生、亞型、細(xì)胞生物學(xué)特性以及在病程中的角色等問(wèn)題不是很清楚［10－12］。

1.1.2 IIR相關(guān)的非炎癥免疫細(xì)胞 膠質(zhì)細(xì)胞（glial cell），包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的施萬(wàn)細(xì)胞（schwann，雪旺細(xì)胞）、衛(wèi)星細(xì)胞（被囊細(xì)胞）等。膠質(zhì)細(xì)胞參與IIR。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞是先天炎癥免疫細(xì)胞，其IIR常不依賴于外周先天性/適應(yīng)性免疫相互作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞也參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)的T細(xì)胞與先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞的交叉對(duì)話［13］。

內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC），分布于腦、血管、淋巴結(jié)、肺、肝臟、脾臟等組織器官中，血管EC不僅能完成血液和組織液的代謝交換，且能合成和分泌多種生物活性物質(zhì)，保證血管正常的收縮和舒張并參與IIR。IIR促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成和同種異體移植排斥，IL-1α從壞死的平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell，VSMC）釋放后，激活先天性和適應(yīng)性免疫，誘導(dǎo)血管炎癥；同樣，IL-1α從EC釋放后，參與了同種異體移植排斥。受損的VSMC產(chǎn)生IL-1α激活鄰近的EC，壞死的EC能夠激活鄰近的正常EC和VSMC，導(dǎo)致炎性因子的釋放，上調(diào)黏附分子，因而增強(qiáng)炎癥免疫反應(yīng)［14］。

上皮細(xì)胞（epithelial cell），位于皮膚或腔道表層的細(xì)胞。上皮細(xì)胞在維持機(jī)體器官內(nèi)穩(wěn)態(tài)和病原體防護(hù)中發(fā)揮重要作用，維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)和不適當(dāng)?shù)难装Y免疫激活之間的平衡極其復(fù)雜，人們的呼吸道黏膜每天都暴露在數(shù)以億計(jì)的抗原顆粒威脅中，上皮細(xì)胞承受著巨大壓力。研究表明，上皮細(xì)胞來(lái)源的TGF-β在肺部免疫反應(yīng)中起到中心作用，缺乏上皮細(xì)胞來(lái)源TGF-β的小鼠2型先天性淋巴樣細(xì)胞減少，導(dǎo)致IL-13減少，表現(xiàn)出氣道高敏性；TGF-β通過(guò)作用于TGF-βRII增強(qiáng)先天性淋巴樣細(xì)胞的活性［15］。

成纖維細(xì)胞（fibroblast），是結(jié)締組織中最常見(jiàn)細(xì)胞，由胚胎期的間充質(zhì)細(xì)胞分化而來(lái)。根據(jù)細(xì)胞不同的功能活動(dòng)狀態(tài)，分為成纖維細(xì)胞和纖維細(xì)胞二型，此二型細(xì)胞可互相轉(zhuǎn)化。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast， CAF）在血管新生、侵襲和轉(zhuǎn)移中有重要作用，構(gòu)成腫瘤特殊的微環(huán)境。在頭頸部鱗癌研究發(fā)現(xiàn)，CAF表達(dá)共調(diào)節(jié)分子B7H1和B7DC，但正常成纖維細(xì)胞不表達(dá)。CAF中的IL-6、CXCL8、TNF、TGF-β1和VEGF的基因表達(dá)水平升高，CAF培養(yǎng)上清明顯抑制T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，并向Treg細(xì)胞分化。在腫瘤微環(huán)境中CAF與腫瘤細(xì)胞協(xié)同作用，建立了有利于腫瘤免疫逃逸的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)［16］。

滑膜細(xì)胞（synoviocyte），包括巨噬細(xì)胞樣（A型）：細(xì)胞表面有絲狀偽足，有囊泡、線粒體、溶酶體、胞質(zhì)纖維和高爾基體，具有吞噬功能；成纖維樣（B型）：細(xì)胞缺少上述特征，但含有高濃度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，具有合成多種蛋白質(zhì)的功能?；ぜ?xì)胞不僅是炎癥免疫細(xì)胞作用的“被動(dòng)細(xì)胞”，而且是影響炎癥免疫細(xì)胞的“主動(dòng)細(xì)胞”，與炎癥免疫細(xì)胞之間形成了復(fù)雜的IIR調(diào)控關(guān)系［17］。

肝細(xì)胞（hepatocyte），有血竇面、膽小管面、細(xì)胞連接面3種功能面，細(xì)胞器發(fā)達(dá)，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成白蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原、脂蛋白和補(bǔ)體等，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與生物轉(zhuǎn)化和代謝，高爾基復(fù)合體參與蛋白的加工和膽汁排泌。采用肝細(xì)胞特異性TAK1（TGF-β-activated kinase 1）缺失（hepatocyte-specific deletion of Tak1，Tak1ΔHep）小鼠，觀察肝損傷、炎癥、纖維化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TGF-β、TGF-βR2 和p-Smad2/3水平明顯升高，在1個(gè)月發(fā)展為肝纖維化，9個(gè)月發(fā)展為肝細(xì)胞癌。注射二硝基二乙基胺可誘導(dǎo)野生型小鼠出現(xiàn)肝細(xì)胞癌，但難以在肝細(xì)胞特異性TGF-βR2缺失（hepatocyte-specific deletion of Tgfbr2，Tgfbr2ΔHep）小鼠誘導(dǎo)成功［18］。

系膜細(xì)胞（mesangial cell），腎小球系膜是位于腎小球毛細(xì)血管袢之間的一種特殊間充質(zhì)，由系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)組成。系膜細(xì)胞具有分泌細(xì)胞基質(zhì)、腎素、產(chǎn)生細(xì)胞因子、吞噬和清除大分子物質(zhì)等多種功能。糖尿病腎病是終末期腎病的主要原因和心血管疾病主要危險(xiǎn)因素之一，系膜細(xì)胞參與了糖尿病腎病的IIR。高糖可致系膜細(xì)胞高表達(dá)氧化應(yīng)激、炎癥小體和mTOR相關(guān)基因，上調(diào)Th1基因表達(dá)，下調(diào)Th2相關(guān)基因表達(dá)，啟動(dòng)并維持IIR，導(dǎo)致糖尿病腎?。?9］。

1.2 炎癥免疫細(xì)胞因子及受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 炎癥免疫相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子眾多，包括白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等。細(xì)胞因子在體內(nèi)通過(guò)旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌等方式發(fā)揮作用，具有多效性、重疊性、拮抗性、協(xié)同性等多種生理特性，參與多種生理功能調(diào)節(jié)［20－21］。細(xì)胞因子通過(guò)與細(xì)胞表面的細(xì)胞因子受體特異結(jié)合后發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，包括細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞因子合成、細(xì)胞代謝等。細(xì)胞因子的作用具有網(wǎng)絡(luò)性的特點(diǎn)，每種細(xì)胞因子可作用于多種細(xì)胞，每種細(xì)胞可受多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，不同細(xì)胞因子之間具有相互協(xié)同或相互制約的作用，人們對(duì)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)不清楚。

細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究成果明顯，細(xì)胞通過(guò)胞膜或胞內(nèi)受體感受信號(hào)分子，經(jīng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換，影響細(xì)胞功能。水溶性信號(hào)分子及前列腺素類(lèi)與胞膜受體結(jié)合，啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；脂溶性信號(hào)分子可進(jìn)入胞內(nèi)，與胞質(zhì)或核內(nèi)受體結(jié)合，改變靶基因的活性。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所涉及的受體包括：（1）膜受體：環(huán)狀受體（離子通道型受體）、蛇型受體（7個(gè)跨膜α-螺旋受體，如G蛋白偶聯(lián)型受體）、單跨膜α-螺旋受體（酪氨酸蛋白激酶受體、非酪氨酸蛋白激酶受體）；（2）胞內(nèi)受體：位于胞質(zhì)或胞核，與信號(hào)分子結(jié)合后，可結(jié)合DNA順式反應(yīng)元件，活化基因轉(zhuǎn)錄及表達(dá)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要包括：（1）G蛋白偶聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶，cAMP、PKA、PLC、IP3、DG、Ca2＋、PKC等）；（3）受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（TPK、JAK、STAT、Ras、MAPK、PKC、PI3K、AKT等）；（4）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑（受體本身不具有TPK活性，配體以細(xì)胞因子為主，配體與受體結(jié)合使受體二聚化或三聚化后，可引發(fā)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)）；（5）受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶、cGMP、PKG等）；（6）核受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（熱休克蛋白、激素反應(yīng)元件等）［22－26］。

1.3 抑制IIR是藥物作用的“利”與“弊”之因 本文關(guān)注的是炎癥免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及其信號(hào)的動(dòng)態(tài)平衡。在研制治療藥物時(shí)，往往設(shè)法做到對(duì)細(xì)胞因子致病作用的抑制，但由此帶來(lái)的嚴(yán)重不良反應(yīng)與破壞細(xì)胞因子生理功能和網(wǎng)絡(luò)平衡密切相關(guān)。如白細(xì)胞介素類(lèi)細(xì)胞因子目前至少發(fā)現(xiàn)了38個(gè)（IL-1…IL-38），在炎癥免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和調(diào)節(jié)等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，參與機(jī)體的多種生理反應(yīng)及病理反應(yīng)。如IL-6促進(jìn)T細(xì)胞IL-2受體表達(dá)，增強(qiáng)IL-1β和TNF-α對(duì)Th細(xì)胞致有絲分裂作用，誘導(dǎo)急性期反應(yīng)蛋白合成，促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化并產(chǎn)生抗體，促進(jìn)骨髓造血功能等，一旦IL-6及其受體信號(hào)活性被完全抑制，可導(dǎo)致免疫功能低下、骨髓抑制，誘發(fā)感染和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。TNF-α和TNF-β通過(guò)其受體發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞、提高細(xì)胞吞噬能力、促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化、抗感染等作用，抑制其活性后同樣可以導(dǎo)致免疫紊亂、誘發(fā)感染和腫瘤等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此調(diào)控細(xì)胞因子及其受體信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)于控制細(xì)胞病理反應(yīng)、維持細(xì)胞生理功能具有核心作用［27－30］。

2 影響IIR藥物存在的問(wèn)題

影響IIR藥物包括非甾體抗炎免疫藥、甾體抗炎免疫藥（糖皮質(zhì)激素）、免疫抑制藥（傳統(tǒng)免疫抑制的小分子化合物、抑制激酶的小分子化合物）、生物藥（單抗、融合蛋白）和中藥天然藥物等，已在臨床廣泛使用，究其不良反應(yīng)問(wèn)題與藥物對(duì)關(guān)鍵分子過(guò)度抑制密切相關(guān)，見(jiàn)Fig 1。

2.1 非甾體抗炎免疫藥 非甾體抗炎免疫藥的治療作用肯定，但長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)多。無(wú)論是非選擇性環(huán)氧酶抑制藥（阿司匹林、布洛芬等），還是選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥（塞萊西布等），其作用結(jié)果都是使PGE2產(chǎn)生減少。人們往往注意的是PGE2作為炎癥免疫因子的病理作用，其實(shí)PGE2在調(diào)控細(xì)胞生理平衡中十分重要，在多種細(xì)胞的細(xì)胞膜上存在PGE2受體的4個(gè)亞型，通過(guò)不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)或抑制細(xì)胞增殖，PGE2膜受體的脫敏或復(fù)敏及其調(diào)節(jié)維持著細(xì)胞的生理活動(dòng)，若用環(huán)氧酶抑制藥抑制PGE2的產(chǎn)生，炎癥免疫細(xì)胞或滑膜細(xì)胞膜上的PGE2受體（EP4）得不到配體的信息，難以進(jìn)行G蛋白-cAMP-PKA-CREB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，不能控制炎癥免疫細(xì)胞異?；罨蚧ぜ?xì)胞異常增殖。因此，長(zhǎng)期使用非甾體抗炎免疫藥可能導(dǎo)致炎癥免疫反應(yīng)亢進(jìn)、滑膜細(xì)胞的惡性增殖［31－33］。

Fig 1 Pharmacological effects and adverse reactions of drugs influencing IIR in clinic

2.2 小分子免疫抑制藥 小分子免疫抑制藥包括傳統(tǒng)小分子免疫抑制藥（甲氨蝶呤、羥氯喹、環(huán)孢素、來(lái)氟米特、霉酚酸酯等）和小分子激酶抑制藥（酪氨酸激酶抑制藥伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼羅替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、索拉非尼、拉帕替尼等；JAK抑制劑托法替尼等）。傳統(tǒng)小分子免疫抑制藥抑制嘌呤或嘧啶合成，對(duì)細(xì)胞的選擇性差，靜止的、活化的細(xì)胞多被抑制，不良反應(yīng)嚴(yán)重［34－38］。JAK-STAT通路是多個(gè)細(xì)胞因子及其受體的共同信號(hào)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等許多重要的生物學(xué)過(guò)程，JAK3的滅活突變可致免疫缺陷。JAK3是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等細(xì)胞因子維持正常免疫細(xì)胞發(fā)育、造血細(xì)胞生存信號(hào)和免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)換所必須的胞內(nèi)分子。小分子激酶抑制藥如JAK3抑制藥托法替尼（tofacitinib）用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療，似乎找到了抑制多個(gè)炎癥免疫因子作用的共同靶點(diǎn)，但對(duì)該分子活性的抑制，也損害了細(xì)胞的生理功能，托法替尼用藥組患者的NK細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞減少，最常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)為上呼吸道感染、機(jī)會(huì)性感染；惡性腫瘤發(fā)生率與既往報(bào)道的其他生物藥相當(dāng)［39－40］。

2.3 生物藥 生物藥包括氨基酸及衍生物、多肽和蛋白質(zhì)、酶和輔酶、核酸及降解物和衍生物、糖類(lèi)、脂類(lèi)、細(xì)胞因子及相關(guān)分子藥物等，用于診斷、預(yù)防和治療。利用生物技術(shù)針對(duì)細(xì)胞因子或受體制成的單抗類(lèi)藥物和融合蛋白類(lèi)藥物如TNF-α抑制劑，包括單抗類(lèi)藥物英利昔單抗（infliximab）、阿達(dá)木單（adalimumab）、賽妥珠單抗（certolizumab）、戈利木單抗（golimumab）及融合蛋白類(lèi)藥物依那西普（etanercept）；IL-6受體單抗托西珠單抗（tocilizumab），B細(xì)胞刺激因子單抗貝利木單抗（belimumab），CD20單抗利妥昔單抗（rituximab）等，在臨床上應(yīng)用廣泛，均是針對(duì)相應(yīng)細(xì)胞因子及其受體功能的抑制，療效明顯，但同時(shí)也抑制了細(xì)胞因子及其受體信號(hào)對(duì)細(xì)胞的生理調(diào)控功能。使用這些生物藥物的感染發(fā)生率高，可能有誘發(fā)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［41－50］。

3 炎癥免疫反應(yīng)軟調(diào)節(jié)

前述所提及的IIR涉及整體、組織、細(xì)胞、分子等生理反應(yīng)和病理反應(yīng)，以細(xì)胞活動(dòng)為核心。以上所述影響IIR的藥物存在共性問(wèn)題，既抑制了IIR的致病作用，又損傷了IIR維持細(xì)胞活動(dòng)的生理功能，尤其在臨床長(zhǎng)期使用時(shí)不良反應(yīng)嚴(yán)重。因此，需要選擇性調(diào)控炎癥免疫細(xì)胞的異?；钚灾辽硭剑曰謴?fù)細(xì)胞活動(dòng)的動(dòng)態(tài)平衡，研發(fā)控制IIR相關(guān)細(xì)胞過(guò)度活化且不損害其生理功能的藥物，即炎癥免疫反應(yīng)軟調(diào)節(jié)（SRIIR）。本文提出這一學(xué)術(shù)觀點(diǎn)似乎理想化，卻是人們不懈追求的目標(biāo)。

在IIR相關(guān)的復(fù)雜疾病長(zhǎng)期用藥中，患者經(jīng)受了藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)帶來(lái)的痛苦，雖然藥物不良反應(yīng)不可避免，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)、通過(guò)合理用藥可以找到藥物治療“利”與“弊”的平衡點(diǎn)，但隨著對(duì)IIR相關(guān)疾病的病理機(jī)制和特點(diǎn)不斷被揭示，有希望在新型藥物的研發(fā)上取得突破。IIR所涉及的細(xì)胞、細(xì)胞因子、受體及其信號(hào)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系十分復(fù)雜，需要在不同細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)共同的或類(lèi)似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控關(guān)鍵分子及特征，將其異?；钚哉{(diào)控至生理動(dòng)態(tài)平衡，而不是對(duì)關(guān)鍵分子的轉(zhuǎn)錄、翻譯和活性的過(guò)度抑制（Fig 2），如TRAF2是調(diào)控TNF-α－TNFR2－NF-κB信號(hào)通路的胞內(nèi)關(guān)鍵分子，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的IIR時(shí)，TRAF2與多個(gè)信號(hào)分子（GRKs、β-ar-restins、JAKs等）相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂，因此，SRIIR藥物可通過(guò)調(diào)控TRAF2活性及其與其它分子的相互作用，使過(guò)度活化的細(xì)胞功能恢復(fù)至正常生理水平，達(dá)到治療目的，盡量減少不良反應(yīng)。

許多IIR相關(guān)分子在多種細(xì)胞上均有不同程度的表達(dá)，因此，多種靶細(xì)胞的共同關(guān)鍵分子活性的平衡調(diào)控，是IIR相關(guān)疾病治療藥物創(chuàng)制的重要研究方向。

（致謝：感謝張玲玲教授圖片制作。）

Fig 2 Soft regulation of inflammatory immune response

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Soft regulation of inflammatory immune responses

WEI Wei
（Institute of Clinical Pharmacology，Anhui Medical University，Key Laboratory of Anti-inflammatory and Immune Medicine，Ministry of Education，Anhui Collaborative Innovation Center of Anti-inflammatory and Immune Medicine，Hefei 230032，China）

Inflammation reaction and immune response are in-separable in the levels of system，tissue，cell and molecule.In-flammatory immune responses（IIR）is proposed in this paper，which is defined a moderate or abnormal system responses of in-flammatory immune related cells in responding to the internal and external environment changes of body.It is described briefly that the research progresses of inflammatory immune cells（e.g.，macrophages，dendritic cells，T cells and B cells，etc.）and non-inflammatory immune cells（e.g.，glial cells，endothe-lial cells，epithelial cells，fibroblasts，synovial cells and liver cells，etc.），and cytokines/receptor signal transduction in-volved in IIR.Moreover，the existing problems about regulating IIR drugs clinically are summarized.It is firstly put forward that soft regulation of inflammatory immune responses（SRIIR）is a new direction of discovery and development of new drugs for the treatment of IIR related diseases.

inflammatory immune responses（IIR）；soft regu-lation of inflammatory immune responses（SRIIR）；immune cells；cytokines；signal transduction；discovery of new drugs

時(shí)間：2016－2－26 10：20 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160226.1020.002.html

10.3969/j.issn.1001－1978.2016.03.001

A

1001－1978（2016）03－0297－07

R-05；R392.11；R392.12；R364.5；R971.1

2016－01－08，

2016－02－01

國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目資助（No 81330081）

魏 偉（1960－），男，博士，教授，研究方向：抗炎免疫藥理學(xué)和臨床藥理學(xué)，E-mail：wwei＠ahmu.edu.cn

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