高艷，李素平

(川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，四川南充　637000)

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惡性腫瘤聯(lián)合誘導分化治療的研究現(xiàn)狀

高艷，李素平

(川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，四川南充637000)

【摘要】腫瘤誘導分化是指應用某些化學物質(zhì)可使不成熟的惡性細胞逆轉(zhuǎn)，向正常分化，去分化的腫瘤細胞也可被誘導而重新向正常細胞分化，甚至轉(zhuǎn)變成正常細胞。這些化學物質(zhì)就稱為腫瘤誘導分化劑。目前常用的腫瘤誘導分化劑包括維甲酸( RA)類、組蛋白酶抑制劑、甲基化抑制劑、PPAR激動劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑等。近年來探索性用于誘導多種惡性腫瘤，如甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌，其誘導機制是上調(diào)NISmRNA的表達，提高腫瘤細胞的碘攝取率。單獨利用不同誘導分化劑在基因轉(zhuǎn)錄前后的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用誘導腫瘤的分化或再分化，誘導機制逐漸明確，大多數(shù)在體外研究中對培養(yǎng)的各種腫瘤細胞誘導效果較確切，而體內(nèi)實驗療效不佳，且副作用大。目前研究中多用RA類聯(lián)合其他類型誘導分化劑，惡性腫瘤種類多局限為甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌等，誘導機制可能為多種誘導分化劑間通過受體相互作用或聯(lián)合應用誘導NISmRNA表達增加和誘導NIS蛋白定位正確的藥物等。探討低劑量多藥聯(lián)合應用，為腫瘤治療提供了新的思路，是腫瘤誘導分化治療的一個十分重要的發(fā)展方向。從體外到體內(nèi)，從基礎(chǔ)研究到臨床應用，還需要更廣泛的探索，應加強誘導分化機制的研究，以求獲得突破性進展。

【關(guān)鍵詞】維甲酸;誘導分化劑;聯(lián)合誘導分化治療;攝碘功能

網(wǎng)絡出版時間: 2016-3-4 10∶16網(wǎng)絡出版地址: http: / /www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160304.1016.076.html

腫瘤誘導分化劑是指可使不成熟的惡性細胞或去分化的腫瘤細胞被誘導而重新向正常細胞分化，甚至轉(zhuǎn)變成正常細胞的化學物質(zhì)。目前常用的腫瘤誘導分化劑包括維甲酸( RA)類、組蛋白酶抑制劑、甲基化抑制劑、PPAR激動劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑等。單獨利用不同誘導分化劑在基因轉(zhuǎn)錄前后的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用誘導惡性腫瘤的分化或再分化，誘導機制逐漸明確。聯(lián)合應用多種誘導分化劑，惡性腫瘤種類多局限為甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌等，誘導機制可能為多種誘導分化劑間通過受體相互作用或聯(lián)合應用誘導NISmRNA表達增加和誘導NIS蛋白定位正確的藥物等。探討低劑量多藥聯(lián)合應用，為腫瘤治療提供了新的思路，是腫瘤誘導分化治療的一個十分重要的發(fā)展方向?，F(xiàn)綜述如下:

1　維甲酸探索性作用于惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究

維甲酸( vitamin A acid，RA)是最早應用于臨床并取得較好療效的誘導分化劑之一，國內(nèi)多將RA用于治療急性早幼粒細胞白血病，同時RA逐漸應用于更多惡性腫瘤的治療，如甲狀腺癌［1－2］、乳腺癌［3］、前列腺癌［4］，甚至鱗狀細胞癌［5］等(詳見表1)。維甲酸能上調(diào)這些腫瘤的NISmRNA表達，增加腫瘤細胞的鈉碘同向轉(zhuǎn)運體( NIS)。NIS表達于大多數(shù)精原細胞瘤、胚胎睪丸癌［6－7］、乳腺癌細胞［8－9］和前列腺癌細胞［10］。NIS是參與碘代謝的重要因子，它的本質(zhì)是膜蛋白，在甲狀腺細胞和甲狀腺癌細胞中NIS能使碘穿過細胞膜進入細胞內(nèi)［11－12］。具有這一功能的NIS的表達成為對各種類型的甲狀腺癌及其轉(zhuǎn)移灶131I治療的基礎(chǔ)，同時也可能成為131I治療其他惡性腫瘤的基礎(chǔ)［13－18］。

RA探索性治療甲狀腺癌有近十年時間，Simion等［19］首次報道用13cRA治療多種分化型甲狀腺癌患者，結(jié)果表明，RA誘導后40%腫瘤細胞再分化，增加了腫瘤細胞攝碘能力，取得了治療效果，隨后國內(nèi)外開展了大量關(guān)于RA誘導甲狀腺癌的研究，甚至擴展到其他腫瘤。Massart等［20］及Zhang等［21］用ATAR對濾泡狀甲狀腺癌細胞系( FTC-133)進行誘導實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)誘導之后NISmRNA和NIS水平比誘導之前增高，而碘攝取沒有相應的升高，其原因可能是:雖然ATAR能夠上調(diào)NISmRNA的表達水平，但表達的結(jié)果產(chǎn)生的NIS可能是無功能性的［22］，以致影響碘攝取。Jeong等［1－2］報道ATAR誘導攜帶NIS質(zhì)粒的甲狀腺未分化癌細胞株( ARO)上調(diào)NISmRNA的表達水平并使細胞攝碘能力增強。有研究表明RA不能誘導單純的甲狀腺未分化癌產(chǎn)生NIS［23］，沒有提高甲狀腺未分化癌的攝碘能力，再次證明NIS對細胞攝碘能力的重要性，這也為治療其他非甲狀腺組織腫瘤提供了新的可能。

近幾年，RA也用于其它腫瘤的誘導分化，許多學者在這方面做了很多研究，Kogai等［3］及Unterholzner等［24］用乳腺癌細胞( MCF-7)進行ATAR誘導實驗，不同的是Kogai用雌激素作為配體作用于乳腺癌細胞，這一措施可能是受泌乳的乳腺細胞有攝碘能力的啟發(fā)，Kogai的誘導效果就比較顯著，tRA治療后細胞對碘的攝取比治療前提高了約9. 4倍，NIS基因轉(zhuǎn)錄提高了約4倍。但tRA對雌激素受體陰性的乳腺癌細胞株MDA-MB 231或正常細胞株MCF-12A無誘導效應。研究者認為tRA能上調(diào)雌激素受體陽性乳腺癌NIS基因的表達，全身性應用tRA可能對一些分化型乳腺癌的診斷和治療有用。Kogai等［3］及Willhauck等［25］利用乳腺癌動物模型做了類似實驗，Kogai用TSH作為配體，大大提高了腫瘤細胞對碘的攝取。同樣的還有Spitzweg等［4］對前列腺癌細胞的實驗，用雌激素作為配體。

維甲酸雖然能上調(diào)腫瘤細胞的NIS表達，使細胞內(nèi)NIS增多，但攝碘能力沒有相應的提高，且提高后的攝碘能力達到的治療效果不理想。造成這種現(xiàn)象的可能原因有［1－3，9－14］:碘在細胞內(nèi)的有機化過程受到阻礙;碘在細胞內(nèi)的滯留時間沒有明顯延長;產(chǎn)生的NIS不在細胞膜上而在細胞質(zhì)內(nèi)，是沒有功能的NIS;藥物誘導后的NIS表達、碘攝取能力、放射碘對細胞的選擇性殺傷作用的不一致，表明其存在目前尚未知的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機制，也可能和配體的作用機制相似。

表1　維甲酸誘導惡性腫瘤分化實驗研究

2　其他誘導分化治療腫瘤的藥物

誘導腫瘤分化的藥物除RA外，還有組蛋白抑制劑、甲基化抑制劑、PPARγ激動劑、羥甲基戊二酰輔酶A( HMG-GoA)還原酶抑制劑等。

2.1組蛋白酶抑制劑

組蛋白氨基末端富含賴氨酸殘基，通過對賴氨酸殘基的乙酰化或去乙?；筛淖兒诵◇w內(nèi)DNA的構(gòu)像，調(diào)控基因的表達。其乙酰化狀態(tài)受兩種酶的調(diào)控:組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶( HAT)和組蛋白脫乙酰基酶( HDAC)［27］。

脂肪酸，如丁酸鹽［21］、丁酸苯酯和丙戊酸，其中丙戊酸被用作抗癲癇藥;氧肟酸鹽，如TSA［28］是被發(fā)現(xiàn)的第1個能抑制HDACs的天然氧肟酸，SAHA［4］與TSA結(jié)構(gòu)相似，是食品藥品管理局批準的第1個可以用于臨床的制劑;環(huán)肽，如天然產(chǎn)物縮酚酸肽FK-228、apicidin和環(huán)氧肟酸;苯酰胺類，如MS-275、MGCD0103

2.2甲基化抑制劑

甲基化抑制劑能逆轉(zhuǎn)甲基化效應，包括防止甲基化CpG的突變，重新激活基因基化抑制的基因等。

2.1.1胞苷類似物5-氮雜胞苷、5-氮雜脫氧胞苷和胞苷結(jié)構(gòu)相類似，它們能與DNA甲基化酶共價結(jié)合，降低酶的生物活性［29］。但此類化合物體內(nèi)體外實驗均有細胞毒和致突變作用。

2.1.2 SAM類似物此類化合物模擬甲基化酶的輔助因子SAM，競爭抑制甲基化酶。如Sinefungin及其衍生物對依賴SAM的甲基化酶表現(xiàn)強效抑制。但是它們特異性不高，也抑制SAM脫羧酶和SAH水解酶。

2.1.3干擾SAM代謝藥體內(nèi)涉及SAM代謝的酶較多，大部分可作為作用靶點。如乙硫氫基酪酸抑制SAM合酶，減少胞內(nèi)SAM水平，能抑制包括甲基化酶在內(nèi)的所有依賴SAM的酶。Neplanosin抑制SAH水解酶，使胞內(nèi)SAH積聚，負反饋抑制DNA甲基化酶。

3　聯(lián)合誘導分化治療

誘導分化劑單獨應用于治療腫瘤已經(jīng)較廣泛，誘導劑聯(lián)合治療已在探索，低劑量多藥聯(lián)合應用是腫瘤誘導分化治療的一個十分重要的發(fā)展方向。目前研究主要為維甲酸聯(lián)合其他誘導分化劑用于惡性腫瘤的治療(詳見表2)。

3.1維甲酸與地塞米松聯(lián)合

1975年Horwitz等［30］在MCF-7中發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體的表達。地塞米松協(xié)同維甲酸能上調(diào)多種腫瘤細胞株的生長激素釋放激素受體( GHRH-R) mRNA水平［31］，上調(diào)堿性磷酸酶的表達［32］。

Unterholzner等［24］報道聯(lián)合應用維甲酸和地塞米松可增加功能性NIS的表達，細胞碘攝取增加3～4倍，且明顯的增強了131I對腫瘤的殺傷率。其機制可能是: ( 1)地塞米松誘導細胞內(nèi)RXRα受體表達增加，進而協(xié)同增強維甲酸的誘導作用，維甲酸同樣能誘導糖皮質(zhì)激素受體的增加。( 2)兩種藥物的聯(lián)合能夠誘導增加碘在腫瘤細胞中的滯留時間，提高131I的生物半衰期。Willhauck等［25］報道聯(lián)合應用維甲酸和地塞米松，誘導MCF-7體外移植細胞后發(fā)現(xiàn)功能性NIS表達增加，碘化積累增加了3. 3倍，顯著增加乳腺癌的攝碘能力。有研究表明［33－34］地塞米松能夠誘導前列腺癌細胞的NIS的表達，尤其在雄激素共同作用下效果更明顯，可大幅度提高NISmRNA和蛋白的水平及碘攝取。

3.2維甲酸與組蛋白抑制劑聯(lián)合

3.2.1維甲酸與TB(三丁酸鈉酯) Zhang等［21］用維甲酸和TB聯(lián)合作用于濾泡狀甲狀腺癌細胞，發(fā)現(xiàn)NIS表達及攝碘能力都比單獨用維甲酸時顯著提高，攝碘能力提高了2倍。推測可能是:丁酸類似物使染色質(zhì)保持在超乙酰化狀態(tài)，上調(diào)RARβ的表達，除去輔阻遏物并允許RA反應元件轉(zhuǎn)錄。初步臨床研究也表明臨床上對RA無應答和轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌中RARβ各自的表達水平低之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)性。Zhang等指出這兩種藥物誘導攝碘率增加2倍，應用于臨床上是遠遠不夠的，其他組蛋白抑制劑如縮肽、曲古抑菌素、合成苯甲酰胺衍生物MS-275等單獨誘導腫瘤細胞的攝碘率增加10～45倍，這種差異可能與維甲酸和BT之間相互作用的分子機制有關(guān)［27，35］。

3.2.2維甲酸與NaB(丁酸鈉) NaB能夠誘導甲狀腺癌細胞差異化標記的表達［36］，增加碘攝取，阻滯細胞周期［37］，研究表明NaB能夠恢復很多抗RA腫瘤細胞的應答反應。Massart等［20］在甲狀腺癌細胞( FTC)實驗中發(fā)現(xiàn)，維甲酸和NaB聯(lián)合誘導FTC細胞表現(xiàn)出協(xié)同作用，但在體外移植實驗中并沒有發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用，現(xiàn)在并沒有明確的解釋。原因可能有: ( 1)單獨用維甲酸誘導時，誘導作用已經(jīng)達到了上限，之后添加NaB當然不會出現(xiàn)增強作用［38］。( 2)活體實驗中細胞之間可能缺少相互聯(lián)系及信號傳導。( 3)兩種藥物單獨誘導時體外誘導的甲狀腺癌細胞分子修飾過程仍然對某些微量分子敏感，但聯(lián)合誘導時卻出現(xiàn)抵抗作用。這一差異給我們的啟示是:在聯(lián)合誘導過程中，要注意活體及細胞實驗的差異性，尊重事實數(shù)據(jù)，也為聯(lián)合誘導從細胞實驗到活體實驗提供可信的經(jīng)驗。

3.3維甲酸與甲基化抑制劑

Vivaldi等［29］用多種甲狀腺癌進行維甲酸和西地他濱的聯(lián)合誘導實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在FRO和TT細胞中NISmRNA和蛋白表達增加，但是攝碘能力沒有提高，原因可能是:聯(lián)合誘導產(chǎn)生的NIS蛋白是無功能性的，誘導產(chǎn)生的NIS蛋白不在細胞膜上。有研究報道促甲狀腺激素( TSH)的信號傳導通路具有將NIS從細胞質(zhì)到細胞膜正確定位的功能［39］。我們在用這兩種藥物誘導甲狀腺癌細胞時，可以探索性的添加TSH，觀察誘導效果，或是在誘導沒有明顯效果時試探性的添加。

3.4組蛋白抑制劑與甲基化抑制劑

西地他濱和NaB聯(lián)合誘導甲狀腺癌細胞，誘導結(jié)果都不如單獨用藥時效果顯著，NIS的表達和攝碘能力的不同步表明可能存在其他轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控和機制。

表2　維甲酸聯(lián)合其他誘導劑誘導幾種癌細胞的實驗研究

4　增強聯(lián)合誘導效果的藥物

在聯(lián)合誘導過程中，RA類、組蛋白抑制劑及甲基化抑制劑等藥物的相互作用聯(lián)合，以求得最佳的誘導效果，而在多次研究中，眾多研究人員發(fā)現(xiàn)［2－3，14，19］，除這些誘導藥物外，還有一些類似配體的物質(zhì)如TSH、雄激素、雌激素等。這些物質(zhì)大部分是激素，其主要作用是明顯提高腫瘤細胞NISmRNA的表達水平，能重新分配NIS，促進NIS正確定位于細胞膜上，進而提高功能性NIS在腫瘤細胞中的數(shù)量。在近些年的研究中，TSH及雌激素主要作用于乳腺癌細胞，雌激素主要用于前列腺癌細胞(見表格1)。Kogai等［26］在有乳腺癌細胞的小鼠體內(nèi)注射TSH后得出促甲狀腺激素( TSH)的信號傳導通路具有將NIS從細胞質(zhì)到細胞膜正確定位的功能［39］，這恰好彌補了維甲酸單獨誘導時的不足。有研究表明在甲狀腺組織中，TSH能夠刺激碘攝取及NIS基因的表達，然而并不影響乳腺、唾液腺及胃粘膜的攝?。?2］，這為在131I治療甲狀腺癌中進一步提高131I治療的靶向性提供了理論依據(jù)，并且逐漸應用于臨床。

Kogai等［3］用維甲酸和雌激素作用于乳腺癌細胞，他們選用乳腺癌細胞中的MCF-7，是因為這種細胞中有雌激素受體，實驗中雖然沒有把添加雌激素作為對照組，但是他們強調(diào)了，MCF-7中具有雌激素受體的重要性。這一觀點也在別的研究中得到證實［43］。Scholz等［33］及Spitzweg等［4］用前列腺癌細胞進行誘導實驗，在培養(yǎng)細胞時添加雄激素，不同的是Scholz等用的腫瘤誘導劑是維甲酸，而Spitzweg等用的腫瘤誘導劑是地塞米松。有研究表明地塞米松及維甲酸能夠誘導前列腺癌細胞的NIS的表達［4］。地塞米松(或維甲酸)和雄激素以濃度依賴的方式刺激NP-1細胞中的NISmRNA水平提高，NIS蛋白及碘的積累也得到提高，此外，131I的選擇性殺傷作用也顯著增強( NP-1細胞是一種經(jīng)過處理后具有PSA受體的LNCaP細胞)。其確切的機制尚未明確，可能的機制為地塞米松促進前列腺癌細胞產(chǎn)生雄激素受體，之后雄激素作用于LNCaP細胞中的雄激素受體，這一過程能夠刺激LNCaP細胞分泌PSA，PSA能夠很大程度上提高NP-1細胞NISmRNA的表達水平，地塞米松雖然能使NP-1細胞分泌PSA但產(chǎn)生的量，產(chǎn)生的量遠不及雄激素作用時產(chǎn)生的量。

5　小結(jié)和展望

腫瘤誘導分化劑是指可使不成熟的惡性細胞或去分化的腫瘤細胞被誘導而重新向正常細胞分化，甚至轉(zhuǎn)變成正常細胞的化學物質(zhì)。目前常用的誘導藥物較多有RA類、組蛋白抑制劑、甲基化抑制劑等。單用誘導機制逐漸明確，誘導效果有限，比如:需要誘導劑量大導致副作用大;藥物本身的藥力無法很好的控制病情;一種藥物只針對疾病的一個方面等。目前研究中多采用維甲酸聯(lián)合其他類型誘導分化劑，惡性腫瘤種類多局限為甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌等，聯(lián)合應用誘導劑可在一定程度上增加腫瘤細胞NISmRNA的表達水平，提高NIS蛋白正確定位于細胞膜，提高功能性NIS的數(shù)量，同時增加碘攝取和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，延長碘在細胞內(nèi)的滯留時間，進而提高131I治療療效，故兩種或多種誘導分化藥物的聯(lián)合應用多種惡性腫瘤是誘導分化治療研究的發(fā)展方向和重點。

目前藥物誘導惡性腫瘤所遇到的困難是: NISmRNA的表達水與NIS蛋白的表達水平不一致，推測可能是存在不明確的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制; NIS不能正確定位，原因可能是誘導后增加的NIS蛋白質(zhì)表達以胞漿內(nèi)分布為主;攝碘能力及碘的滯留時間不能達到滿意的效果，攝碘能力與功能性NIS的數(shù)量有關(guān)，碘在腫瘤細胞中的滯留時間機制尚不清楚，可能與細胞內(nèi)已攝取碘的部分有機化有關(guān)。如何合理選擇誘導分化劑，配合配體的使用，如何更有效增加腫瘤細胞NISmRNA的表達水平，同時提高NIS蛋白正確定位于細胞膜，提高功能性NIS的數(shù)量，同時增加碘攝取和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，延長碘在細胞內(nèi)的滯留時間，進而提高131I治療療效是進一步研究的難點。

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(學術(shù)編輯:謝建平)

綜述

作者簡介:高艷( 1987－)，女，碩士。通訊作者:李素平，E-mail: suping7273@163.com

基金項目:四川省教育廳課題資助( 08zb094)

收稿日期:2015－03－25

doi:10. 3969/j. issn. 1005-3697. 2016. 01.38

【文章編號】1005-3697( 2016) 01-0136-06

【中圖分類號】R730.53

【文獻標志碼】A