許俊，黃敏

拉米夫定聯(lián)合聚乙二醇干擾素初始和再治療慢性乙型肝炎合并脂肪肝療效觀察

許俊，黃敏

目的分析應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者的療效。方法隨機(jī)納入65例慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）初治和52例曾接受過核苷類藥物治療失敗的慢性乙型肝炎合并NAFLD患者，給予拉米夫定聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFNα-2a）治療48 w。采用熒光定量PCR法檢測(cè)血清HBV DNA，采用微粒子酶免分析法檢測(cè)血清HBV標(biāo)志物。使用B超檢查診斷脂肪肝。結(jié)果在治療48 w時(shí)，初治組完全應(yīng)答率為47.7%，而再治療組為28.8%，差異顯著（P＜0.05）；在治療24 w時(shí)，初治組患者血清HBV DNA低于不可檢測(cè)水平發(fā)生率為41.5%，顯著高于再治組的23.1%（P＜0.05），在治療第48 w時(shí)，達(dá)到86.2%，也顯著高于再治組的59.6%（P＜0.05）；在治療24 w時(shí)，兩組血清HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率無(wú)明顯差別，而在治療48 w時(shí)，初治組HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率明顯高于再治療組（72.3%對(duì)63.1%，P＜0.05）；在治療48 w時(shí)，兩組患者脂肪肝的改善率無(wú)明顯差異（46.2%對(duì)50.0%，P＞0.05）。結(jié)論核苷類藥物與干擾素聯(lián)合治療慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者療效確切，在初治患者療效更明顯。

慢性乙型肝炎；脂肪肝；拉米夫定；α-干擾素；治療

慢性乙型肝炎（CHB）和非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是兩大主要慢性肝病。NAFLD在我國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)的患病率已高達(dá)15.35%，并呈不斷升高趨勢(shì)，導(dǎo)致CHB合并NAFLD患者持續(xù)增多[1]。臨床上還缺乏針對(duì)慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者的有效藥物治療[2]。一些研究認(rèn)為合并脂肪肝可能影響患者對(duì)長(zhǎng)效干擾素和核苷類藥物的抗病毒應(yīng)答[3,4]，我們應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFNα-2a）初始治療合并NAFLD的CHB患者，比較了他們與因單用核苷類藥物治療無(wú)效而接受拉米夫定聯(lián)合Peg-IFNα-2a序貫治療患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取我院于2010年8月～2014年12月收治的合并NAFLD的CHB患者117例，其中初始治療組65例，男42例，女23例，平均年齡（43.6±7.8）歲；再治療組52例，男34例，女18例，平均年齡（42.5±6.5）歲。兩組性別、年齡和入組治療時(shí)血清病毒學(xué)和生化學(xué)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。慢性乙型肝炎的診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》，且HBV DNA＞500 lg copies/mL，ALT＞60 U／L，或AST＞60 U／L。脂肪肝診斷符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》。排除其他病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、肝豆?fàn)詈俗冃?、寄生蟲感染、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病，排除合并糖尿病及心、腦、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重疾患。

1.2治療方法在患者知情同意下，給予初始組拉米夫定（葛蘭素史克制藥公司）100 mg／d和Peg-IFNα-2a（上海羅氏制藥公司）180μg／w，治療48 w；再治療組患者先前曾單獨(dú)應(yīng)用核苷類藥物治療無(wú)效，納入本研究時(shí)給予拉米夫定聯(lián)合Peg-IFNα-2a治療48 w，用法同初始組。

1.3檢測(cè)使用日本日立公司生產(chǎn)的HITACHI 717OS型生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用瑞士羅氏公司生產(chǎn)的自動(dòng)熒光定量基因檢測(cè)儀檢測(cè)血清HBV DNA（試劑盒由上海科華生物工程有限公司提供）；采用微粒子酶免分析法（MEIA）檢測(cè)血清HBV標(biāo)志物。

1.4腹部B超檢查依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》進(jìn)行。

1.5療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)完全應(yīng)答HBV DNA轉(zhuǎn)陰，HBeAg血清轉(zhuǎn)換，ALT正常；部分應(yīng)答：HBV DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg血清未出現(xiàn)轉(zhuǎn)換或ALT未正常；無(wú)應(yīng)答：上述各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)一轉(zhuǎn)陰，血清HBeAg未轉(zhuǎn)換[5]。脂肪肝療效評(píng)價(jià)：治愈：肝臟B超復(fù)查脂肪肝特征消失；顯效：B超對(duì)脂肪肝的分級(jí)降低一個(gè)級(jí)別；好轉(zhuǎn)：B超聲像圖好轉(zhuǎn)，但未達(dá)到下降一個(gè)級(jí)別；無(wú)效：B超聲像圖未變化，甚至加重[5]。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，顯著性差異標(biāo)準(zhǔn)為P＜0.05。

2結(jié)果

2.1兩組療效比較在治療24 w和48 w，兩組療效見表1、表2。

表1兩組療效（%）比較

表2兩組治療48 w綜合應(yīng)答率（%）比較

2.2兩組治療前后脂肪肝情況的變化兩組患者治療48 w時(shí)，初始組和再治療組B超診斷脂肪肝的改善率分別為46.2%和50%（P＞0.05，表3）。

表3 兩組治療后脂肪肝變化情況

3 討論

國(guó)內(nèi)外對(duì)CHB合并NAFLD的研究主要認(rèn)為CHB患者發(fā)生肝脂肪變與宿主的代謝因素有關(guān)，對(duì)合并NAFLD是否影響CHB患者對(duì)抗病毒治療的療效則研究尚無(wú)一致的結(jié)論[6]。新近研究指出CHB合并NAFLD患者肝細(xì)胞脂肪變與肝纖維化進(jìn)展有關(guān)，而與病毒載量無(wú)關(guān)。一些臨床研究則發(fā)現(xiàn)，合并NAFLD的CHB患者在抗病毒治療過程中生化學(xué)常常不應(yīng)答[7,8]。所以，目前臨床上有關(guān)合并NAFLD是否影響CHB患者對(duì)抗病毒治療的療效研究暫無(wú)一致的結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示，無(wú)論是初始治療還是再治療，拉米夫定聯(lián)合干擾素均顯示出良好的抗病毒效果。在治療48 w時(shí)，兩組生化學(xué)應(yīng)答有明顯差異，初始組的效果明顯優(yōu)于再治療組，初始組完全應(yīng)答率為47.7%，而再治療組為28.8%。在治療24 w時(shí)，初始組HBV DNA低于不可測(cè)水平的比例達(dá)到41.5%，在治療第48 w時(shí)達(dá)到86.2%，而再治療組分別為23.1%和59.6%。在治療24 w時(shí)，兩組HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率無(wú)明顯差別，而在治療48 w時(shí)，兩組HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率有明顯差別。在治療對(duì)脂肪肝的療效方面，在治療48 w時(shí)兩組總有效率分別為46%和50%，無(wú)顯著性差異。

拉米夫定抗病毒的機(jī)制是抑制DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，進(jìn)而終止HBV復(fù)制，是最早用于治療CHB的核苷類藥物，其起效迅速、安全性高、無(wú)明顯的不良反應(yīng)，可迅速降低患者血清HBV DNA水平[9]，目前已被臨床廣泛用于治療合并NAFLD的CHB患者。但拉米夫定基因耐藥每年以14%～32%遞增，第5年后高達(dá)60%～70%。在此期間發(fā)生耐藥的比例也逐年增加。干擾素作為一種糖蛋白，不能直接滅活病毒，其主要作用于細(xì)胞受體，使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抗病毒蛋白，以阻斷細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制。干擾素適用于HBV DNA低水平患者，因此對(duì)高水平HBV DNA患者，應(yīng)用拉米夫定降低HBV DNA，可望提高干擾素的療效。另外，干擾素的作用目標(biāo)是已感染HBV的肝細(xì)胞，而拉米夫定僅能抑制HBV DNA，并不能完全清除肝細(xì)胞內(nèi)HBV。兩者聯(lián)合應(yīng)用，可在HBV復(fù)制過程的多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行干擾，使HBV復(fù)制終止，同時(shí)聯(lián)用也可增加抗病毒活性，降低耐藥，故兩者聯(lián)合理論上是合理的。單一核苷類似物，如拉米夫定、恩替卡韋等，尚不足以清除多數(shù)慢性HBV感染者體內(nèi)病毒，且可能誘導(dǎo)耐藥病毒出現(xiàn)。本研究提示早期聯(lián)合應(yīng)用可以提高合并NAFLD的CHB患者的治療療效，但對(duì)肝脂肪變療效不明顯，可能是因?yàn)镃HB患者肝脂肪變主要與肥胖、胰島素抵抗及其代謝紊亂有關(guān)，而與HBV DNA載量和HBeAg是否陽(yáng)性無(wú)關(guān)[10]

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（收稿：2015-08-10）

（本文編輯：陳宗炳）

Cl i ni c al ob s er v at i on of la m iv u di n e a nd p eg y la t ed in t er f er o n-α-2 a i n t r ea t me n t o f n a ve an d r e cu r re n t p at i en t s w it h c h ro n i c h ep a ti t is B c om p li c at e d b y f at t y l iv e r

Xu Jun,Huang Min.
Department of gastroenterology,Chongming Branch, Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 202150

Hepatitis B; Fatty liver; Lamivudine;Pegylated interferon-α-2a; Therap

202150 上海市交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院消化科

許俊，女，42歲，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師。主要從事慢性肝病的診治工作，E-mail:zhjjxj@163.com

黃敏，E-mail:zhjjxj@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.022