雖然從規(guī)模上講，生物信息學(xué)沒(méi)有辦法與制藥巨頭或硬件制造商們相比，但這不妨礙它成為2015年最熱門(mén)的投資領(lǐng)域之一。美國(guó)生信領(lǐng)域內(nèi)著名的網(wǎng)絡(luò)媒體GenomeWeb在2015年最后一天列舉了眾多歐美市場(chǎng)那些初創(chuàng)和成功融資的生信企業(yè)；最后作者總結(jié)說(shuō)，2015年，我們見(jiàn)證了生信領(lǐng)域更多的投資。我個(gè)人的見(jiàn)聞也是如此，國(guó)內(nèi)的也好，國(guó)外的也好，曾經(jīng)一起在學(xué)術(shù)界打拼的小伙伴們紛紛下海創(chuàng)業(yè)，成功者也不在少數(shù)。

五大類別

簡(jiǎn)單總結(jié)一下，生信平臺(tái)大致可以分為以下5類。

云存儲(chǔ)、云計(jì)算類。這類公司供云空間以及相應(yīng)的工具用于分析全基因組和exome數(shù)據(jù)。從廣義上講，Amazon、Google、Microsoft以及華為、阿里的云計(jì)算平臺(tái)都屬于此類。雖然巨頭們（暫時(shí)）沒(méi)有整合生信分析工具，但其平臺(tái)的穩(wěn)定性、可靠性、安全性和可按需擴(kuò)展性是小型生信公司所不能比擬的。而且，從數(shù)據(jù)分析的靈活性上講，利用現(xiàn)有云計(jì)算平臺(tái)自行搭建分析流程對(duì)一些大公司也有相當(dāng)?shù)奈Α?/p>

分析流程類。這類產(chǎn)品往往與云計(jì)算相結(jié)合，即把分析的流程搬到線上，提供簡(jiǎn)化直觀的操作界面，以方便有生信分析需求但對(duì)技術(shù)了解不深的用戶。

數(shù)據(jù)整合、解讀類。此類公司不僅提供序列分析工具，還能將發(fā)現(xiàn)的突變和多態(tài)位點(diǎn)與臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，幫助醫(yī)生解讀病人數(shù)據(jù)、診斷和準(zhǔn)確用藥。

數(shù)據(jù)庫(kù)知識(shí)庫(kù)類。這些公司通過(guò)收集、整理、整合公共或私有信息，經(jīng)過(guò)人工檢閱（curation）后匯總為數(shù)據(jù)庫(kù)或知識(shí)庫(kù)。

輔助類。比如輔助個(gè)人或保險(xiǎn)公司的產(chǎn)品。這些產(chǎn)品小到科研助手，大到電子病例管理和分析，不一而足。值得指出的是，同時(shí)具有多個(gè)分類特征的生信公司或產(chǎn)品是更常見(jiàn)的。比如，大多產(chǎn)品都以云計(jì)算和云存儲(chǔ)為基礎(chǔ)；而數(shù)據(jù)解讀也往往需要檢索突變和知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)。

同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)

正如我前面提到的，2015年生信企業(yè)雖然在資本領(lǐng)域混得風(fēng)生水起，但隨著更多資本進(jìn)入，公司之間的同質(zhì)化已經(jīng)變得越來(lái)越嚴(yán)重。根據(jù) GenomeWeb的總結(jié)，2015年生信市場(chǎng)的另一特點(diǎn)就是競(jìng)爭(zhēng)加劇。以主打下一代測(cè)序技術(shù)NGS數(shù)據(jù)分析的云計(jì)算平臺(tái)為例，在歐美市場(chǎng)就有ViaGenetics，DNAnexus，GenomeNext，Tute Genomics等4家。除了這些公司之間的競(jìng)爭(zhēng)外，它們或許還要和Amazon華為等巨無(wú)霸爭(zhēng)奪市場(chǎng)和客戶；因?yàn)楹笳咛峁┑脑朴?jì)算平臺(tái)可靠、安全，可擴(kuò)展性強(qiáng)，用戶可以根據(jù)需要自行定制生信工具。

競(jìng)爭(zhēng)加劇的特點(diǎn)之一，就是行業(yè)間整合加速。首先是生信企業(yè)之間并購(gòu)。2015年，HLI（一家號(hào)稱研究人類長(zhǎng)壽奧秘的公司）收購(gòu)了Cyber Genomics，Tute Genomics收購(gòu)了Knome。此外，橫向整合也屢有發(fā)生。特別需要注意的是，一些測(cè)序儀生產(chǎn)廠家也不甘寂寞，紛紛出手。比如，Illumina于2015年9月將GenoLogics收入囊中；GenoLogics是一家實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)廠商，此舉將提高Illumina系統(tǒng)的集成度，增加實(shí)驗(yàn)室對(duì)其產(chǎn)品的粘度；Roche則更早一步于2014年買下Bina Technologies。后者是提供全套NGS數(shù)據(jù)分析，號(hào)稱能夠完成從數(shù)據(jù)到信息 再到知識(shí)的一站式服務(wù)。Bina Technologies已被Roche并入其測(cè)序部門(mén)。走整合路線的當(dāng)然不僅僅是硬件企業(yè)。前幾年BGI收購(gòu)CG就是走一條“逆推”的路線，其目的同樣是建立完整的生態(tài)圈。

這就意味著在不遠(yuǎn)的將來(lái)，我們買了哪家的測(cè)序儀器，就能以較低甚至免費(fèi)的價(jià)格使用相應(yīng)的數(shù)據(jù)分析服務(wù)?；蛘叻催^(guò)來(lái)，選擇哪家企業(yè)分析數(shù)據(jù)，就能以較低的價(jià)格測(cè)序了。但不管哪種方式，都勢(shì)必會(huì)打壓那些沒(méi)有自己核心技術(shù)的生信公司的生存空間。

創(chuàng)業(yè)方向

那么，在現(xiàn)在的情況下，后來(lái)者要怎樣選擇創(chuàng)業(yè)的方向，才會(huì)更有“錢途”呢？原華大CEO王俊的創(chuàng)業(yè)方向就值得學(xué)習(xí)。王俊意外從華大離職后，創(chuàng)立了碳云科技，意圖用人工智能方法解密人類疾病。最近有消息稱，一家上市公司以自有資金1億元入股，將碳云科技的估值推高到50億人民幣。雖然這個(gè)估值高到不是一般的離譜，但我認(rèn)為將人工智能引入疾病領(lǐng)域，是相當(dāng)明智的選擇。因?yàn)槿说募膊?，除了少?shù)的單基因疾病外，大都是多個(gè)基因共同作用的結(jié)果。也就是說(shuō)，哪些基因發(fā)生突變，突變的位置在哪里，突變的類型是什么，都是影響到最終的疾病表型。但是，這么多因素排列組合在一起，是一個(gè)相當(dāng)龐大的數(shù)字。然而病人的樣本數(shù)量總是有限的，我們的財(cái)力也是有限的；如何從有限的資源入手，去推測(cè)哪些基因、突變位置、突變類型的組合是有意義的，是重要的，就需要復(fù)雜的算法，比如人工智能。

把疾病當(dāng)做是信息學(xué)的問(wèn)題對(duì)待，用信息學(xué)的分析手段研究疾病，這一方面是很引吸眼球的事情，特別是現(xiàn)在熱門(mén)到不行的人工智能；另一方面也提高了創(chuàng)業(yè)的準(zhǔn)入門(mén)檻。這兩點(diǎn)，是王俊值得我們借鑒的地方。

盤(pán)點(diǎn)最熱門(mén)的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域

那么，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，未來(lái)最熱門(mén)的都有哪些呢？我們下面把2015年的一些熱門(mén)話題總結(jié)如下。

第一，基因編輯?；蚓庉嬙瓉?lái)是在細(xì)菌當(dāng)中發(fā)現(xiàn)的一套防御系統(tǒng)，通常包括被稱為CRISPR的基因序列和幾個(gè)蛋白質(zhì)。其機(jī)理在于，細(xì)菌受到病毒侵染后，會(huì)將入侵者部分基因組片段保留于CRISPR當(dāng)中。當(dāng)再次受到感染時(shí)，CRISPR基因被激活轉(zhuǎn)錄為RNA。CRISPR RNA飲食的病毒和質(zhì)粒片段能以互補(bǔ)的方式和入侵的DNA結(jié)合，在Cas蛋白的幫助下，將對(duì)應(yīng)的互補(bǔ)片段切割，以達(dá)到阻止入侵者之目的?？茖W(xué)家們研究發(fā)現(xiàn)，把Cas蛋白和一段指導(dǎo)RNA同時(shí)引入人細(xì)胞內(nèi)，可以來(lái)切除人基因組上與指導(dǎo)RNA互補(bǔ)的序列；此系統(tǒng)還可以用提供一段模板，用于替換被切除的片段。因此，CRISPR系統(tǒng)在疾病治療上有非常廣闊的前景；它即可以使指定的目標(biāo)片段失活，也可以將指定的基因突變替換為正常的序列，從而起到治療甚至治愈相應(yīng)疾病的目的。CRISPR系統(tǒng)簡(jiǎn)單易用、功能強(qiáng)大，因此很快就被應(yīng)用到了人身上。據(jù)媒體報(bào)道，截止2015年3月，已經(jīng)有至少4家美國(guó)的實(shí)驗(yàn)室、不少中國(guó)、英國(guó)實(shí)驗(yàn)室以及一家美國(guó)生物技術(shù)企業(yè)將CRISPR技術(shù)應(yīng)用到人類胚胎上去。2015年4月，廣州中山大學(xué)的科學(xué)家們?cè)凇兜鞍缀图?xì)胞》（Protein and Cell）雜志上發(fā)表了他們的人類胚胎實(shí)驗(yàn)結(jié)果。他們?cè)谑芫寻l(fā)育早期引入將CRISPR系統(tǒng)試圖修復(fù)HBB基因上的一個(gè)突變，HBB突變會(huì)誘發(fā)beta-地中海貧血；當(dāng)胚胎接收到的來(lái)自父母雙方的HBB都突變時(shí)，胚胎是不能存活的。他們的研究發(fā)現(xiàn)，CRISPR系統(tǒng)可以有效地切除損壞的HBB基因。

基因編輯的應(yīng)用前景吸引了大量資金的追捧，各種以CRISPR系統(tǒng)為賣點(diǎn)的商業(yè)公司紛紛成立，比如Editas Medicine， Caribou Biosciences， CRISPR Therapeutics， Intellia Therapeutics等等。由谷歌投資的Editas Medicine還于2016年1月4日向美國(guó)NASDAQ提交了IPO申請(qǐng)，并聲稱會(huì)盡快上市。

然而，CRISPR離真正的臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。其中最大的挑戰(zhàn)，在于基因修復(fù)的效率。在致病突變當(dāng)中，大部分都是失效突變；也就是說(shuō)，發(fā)生突變之后，基因的功能失活了。因此想要治病，就要重建基因的功能。這也是為什么很多疾病就算知道了發(fā)病機(jī)理，找到了對(duì)應(yīng)的基因，也沒(méi)辦法治療的關(guān)鍵因素，因?yàn)榛蚬δ苤亟ㄊ窍喈?dāng)困難的。而CRISPR就提供了這種可能。但是，上面提到的中山大學(xué)的研究表明，將CRISPR應(yīng)用于人類胚胎時(shí)，修復(fù)的效率并不高。在少數(shù)有修復(fù)發(fā)生的胚胎內(nèi)，也并不是所有的細(xì)胞都被修復(fù)了。

因此，開(kāi)發(fā)更好更有效的基因編輯系統(tǒng)，對(duì)我們來(lái)說(shuō)是挑戰(zhàn)，也是機(jī)遇。

第二，ctDNA，即循環(huán)游離DNA（circulating cell free DNA；cfDNA）或者循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA；ctDNA）。這項(xiàng)研究的原理是懷孕時(shí)，胎兒的DNA片段會(huì)進(jìn)入母親的血液，以裸露的形式游離在血液中；通過(guò)一定的技術(shù)分離這種DNA片段，就能夠?qū)μ哼M(jìn)行各種基因檢測(cè)。這種無(wú)穿刺的技術(shù)大大方便了產(chǎn)前診斷。有研究表明，在診斷唐氏綜合癥（Down Syndrome）方面，cfDNA檢測(cè)的準(zhǔn)確性高于常規(guī)的血清檢測(cè)。另外，腫瘤細(xì)胞破碎后，其DNA也會(huì)游離在血液中；捕獲此類DNA，或者監(jiān)測(cè)ctDNA的血液中的數(shù)量，就能鑒定并監(jiān)測(cè)腫瘤的發(fā)生發(fā)展情況。

第三，外排體（Exosomes，又譯外泌體/外吐小體），是細(xì)胞分泌形成的一種大小約50到90nm的囊泡，內(nèi)含來(lái)源細(xì)胞的多種蛋白質(zhì)、脂類、DNA和RNA等重要信息。外排體與ctDNA一樣，都是近些年來(lái)發(fā)展出來(lái)的所謂的“體液活檢”技術(shù)。由于外排體可以通過(guò)非穿刺性方法收集，其中又含有來(lái)源細(xì)胞的DNA，因此同樣可用于進(jìn)行基因于DNA的基因檢測(cè)。同時(shí)，如果可以完整收集外排體，還可以直接檢測(cè)癌癥細(xì)胞內(nèi)的生理狀況。除此診斷癌癥之外，最近的研究表明，還可以直接利用外排體治療癌癥：新墨西哥大學(xué)助理教授Kristina Trujillo的研究告訴我們，癌組織周圍的健康細(xì)胞分泌的外泌體具備毒殺癌細(xì)胞的能力。

第四，創(chuàng)新的血液檢測(cè)技術(shù)。這其中的代表是Theranos。與上面提到的三點(diǎn)不同，Theranos提供的創(chuàng)新血液檢測(cè)技術(shù)已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)進(jìn)入實(shí)用階段。2015年7月15號(hào)，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了Theranos的一項(xiàng)測(cè)試，通過(guò)血液檢測(cè)一種性傳播的單純皰疹病毒（Herpes simplex virus）；FDA還允許這項(xiàng)測(cè)試在非實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下進(jìn)行，這使得Theranos可以直接面對(duì)“消費(fèi)者”；而消費(fèi)者可以像使用血糖儀和驗(yàn)孕棒一樣，無(wú)需醫(yī)生的批準(zhǔn)就可以選擇這項(xiàng)測(cè)試。單純皰疹病毒檢測(cè)只是Theranos提供的數(shù)百種檢測(cè)之一。與傳統(tǒng)血液檢測(cè)相比，Theranos的技術(shù)可以用少至一滴血液進(jìn)行多達(dá)30種檢測(cè)。根據(jù)維基百科的介紹，Theranos使用一次性的手指針刺裝置抽取約1微升血液，然后裝入一種專門(mén)的讀取設(shè)備進(jìn)行分析；結(jié)果會(huì)傳輸?shù)綄ｉT(mén)的安全數(shù)據(jù)庫(kù)，由測(cè)試者或其醫(yī)生連線獲取。每種檢測(cè)的價(jià)格均在10美元級(jí)別。除價(jià)格優(yōu)勢(shì)外，Theranos檢測(cè)的速度也快，通常為幾十分鐘至幾個(gè)小時(shí)，遠(yuǎn)低于常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)所需的3天。此外，Theranos并不直接接觸消費(fèi)者的血液樣品，也在最大程度上保障消費(fèi)者的隱私（比如，不會(huì)將消費(fèi)者血液用于其它目的等等）。

類似的技術(shù)還有無(wú)創(chuàng)性注射。目前，已經(jīng)有公司開(kāi)發(fā)出類似于創(chuàng)可貼的胰島素注射技術(shù)，利用“創(chuàng)可貼”上非常細(xì)小的針頭刺入皮下，同時(shí)使用緩釋技術(shù)使得胰島素均勻的注射到患者體內(nèi)。這些對(duì)于那些怕針和不能見(jiàn)血的患者都是莫大的福音。

總的來(lái)看，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)τ谛录夹g(shù)新療法是非?！翱释钡摹Ｒ环矫?，有大量的疾病需要我們?nèi)スタ耍碌乃幬锶ラ_(kāi)發(fā)；另一方面，也有大量的現(xiàn)有技術(shù)需要改進(jìn)、升級(jí)。這些，都是我們?cè)诳蒲幸约皠?chuàng)業(yè)上需要重點(diǎn)努力的方向。

2016已經(jīng)來(lái)了。但它的開(kāi)局注定了，這將是不平靜的一年：股市下跌、經(jīng)濟(jì)下行、美元強(qiáng)勢(shì)、資本外流。這意味著投資活動(dòng)將會(huì)減弱，從資本市場(chǎng)上獲得資金將會(huì)比2015困難不少。在競(jìng)爭(zhēng)加劇的情況下，只有擁有自己的核心優(yōu)勢(shì)人，才能順利脫穎而出。拿奇云諾德CEO羅奇斌的話說(shuō)就是：“在創(chuàng)業(yè)時(shí) … 別人能用錢堆出來(lái)的東西，我們不要去做…要做就做那些不能輕易被別人復(fù)制的東西”。

至于如何做到這一點(diǎn)，我只能說(shuō)：“發(fā)揮你的想像力吧！”。