王 薇，吳廣勝

不同預(yù)后積分系統(tǒng)在骨髓增生異常綜合征預(yù)后評估中的對比

王 薇1，吳廣勝2

目的 研究不同積分系統(tǒng)在骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome,MDS）患者預(yù)后評估中的差異性，指導(dǎo)臨床精確預(yù)后分層和個(gè)體化治療。方法 回顧性分析72例初治MDS患者的臨床資料，根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（international prostate symptom score,IPSS）、世界衛(wèi)生組織分型預(yù)后積分系統(tǒng)（World Health Organization classification-based prognostic scoring system,WPSS）及國際預(yù)后積分系統(tǒng)修訂版（revised international prognostic scoring system,IPSS-R）進(jìn)行預(yù)后評估。結(jié)果 各預(yù)后積分系統(tǒng)不同分層中位生存期進(jìn)行比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Tarone-Ware為9.572～19.834，P＜0.05）。WPSS生存曲線各組相交多，IPSS-R生存曲線各組交叉少，IPSS、WPSS對低危組預(yù)后評估不佳，IPSS-R最佳。IPSS與IPSS-R相關(guān)性最強(qiáng)（rs=0.765，P＜0.05)。結(jié)論 IPSS、WPSS、IPSS-R對初治MDS患者的預(yù)后評估均有意義，其中IPSS-R最具優(yōu)勢，臨床工作中聯(lián)合利用3種系統(tǒng)更有利于MDS預(yù)后評估。

骨髓增生異常綜合征；預(yù)后積分系統(tǒng)；生存分析

MDS是造血系統(tǒng)的惡性克隆性疾病，臨床表現(xiàn)為病態(tài)造血和高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病（簡稱轉(zhuǎn)白），轉(zhuǎn)白率為30%～40%[1]。準(zhǔn)確評估MDS患者預(yù)后是制訂合理治療方案的前提，而臨床評估MDS預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)較多，IPSS、WPSS、IPSS-R是目前國際上常用的預(yù)后評估積分系統(tǒng)，但每個(gè)系統(tǒng)對MDS的預(yù)后評估都有一定的局限性。本研究通過回顧性方法分析3種預(yù)后積分系統(tǒng)在評估初治MDS患者預(yù)后的差異性，以探討更加準(zhǔn)確的預(yù)后評估方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010-01至2014-10石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科確診的MDS患者72例，其中男44例，女28例，男女比例1.57∶1；年齡20～95歲，平均（60.58±1.95）歲，中位65歲（四分位數(shù)間距27歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：住院確診MDS且病歷資料完整的患者，診斷均符合張之南和沈悌編著的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) MDS診斷必要條件：（1）持續(xù)一系或多系血細(xì)胞減少，血紅蛋白（hemoglobin,HGB）＜110 g/L、中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)＜1.5×109/L、血小板（blood platelet,PLT）＜100×109/L；（2）排除其他導(dǎo)致血細(xì)胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血系統(tǒng)疾病。確定標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)育異常，骨髓涂片中紅系、粒系、巨核系中發(fā)育異常細(xì)胞的比例≥10%；（2）環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例≥15%；（3）骨髓涂片中原始細(xì)胞達(dá)5%～19%；（4）存在常見的MDS染色體畸變。除外其他反應(yīng)性發(fā)育異常疾病[3]。

1.3 方法 根據(jù)2014年NCCN指南，對納入的72例初治MDS患者采用IPSS、IPSS-R、WPSS分別進(jìn)行預(yù)后分組和分層，比較三者優(yōu)缺點(diǎn)，具體指標(biāo)為：病死率、轉(zhuǎn)白率、中位生存期等。研究對象均進(jìn)行血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓活檢、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)等檢查。研究對象及各分組治療方案均保持統(tǒng)一。

1.3.1 分組 根據(jù)2008世界衛(wèi)生組織分型[4]，本組病例有難治性貧血（refractory anemia,RA）29例，RA伴有環(huán)狀鐵幼粒細(xì)胞（refractory anemia withringed siderobisasis,RAS）7例，難治性血細(xì)胞減少伴多系增生異常（refractory cytopenia with multilineage dysplasia,RCMD）3例，RA伴原始細(xì)胞過多-Ⅰ（RA with excess blasts-1,RAEB-Ⅰ）11例、RA伴原始細(xì)胞過多-Ⅱ（RA with excess blasts-2,RAEB-Ⅱ）22例。以目前國際上常用的預(yù)后評估積分系統(tǒng)分組：（1）根據(jù)IPSS進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估分組，低危組7例，中危-1組41例，中危-2組8例，高危組16例；（2）根據(jù)WPSS進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估分組，極低危組20例，低危組11例，中危組8例，高危組12例，極高危組21例；（3）根據(jù)IPSS-R進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估分組，極低危組3例，低危組17例，中危組26例，高危組14例，極高危組12例。相對低危組包括：IPSS中的低危組、中危-1組，WPSS中的極低危組、低危組、中危組，IPSS-R中的極低危組、低危組、中危組。各積分系統(tǒng)中其他分組為相對高危組。

1.3.2 治療 相對低危組患者主要改善其造血功能和提高生活質(zhì)量。HGB＜60 g/L或貧血癥狀嚴(yán)重者給予懸浮紅細(xì)胞輸注；PLT＜10×109/L或有活動(dòng)性出血者給予止血藥物或血小板輸注；5q綜合征患者給予沙利度胺、來那度胺治療；嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏者給予粒細(xì)胞集落刺激因子（惠爾血），祛鐵（去鐵胺）等治療；相對高危組患者治療目的為延緩疾病進(jìn)展，延長生存期?！?5

歲或體能不佳的患者主要給予去甲基化藥物（地西他濱），＜65歲且體質(zhì)好的患者給予地西他濱聯(lián)合CAG方案（阿克拉霉素、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子）治療。

1.3.3 隨訪 隨訪時(shí)間為自確診之日起截止到2014-10或死亡，隨訪內(nèi)容為患者生存狀態(tài)、中位生存期及疾病是否轉(zhuǎn)白。對初次確診的MDS患者主要通過電話和門診復(fù)診進(jìn)行隨訪，無失訪者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，中位生存期比較采用Tarone-Ware檢驗(yàn)，3種積分系統(tǒng)的相關(guān)性檢驗(yàn)用Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪結(jié)果 本研究72例患者中病死31例，病死率43.06%，轉(zhuǎn)白25例，轉(zhuǎn)白率34.72%，患者中位生存期13個(gè)月，95%置信區(qū)間（confidence interval,CI）（10～16）個(gè)月。IPSS分層中低危組病死率最高，為57.14%；WPSS分層中低危組、極高危組病死率較高，分別為63.64%、66.67%；IPSS-R分層中患者病死率隨著預(yù)后分層升高而逐漸增高，見表1。

2.2 生存分析 IPSS、WPSS、IPSS-R 3個(gè)積分系統(tǒng)的中位生存期均隨著預(yù)后分層升高而逐漸縮短。采用 Tarone-Ware檢驗(yàn)分別對IPSS、WPSS 、IPSS-R3種積分系統(tǒng)內(nèi)各分層間中位生存期進(jìn)行比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Tarone-Ware=9.572， P=0.023；Tarone-Ware=19.834，P=0.001；Tarone-Ware=13.833，P=0.008），見表1。

2.3 生存曲線分析 采用Kplan-Meier法繪制生存曲線，IPSS生存曲線對低危、中危-1、高危組3個(gè)等級之間的預(yù)后評估效果不理想，尤其是低危組與中危-1和中危-2組之間有相交部分，不易區(qū)分低危組患者的預(yù)后情況，見圖1A。IPSS-R各分組中的相交部分少，其中生存期超過18個(gè)月的患者各分層生存曲線比較清晰，無交叉現(xiàn)象出現(xiàn)，見圖1B。WPSS生存曲線較復(fù)雜，交叉相對IPSS、IPSS-R多，僅有極高危組與其他各組區(qū)分較明顯，見圖1C。

2.4 3 種積分系統(tǒng)的相關(guān)性分析 通過Spearman等級相關(guān)性分析，IPSS與IPSS-R、IPSS與WPSS、IPSS-R與WPSS的相關(guān)系數(shù)（rs）分別為0.765、0.546、0.470，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），均呈正相關(guān)。IPSS與IPSS-R的相關(guān)系數(shù)最大，相關(guān)性最強(qiáng)。

表1 不同預(yù)后積分系統(tǒng)分層生存期隨訪結(jié)果（n=72）

圖1 不同預(yù)后積分系統(tǒng)中不同分層的預(yù)后生存曲線注：A.IPSS預(yù)后積分系統(tǒng)；B.IPSS-R預(yù)后積分系統(tǒng)；C.WPSS預(yù)后積分系統(tǒng)

3 討 論

MDS是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的髓系克隆性疾病，特點(diǎn)為難治性貧血、病態(tài)造血，表現(xiàn)為貧血、出血、感染、轉(zhuǎn)白等。MDS預(yù)后與危險(xiǎn)分層關(guān)系密切，不同預(yù)后分層標(biāo)準(zhǔn)差異性較大，故準(zhǔn)確評估MDS患者預(yù)后是合理選擇治療方案的前提[5]。

1985年Mufti等[6]首次提出Bournemouth積分系統(tǒng)，1997年Greenberg等[7]提出基于FAB分型的IPSS積分系統(tǒng)，奠定了MDS患者預(yù)后評估模型的基礎(chǔ)；2011年 Malcovati等[8]提出基于世界衛(wèi)生組織分型的WPSS預(yù)后積分系統(tǒng)；2008年Garcia-Manero等[9]提出針對低危的低危MDS預(yù)后積分系統(tǒng) ；2008年Kantarjian等[10]提出MD Anderson 綜合積分系統(tǒng)，彌補(bǔ)了IPSS的某些缺陷；2012年Greenberg等[11]提出了IPSS-R。IPSS危險(xiǎn)度的分級根據(jù)原始細(xì)胞百分比、血細(xì)胞減少程度和細(xì)胞遺傳學(xué)特征3個(gè)因素，可評估MDS患者的自然病程，預(yù)測生存期和轉(zhuǎn)白的風(fēng)險(xiǎn)。IPSS-R細(xì)化了染色體核型和外周血減少情況，為精確評估MDS患者預(yù)后分層和合理治療提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。WPSS作為一個(gè)時(shí)間連續(xù)性的評價(jià)系統(tǒng)，可對患者病程中的任何階段進(jìn)行預(yù)后評估。

本研究結(jié)果顯示，各積分系統(tǒng)均可用于評估MDS患者的預(yù)后，通過相關(guān)系數(shù)的比較，三者之間存在正相關(guān)，但從IPSS生存曲線中發(fā)現(xiàn)低危組與中危-1、中危-2組之間有多處交叉，說明IPSS不易區(qū)分低危組患者，這不排除IPSS低估了嚴(yán)重血細(xì)胞減少對預(yù)后的影響及樣本量少有關(guān)。IPSS-R生存曲線各分組中的相交部位少，各分組的預(yù)后與患者的預(yù)后隨訪情況相近，說明IPSS-R相對其他積分系統(tǒng)對評估MDS患者的預(yù)后存在顯著優(yōu)勢，可以精確評估患者預(yù)后，甚至低危組患者。IPSS-R積分系統(tǒng)中也存在極低危和中危之間的生存曲線相交而行的情況，考慮可能與極低?；颊呃龜?shù)有限有關(guān)。西班牙多中心及 van Spronsen等[12]研究結(jié)果表明，IPSS-R可更細(xì)化的預(yù)測IPSS低危及中危-1組的預(yù)后，IPSS-R對MDS患者預(yù)后評估效能優(yōu)于IPSS，與本研究結(jié)果一致。2007年Malcovatic等[13]研究結(jié)果指出WPSS分層優(yōu)于其他分層標(biāo)準(zhǔn)，但本文研究發(fā)現(xiàn)WPSS的確可用于臨床預(yù)后評估，但從生存曲線上觀察預(yù)后評估結(jié)果并不理想，考慮WPSS忽略了血小板嚴(yán)重減少因素，但不排除樣本少、輸血標(biāo)準(zhǔn)不一等因素。Al Ameri等[14]研究發(fā)現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少為預(yù)后不良因素，尤其是低危組患者。

綜上所述，IPSS-R對于MDS患者的預(yù)后評估優(yōu)于IPSS、WPSS，但在臨床工作中綜合運(yùn)用3種預(yù)后積分系統(tǒng)評估病情，更有利于治療方案的選擇和預(yù)后評估。隨著分子遺傳學(xué)、基因突變等相關(guān)研究的進(jìn)展，MDS的預(yù)后積分系統(tǒng)將更加完善。

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（2016-01-10收稿 2016-03-20 修回）

（責(zé)任編輯 李 歡）

Comparative study on different prognostic scoring system in prognosis evaluation of myelodysplastic syndrome

WANG Wei1and WU Guangsheng2.1.Department of Clinical Medicine,Medical College of Shihezi University,Xinjiang Uygur Autonomous Region,Shiheizi 832000,China；2.Department of Laboratory Medicine Blood Branch,The First Hospital Affiliated,to Medical College of Shihezi University,Xinjiang Uygur Autonomous Region,Shiheizi 832000,China

WU Guangsheng,E-mail:hematology@126.com

Objective To explore the significance among different scoring systems in predicting the prognosis of myelodysplastic syndrome (MDS),to guide the clinical accurate prognosis stratification and personal treatment.Methods The clinical data of 72 patients with newly diagnosed MDS were retrospectively reviewed,the prognosis was evaluated according to international prostate symptom score (IPSS),World Health Organization classification-based prognostic scoring system (WPSS)and revised international prognostic scoring system (IPSS-R).Results The difference of median survival time between different groups of prognostic scoring system was statistically significant (Tarone-Ware=9.572-19.834,P＜0.05).The survival curve of WPSS had more intersections between each group,IPSS-R prognosis had less intersections.For low risk group,prognostic evaluation of IPSS and WPSS were poor,IPSS-R was the best way to predict the prognosis.Correlation between IPSS and IPSS-R was the strongest (rs=0.765,P＜0.05).Conclusions All the three scoring systems can better predict the prognosis of patients with newly diagnosed MDS,and IPSS-R has more advantages.Integrated using 3 scoring system in clinical work is more favorable for clinical prognosis evaluation of MDS.

myelodysplastic syndrome;prognostic scoring system;survival analysis

R551.3

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.04.006

石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院院級課題（SS2015-039）

王 薇，碩士研究生在讀，E-mail:416542476@qq.com

1.832000，新疆維吾爾自治區(qū)石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系；2.832000， 新疆維吾爾自治區(qū)石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液風(fēng)濕科

吳廣勝，E-mail:hematology@126.com