摘 要：天然產(chǎn)物一直是生物活性分子特別是藥物的重要來(lái)源。天然產(chǎn)物往往與生物大分子之間存在著密切而復(fù)雜的相互作用關(guān)系，從而表現(xiàn)出調(diào)控生命過(guò)程的宏觀功能。然而，多數(shù)活性天然產(chǎn)物在自然界的含量有限，其作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制尚未清楚，成為研究未知生命過(guò)程和疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及開發(fā)相應(yīng)藥物的重要瓶頸。進(jìn)行天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)—靶點(diǎn)—機(jī)制的全方位的化學(xué)生物學(xué)研究，將為闡明生命過(guò)程的分子機(jī)制提供理論基礎(chǔ)，為尋找治療方案和新藥靶點(diǎn)提供可行思路，從而為服務(wù)人類健康事業(yè)、生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)和科學(xué)技術(shù)自身發(fā)展等方面的國(guó)家重大需求做出貢獻(xiàn)。該研究圍繞天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如何關(guān)聯(lián)其作用靶點(diǎn)從而調(diào)控生命過(guò)程這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，針對(duì)以下幾個(gè)活性天然產(chǎn)物開展合成—靶點(diǎn)—機(jī)制的研究：（1）腫瘤細(xì)胞遷移抑制劑fusarisetin A。癌轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥病人死亡的主要原因。從分子層面上，癌轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤細(xì)胞遷移和入侵的發(fā)生。天然產(chǎn)物fusarisetin A具有較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞遷移和入侵抑制作用，但對(duì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞本身沒有明顯毒性。該化合物靶點(diǎn)未知，天然來(lái)源稀少，對(duì)其作用靶點(diǎn)和機(jī)制的研究將為理解腫瘤細(xì)胞遷移這一重要生命過(guò)程提供有效的途徑。（2）抗耐藥性抗菌藥物達(dá)托霉素。達(dá)托霉素是過(guò)去10年中獲批上市且尚未產(chǎn)生耐藥性的極少數(shù)抗菌藥物之一，可能通過(guò)細(xì)胞膜的破壞作用，或通過(guò)抑制YycFG介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，或抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成等產(chǎn)生抗菌活性。這些獨(dú)特的作用方式預(yù)示了新型靶點(diǎn)的存在。在當(dāng)前抗生素過(guò)度使用的背景下，將為新型抗生素的創(chuàng)制提供機(jī)遇。（3）新型免疫抑制劑sanglifehrin A （SFA）。免疫抑制劑SFA能夠有效地抑制白細(xì)胞介素2依賴的T細(xì)胞增殖和有絲分裂原激活的B細(xì)胞增殖。它能夠與親環(huán)蛋白結(jié)合，并且同時(shí)作用于另一未知的靶點(diǎn)蛋白從而產(chǎn)生活性，但與目前廣泛使用的免疫抑制劑CsA、FK506、rapamycin等有著完全不同的作用途徑，對(duì)其靶點(diǎn)和機(jī)制的闡明對(duì)理解免疫過(guò)程的分子機(jī)理具有重要科學(xué)意義。具體包括以下幾方面研究?jī)?nèi)容：（1）以上天然產(chǎn)物及其類似物的功能性和多樣性導(dǎo)向的化學(xué)合成。（2）以上天然產(chǎn)物在生物體系中準(zhǔn)確、全面的靶點(diǎn)識(shí)別。（3）以上天然產(chǎn)物與生物靶點(diǎn)在原子水平上的結(jié)合方式及其作用機(jī)制。

關(guān)鍵詞：腫瘤細(xì)胞遷移抑制劑 抗耐藥性抗生素 免疫抑制劑 化學(xué)合成 靶點(diǎn)識(shí)別 作用機(jī)制

Abstract： Natural products have been an important source of biologically active substances， in particular， drugs. They regulate biological events through the interaction with biomacromolecules. However， many natural products are scarce in nature， and their targets and modes of action are often unclear. These disadvantages hamper the studies of biological events and disease mechanisms using the tool of natural products， as well as drug discovery potentially. Thus， the systematic study of the scalable synthesis， target identification， and modes of action， of phenotypically active natural products is essential to take full advantage of the superior properties of natural products. We choose fusarisetin A， daptomycin， and sanglifehrin A as targets as well as tools for such systematic studies.

Key Words： Tumor cell migration inhibitor； Anti-resistance antibiotic； Immunosuppressive agent； Chemical synthesis； Target identification； Mode of action

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