自去年年初中國(guó)的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃初見(jiàn)端倪以來(lái)，精準(zhǔn)醫(yī)療即成為生物醫(yī)療行業(yè)里的熱點(diǎn)話題，各類討論、爭(zhēng)論層出不窮，以至如何定義精準(zhǔn)醫(yī)療都有很多不同意見(jiàn)。但有一點(diǎn)有著廣泛的共識(shí)，即生物標(biāo)記物指導(dǎo)下的精準(zhǔn)用藥（以下簡(jiǎn)稱個(gè)性化治療），是精準(zhǔn)醫(yī)療中公認(rèn)的一個(gè)核心領(lǐng)域。其新標(biāo)志是新藥在FDA獲批時(shí)，以該藥的生物標(biāo)記物開(kāi)發(fā)的體外診斷伴隨試劑盒（Companion Diagnostics）也同時(shí)獲批，因?yàn)橛幸?guī)范的臨床數(shù)據(jù)證明該藥只有在生物標(biāo)記物陽(yáng)性的病人中有顯著療效。該藥上市后需用伴隨診斷來(lái)篩選適宜病人，從而達(dá)到精準(zhǔn)治療的效果。

同樣的藥同樣的劑量，有些病人吃了有效，有些吃了無(wú)效或者還有副作用，這種由于病人間個(gè)體化差異導(dǎo)致對(duì)藥物的不同反應(yīng)，這普遍存在于大多數(shù)藥物治療過(guò)程中，也是個(gè)性化治療領(lǐng)域發(fā)展的動(dòng)因。

個(gè)性化治療最早的成功案例就是治療乳腺癌的單抗藥赫賽汀，基因泰克公司較早地確定了赫賽汀的藥物靶標(biāo)HER2是其生物標(biāo)記物，其臨床試驗(yàn)針對(duì)性地選擇HER2過(guò)度表達(dá)乳腺癌病人，三期臨床只用了二百多病人就證明了赫賽汀的療效，隨即獲得FDA的加速審批獲準(zhǔn)上市。如果基因泰克當(dāng)年沒(méi)有采用HER2作為生物標(biāo)記物來(lái)篩選潛在的有效病人，由于只有不到百分之三十的乳腺癌病人有HER2過(guò)度表達(dá)，只有幾百人的臨床三期試驗(yàn)結(jié)果很可能就會(huì)失敗。

赫賽汀自1998年上市以來(lái)，造福于廣大乳腺癌患者，同時(shí)迅速成為銷售過(guò)十億的重磅炸彈新藥，為原研藥廠帶來(lái)巨大回報(bào)。赫賽汀的成功也催生了個(gè)性化治療這個(gè)新型領(lǐng)域，讓業(yè)界見(jiàn)證了其巨大潛力，尤其是創(chuàng)新藥研發(fā)的成本越來(lái)越高、但失敗率高居不下，個(gè)性化治療被認(rèn)為是解決這一難題的靈丹妙藥。

個(gè)性化治療的理念淺顯懂，加上赫賽汀治療及后來(lái)的治療有BCR-ABL融合基因慢性粒細(xì)胞白血病格力維等個(gè)性化新藥的優(yōu)異療效并同時(shí)伴隨著商業(yè)上的巨大成功，很快就被新藥研發(fā)領(lǐng)域廣泛接受。在過(guò)去十余年，新藥領(lǐng)域、尤其是腫瘤創(chuàng)新藥領(lǐng)域的國(guó)際大藥廠，已經(jīng)普遍將生物標(biāo)記物作為指導(dǎo)其創(chuàng)新藥的重點(diǎn)。FDA 也對(duì)這一領(lǐng)域給予了高度的支持，對(duì)于有生物標(biāo)記物指導(dǎo)的個(gè)性化新藥會(huì)給予加速審批，有時(shí)甚至有臨床二期的結(jié)果就可以批準(zhǔn)上市，例如輝瑞治療肺癌的ALK抑制劑克唑替尼，F(xiàn)DA同時(shí)還及時(shí)出臺(tái)了伴隨診斷的與新藥同步研發(fā)報(bào)批的指南。與此同時(shí)，精準(zhǔn)醫(yī)療也成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域里越來(lái)越熱門的話題，直至去年已引起中美兩國(guó)政府的高度重視。

生物標(biāo)記物成個(gè)性化治療瓶頸

綜上所述，可以看出個(gè)性化治療是一個(gè)跨行業(yè)的新興領(lǐng)域，將分子診斷同藥物研發(fā)有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，從而到達(dá)精準(zhǔn)用藥的目的。二者成功結(jié)合的最核心之處就是能否找到可預(yù)測(cè)藥物療效的生物標(biāo)記物了。盡管十余年來(lái)個(gè)性化治療已成生物醫(yī)藥領(lǐng)域的共識(shí)，很多藥廠也高度重視，有的機(jī)構(gòu)甚至要求進(jìn)入的項(xiàng)目都需要有生物標(biāo)記物，但是在FDA批準(zhǔn)上市的上百個(gè)新藥中，獲批作為伴隨診斷的生物標(biāo)記物只有十余個(gè)，絕大多數(shù)創(chuàng)新藥都沒(méi)有真正的經(jīng)過(guò)臨床雙盲試驗(yàn)驗(yàn)證的生物標(biāo)記物。可見(jiàn)發(fā)現(xiàn)正確的生物標(biāo)記物是非常不容易，實(shí)際上這已經(jīng)成為個(gè)性化治療的瓶頸。

第一代生物標(biāo)記物最直觀也最容易理解，即藥物靶標(biāo)的過(guò)度表達(dá)就是生物標(biāo)記物。因?yàn)榘悬c(diǎn)越多藥物越容易擊中目標(biāo)，如果沒(méi)有靶點(diǎn)，自然打不中目標(biāo)。譬如預(yù)測(cè)赫賽汀對(duì)HER2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌有效，還有最近獲批的PD1單抗用于治療PD1陽(yáng)性的肺癌。可是EGFR抑制劑易瑞沙的療效卻同EGRF的表達(dá)水平無(wú)關(guān)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其療效是同EGFR的基因突變相關(guān)。

隨著下代測(cè)序技術(shù)的興起，對(duì)于靶點(diǎn)突變作為生物標(biāo)記物的研究越來(lái)越多。但是不是只把寶押在藥物靶點(diǎn)上就萬(wàn)無(wú)一失呢？

治療結(jié)腸癌的單抗藥Erbitux 的靶點(diǎn)也是EGFR，但其療效同EFGR的表達(dá)和突變都沒(méi)有關(guān)聯(lián)，后來(lái)通過(guò)大量的回顧性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其生物標(biāo)記物是出于EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路下游的K-RAS基因突變。這類靶點(diǎn)以外的生物標(biāo)記物可歸為第二代生物標(biāo)記物，可想而知這類生物標(biāo)記物要比第一類難找得多。

生物標(biāo)記物在新藥研發(fā)里的重要性、尤其是在腫瘤領(lǐng)域，已得到空前的重視。很多藥廠要求新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí)一定要有生物標(biāo)記物，這當(dāng)然是最理想的模式，前提是能在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)即可確定生物標(biāo)記物，這通常發(fā)生在生物標(biāo)記物即是藥物靶點(diǎn)或其突變本身時(shí)。比如Peter Hirth領(lǐng)導(dǎo)的Plexxikon 很早就針對(duì)B-Raf突變開(kāi)發(fā)出B-Raf抑制劑維羅非尼，并很快在在臨床試驗(yàn)中證明維羅非尼含有B-Raf突變的黑色素瘤有著非常顯著的療效。

對(duì)大多數(shù)新藥項(xiàng)目來(lái)說(shuō)，將藥物靶標(biāo)作為生物標(biāo)記物是最常見(jiàn)的方式，有些還在在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞株試驗(yàn)中有不錯(cuò)預(yù)測(cè)藥效的結(jié)果。但遺憾的是，由于生物信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜性及人體和動(dòng)物或單一細(xì)胞株的巨大差異，很多情況這些結(jié)果未見(jiàn)得在人體臨床試驗(yàn)中能夠重復(fù)，該新藥的生物標(biāo)記物未見(jiàn)得是藥物靶標(biāo)本身。例如輝瑞研發(fā)的cMet激酶抑制劑可銼替尼，針對(duì)cMet擴(kuò)增的腫瘤未有很顯著的療效。不過(guò)幸運(yùn)的是克唑替尼被發(fā)現(xiàn)在很少見(jiàn)的一些含有ALK融合基因的肺癌病人中療效異常顯著，輝瑞的科學(xué)家們很快改用ALK作為生物標(biāo)記物指導(dǎo)可銼替尼治療這一小部分肺癌病人。由于其效果顯著，F(xiàn)DA在可銼替尼臨床二期試驗(yàn)完成后即批準(zhǔn)該藥上市。

兩大難點(diǎn)

從上面的闡述可見(jiàn)，在創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中找到真正的臨床生物標(biāo)記物并不容易，這也是為什么這么多年來(lái)上市新藥只有很少數(shù)帶有伴隨診斷共同上市，而且這其中還有不少幸運(yùn)的成分。發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)記物的難度如此之大是有多方面的原因。

其一，在靶向藥物為主導(dǎo)的今天，藥物的作用機(jī)理大多是在細(xì)胞株和動(dòng)物模型中建立完成的，但人體是一個(gè)多細(xì)胞多器官的高度復(fù)雜的生物體，很多疾病的治病機(jī)理涉及到多個(gè)生物信號(hào)傳導(dǎo)通路且不同器官會(huì)有不同的機(jī)理（對(duì)大多數(shù)疾病而言，現(xiàn)代科學(xué)了解的其致病機(jī)理的很小一部分），這是臨床前藥物研發(fā)所用的體外試驗(yàn)體系很難模擬的。例如，B-Raf突變?cè)诤谏亓鲋惺蔷S羅非尼很好的生物標(biāo)記物，但維羅非尼對(duì)于含有同樣B-Raf突變的結(jié)腸癌療效卻相差甚遠(yuǎn)。因而不能簡(jiǎn)單地根據(jù)一型腫瘤試驗(yàn)里的生物標(biāo)記物的結(jié)果就貿(mào)然推斷其他腫瘤的療效，一定要有相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)支持才能真正的成為生物標(biāo)記物。另外靶向藥也常會(huì)作用于原始設(shè)計(jì)靶標(biāo)以外的蛋白，尤其是激酶抑制劑，這個(gè)現(xiàn)象尤為明顯。例如克唑替尼會(huì)抑制Met及ALK， 伊馬替尼抑制BCR-ABL，Kit，和PDGFR。

另外，生物信號(hào)傳導(dǎo)通路常涉及到靶標(biāo)以外的多個(gè)基因，例如抑制EGFR的單抗藥Erbitux的生物標(biāo)記物是EGFR下游的K-RAS基因突變。這都使得常用的只以單一原研藥物靶標(biāo)為生物標(biāo)記物有很大的局限性。

其二，是我們對(duì)人類基因組了解的局限，因?yàn)槟芊裾_選擇生物標(biāo)記物是基于對(duì)基因組功能的了解。盡管本世紀(jì)初，我們就完成了人類基因組的測(cè)序，獲得了全部三十億堿基對(duì)的序列。但直到今天，我們只對(duì)人類基因組不到5%的基因編碼區(qū)有一定的了解，對(duì)于90%以上的基因組序列知之甚少。

個(gè)性化治療與基因組學(xué)即大數(shù)據(jù)

與精準(zhǔn)醫(yī)療的熱度相似，大數(shù)據(jù)也成為一個(gè)熱點(diǎn)。大量的基因組學(xué)數(shù)據(jù)無(wú)疑會(huì)加速對(duì)解碼人類基因組及了解各基因區(qū)域位點(diǎn)同疾病藥物療效的關(guān)系，進(jìn)而推進(jìn)生物標(biāo)記物的發(fā)掘，助力個(gè)性化治療的發(fā)展。

人類基因組測(cè)序也極大地推動(dòng)了DNA芯片技術(shù)迅猛發(fā)展及應(yīng)用，一塊小小的芯片可以檢測(cè)人類基因組中大部分乃至全部的基因，這類基于組學(xué)的微陣列芯片的普及突破了傳統(tǒng)的基于靶向基因或少量候選基因的局限，催生了新一代包含多個(gè)基因生物標(biāo)記物群的出現(xiàn)，例如MammaPrint檢測(cè)試劑就是由從全基因組RNA微陣列芯片試驗(yàn)中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)中挑選出的70個(gè)基因組成，用以預(yù)測(cè)乳腺癌患者的預(yù)后，進(jìn)而幫助患者和醫(yī)生確定是否采用化療來(lái)防止癌癥復(fù)發(fā)。

隨著類似大量組學(xué)的試驗(yàn)公開(kāi)，形成了一個(gè)龐大的組學(xué)大數(shù)據(jù)，其中蘊(yùn)藏了大量信息可供發(fā)掘，包括生物標(biāo)記物。例如，密西根大學(xué)的Arul Chinnaiyan小組從大量的微陣列芯片的數(shù)據(jù)中首次發(fā)現(xiàn)了前列腺癌的生物標(biāo)記物TMPRSS2-ETS融合基因。

在RNA芯片的崛起后，基于全基因組的單核苷酸多態(tài)性（SNP）芯片也有了迅猛的發(fā)展，目前的全基因組芯片可以包囊上百萬(wàn)個(gè)SNPs，這項(xiàng)技術(shù)催生了全基因組關(guān)聯(lián)研究的迅速普及，到目前為止已有上千個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)研究公開(kāi)發(fā)表，為了解危害人類健康主要疾病的致病遺傳因素取得了豐碩的成果，同時(shí)很多研究也使用這項(xiàng)技術(shù)來(lái)發(fā)掘新的生物標(biāo)記物。

過(guò)去幾年，二代測(cè)序的迅猛發(fā)展把組學(xué)研究帶向一個(gè)新的水平，高通量測(cè)序的發(fā)展使得我們可以輕易地檢測(cè)人類基因組的所有外顯子及整個(gè)基因組的基因序列及其變異，其產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)會(huì)進(jìn)一步加速生物標(biāo)記物的開(kāi)發(fā)。下代測(cè)序等一系列組學(xué)研究新技術(shù)是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里不可或缺的重要工具，如能合理、有針對(duì)性地將這些工具及同包括臨床試驗(yàn)等醫(yī)療大數(shù)據(jù)有效結(jié)合起來(lái)，將會(huì)對(duì)個(gè)性化治療領(lǐng)域有著不可估量的重大意義，并最終大幅提高新藥研發(fā)的成功率，我們有理由相信未來(lái)幾年將會(huì)是個(gè)性化治療迅猛發(fā)展的黃金時(shí)代。