肖瀟，楊均，顏綦先，付鑫，李寧，魏艷玲，周世亮，彭安國，張寅，陳東風(fēng)，胡輅

TACE治療53例Child C級(jí)肝硬化并發(fā)小肝癌患者療效評(píng)價(jià)

肖瀟，楊均，顏綦先，付鑫，李寧，魏艷玲，周世亮，彭安國，張寅，陳東風(fēng)，胡輅

目的評(píng)價(jià)Child C級(jí)肝硬化并發(fā)小肝癌患者行經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）治療的療效。方法回顧性分析2002年12月～2012年12月我科53例行TACE治療的Child C級(jí)肝硬化并發(fā)小肝癌患者的臨床資料。每例患者至少行2次TACE治療，兩次治療間隔為30～40 d，以第2次TACE治療結(jié)束時(shí)開始隨訪，所有病例均隨訪2年，于術(shù)后第1、3、6、12、24 m復(fù)查肝功能、AFP、凝血功能指標(biāo)、腹部CT或MRI檢查。結(jié)果術(shù)后1、3、6、12和24 m總有效率分別為100.0%、100.0%、83.0%、54.7%、41.5%，其中1 a生存率約為60.0%，2 a生存率為45.0%；在TACE術(shù)后1 m，患者肝功能較術(shù)前變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，凝血功能指標(biāo)變化較術(shù)前也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[PT為（17.1± 2.4）s對(duì)（16.7±2.2）s]；在TACE術(shù)后24 m，血清ALT較術(shù)前下降，與治療前比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[（89.4±21.2）U/L對(duì)（67.9±20.4）U/L，P<0.05]；死亡原因主要是基礎(chǔ)肝病所致。結(jié)論TACE治療Child C級(jí)肝硬化并發(fā)小肝癌患者，臨床有一定的療效，能顯著延緩這類患者因肝癌進(jìn)展所致的死亡。

小肝癌；肝硬化；經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療；Child分級(jí)

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，病死率高[1]。小肝癌指單個(gè)癌結(jié)節(jié)最大直徑不超過3 cm或兩個(gè)癌結(jié)節(jié)直徑之和不超過3 cm的肝癌[2]。手術(shù)切除是治療小肝癌的首選方法，但因我國肝癌患者多合并不同程度的肝炎肝硬化、肝功能差、腫瘤解剖位置復(fù)雜、手術(shù)創(chuàng)傷較大等因素，手術(shù)切除的小肝

癌患者不足30%[3，4]。手術(shù)創(chuàng)傷可能抑制機(jī)體的免疫功能，腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)43.5%[5]。肝移植用于治療合并有嚴(yán)重肝硬化、無血管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的小肝癌，有很好的治療效果，但對(duì)于肝移植最佳的對(duì)象選擇尚需進(jìn)一步研究[6]，且由于費(fèi)用高昂，肝源緊張，臨床難以普遍開展[7]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，非手術(shù)治療方式在臨床廣泛應(yīng)用，如高強(qiáng)度超聲聚焦刀（High intensity focused ultrasound，HIFU）、經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）、無水乙醇瘤內(nèi)注射（Percutaneous ethanol injection，PEI）、射頻消融術(shù)（Radiofrequency ablation，RFA）等方法已作為這類患者可選擇的治療手段。有研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)小肝癌，手術(shù)切除患者的生存率和復(fù)發(fā)率較微創(chuàng)治療無顯著性差異[8]。我科近10年來采用TACE治療Child C級(jí)肝硬化合并小肝癌患者，取得了較好的療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2002年12月～2012年12月在我科診治的53例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，男性40例，女性13例；年齡33～79歲，平均年齡（58.7±5.2）歲。所有患者均經(jīng)B超、CT或MRI、AFP等檢查診斷為原發(fā)性肝癌，并符合2009年發(fā)布的《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)》的標(biāo)準(zhǔn)[9]。其中單病灶≤3.0 cm 41例，2個(gè)病灶累積≤3.0 cm 12例。均為肝功能Child C級(jí)，乙型肝炎病毒感染42例，丙型肝炎病毒感染2例，酒精性肝病8例，肝豆?fàn)詈俗冃?例。血清AFP陰性20例，AFP 25～200μg/L 20例，＞200μg/L 13例。入選病例均未合并嚴(yán)重的心、腎功能障礙，無門靜脈癌栓或嚴(yán)重的凝血功能障礙。

1.2 TACE治療使用德國西門子數(shù)字減影血管造影機(jī)（SIEMENS，ARTIS DTA）行肝動(dòng)脈造影。將微導(dǎo)管超選擇性插入相應(yīng)的腫瘤供血分支動(dòng)脈。根據(jù)腫瘤大小和肝功能情況確定藥物用量，給予奧沙利鉑（50～130 mg/m2），表柔比星（2～5 mg/m2），絲裂霉素（5～10 mg）。根據(jù)腫瘤大小、分布和肝功能情況，選用超液化碘油1～2 ml/cm腫瘤直徑。術(shù)后給予抗病毒、護(hù)肝、支持對(duì)癥治療。30～40 d后行第2次TACE治療。

1.3療效判斷按照2000年世界衛(wèi)生組織（WTO）制定的實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response evaluation criteria in solid tumors,RECIST），計(jì)算完全緩解（Complete response,CR）、部分緩解（Partial response,PR）、疾病穩(wěn)定（Stable disease, SD）、疾病進(jìn)展（Progressive disease,PD）和總有效率（CR+PR）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan-Meier法分析有效率，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 TACE治療53例小肝癌患者臨床效果

表2 TACE術(shù)前后肝功能指標(biāo)（s）的變化

表2 TACE術(shù)前后肝功能指標(biāo)（s）的變化

與術(shù)前比,①P＜0.05

生存例數(shù)ALT（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）PT（s）術(shù)前53 89.4±21.2 41.2±7.5 28.2±3.5 16.7±2.2術(shù)后1 m 53 92.3±24.5 44.1±9.3 27.5±4.6 17.1±2.4術(shù)后3 m 53 90.1±22.7 42.9±8.1 27.1±4.3 16.8±1.9術(shù)后6 m 48 88.2±19.6 39.4±6.9 27.9±3.8 15.7±2.1術(shù)后12 m 32 73.6±23.2 40.5±8.3 29.4±4.1 15.2±2.3術(shù)后24 m 24 67.9±20.4①43.6±9.4 30.2±3.5 14.5±1.2

2 結(jié)果

2.1臨床效果術(shù)后隨訪24 m，療效見表1。

2.2 TACE術(shù)后肝功能變化TACE術(shù)后1月時(shí)，患者肝功能指標(biāo)較術(shù)前變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；在TACE術(shù)后24月時(shí)，ALT較術(shù)前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余生化指標(biāo)無明顯變化（P＞0.05，表2）。

2.3生存情況本組患者1 a生存率為60.4%，2 a生存率為45.3%。隨訪發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致患者死亡的主要原因是原有的失代償期肝硬化及其并發(fā)癥，而不是肝癌復(fù)發(fā)或進(jìn)展本身。

3 討論

TACE治療小肝癌的基礎(chǔ)是腫瘤中心部分血供來自肝動(dòng)脈（占腫瘤供血95%～99%），而外周部分多來自門靜脈。栓塞劑阻斷肝動(dòng)脈血流，造成局部腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧，抑制腫瘤生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡，同時(shí)也阻滯了化療藥物從腫瘤中流出，延長藥物的作用時(shí)間，降低了化療藥物在全身的濃度，減少了不良反應(yīng)。目前，TACE治療小肝癌臨床療效肯定，但因?yàn)楦伟┎≡顐?cè)支循環(huán)的建立及新生血管的形成，TACE術(shù)后肝癌易復(fù)發(fā)［10，11］。所以，手術(shù)切除一直都被認(rèn)為是治療小肝癌的最佳治療手段。然而，由于受到腫瘤發(fā)生部位、肝功能異常、患者不能耐受或不愿接受手術(shù)等因素的影響，介入治療成為一些小肝癌患者的首選治療方法[12]。國內(nèi)外學(xué)者均有報(bào)道，接受多次TACE治療可延長肝癌患者的中位生存時(shí)間，并能在一定程度上改善原發(fā)性肝癌的預(yù)后[13]。

在本組資料中我們觀察到，在2次TACE治療后隨訪1月時(shí)，有22例患者腫瘤病灶內(nèi)碘油充分沉積，且病灶完全收縮，復(fù)查CT檢查病灶已無動(dòng)脈及門脈供血，取得完全緩解。另31例患者腫瘤病灶內(nèi)有部分碘油沉積，病灶縮小，但尚有少許動(dòng)脈及門靜脈供血，臨床上判定為部分緩解。隨訪至3個(gè)月時(shí)，在31例部分緩解的患者中又有3例達(dá)到完全緩解。從隨訪第6月開始，在肝癌完全緩解的25例患者中，有5例因慢性肝功能衰竭死亡，28例部分緩解的患者有4例出現(xiàn)肝癌病情進(jìn)展。至隨訪24月，生存的24例患者中仍有12例肝癌患者獲得CR，10例PR和2例PD。因此，我們認(rèn)為，對(duì)Child C級(jí)肝硬化并發(fā)小肝癌患者，在行2次TACE治療后，若在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)完全緩解，則病灶再次進(jìn)展機(jī)會(huì)較少；而在部分緩解病例，病灶可穩(wěn)定半年至一年以上，但這些患者在6個(gè)月后易發(fā)生病情進(jìn)展。當(dāng)然，若條件允許，兩次TACE治療后，患者可以再次接受TACE或其它治療，以控制腫瘤生長，減少病情進(jìn)展。我們的資料充分顯示，TACE對(duì)小肝癌治療臨床療效良好。

Child C級(jí)肝硬化并發(fā)小肝癌患者接受TACE治療的關(guān)鍵是既要充分處理腫瘤病灶，也要避免介入手術(shù)對(duì)肝功能的損害。目前，TACE已發(fā)展為超選擇性插管，將化療藥或栓塞劑注入到各肝葉分支動(dòng)脈，更準(zhǔn)確地阻斷肝腫瘤的血供，使腫瘤壞死更徹底。根據(jù)腫瘤的大小決定化療藥或栓塞劑的用量，治療效果好，而且能最大限度地保護(hù)肝功能[14]。而且，有研究發(fā)現(xiàn)，超選擇性TACE治療的患者生存率明顯高于傳統(tǒng)的經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞治療者的生存率[15]。因此，在TACE術(shù)中，我們使用微導(dǎo)管到達(dá)肝動(dòng)脈遠(yuǎn)端的腫瘤主要供血分支，栓塞時(shí)采用邊栓塞邊透視、多次小劑量的技巧。一旦觀察到碘油從腫瘤供血支返流，即停止栓塞，這樣既能充分栓塞病灶，也大大降低了誤栓正常肝組織乃至其它器官的風(fēng)險(xiǎn)，從而減輕了肝細(xì)胞的損傷，減少了并發(fā)癥，避免這些肝功能為Child C級(jí)患者發(fā)生繼發(fā)性肝損害。同時(shí)，在TACE術(shù)前，我們給予規(guī)范的保肝、抗病毒、支持、對(duì)癥等治療，維護(hù)和改善肝臟功能，提高手術(shù)耐受力。在TACE術(shù)后，通過補(bǔ)充血漿及人血白蛋白，給予有效的支持治療，促進(jìn)肝細(xì)胞功能穩(wěn)定和恢復(fù)，從而避免了雖腫瘤病灶栓塞效果滿意卻發(fā)生明顯的肝損害甚至肝衰竭。所以，從本組資料中我們可以看出，在所有53例患者中，TACE治療前后肝功能均無顯著損害，提示本組患者治療過程中我們所采取既充分栓塞肝癌病灶，又注重保護(hù)肝臟功能的措施和方法適合這類Child C級(jí)肝硬化并發(fā)小肝癌患者的實(shí)際情況。

本組53例Child C級(jí)肝硬化并發(fā)小肝癌患者在TACE治療后被隨訪2年，共死亡29例（54.7%）。分析死亡原因，我們發(fā)現(xiàn)因基礎(chǔ)肝病死亡的患者24例（82.8%），因肝癌復(fù)發(fā)進(jìn)展死亡者僅5例（17.2%）。Tsochatzis et al[16]報(bào)道，3期失代償期肝硬化患者1 a病死率為20%，4期（失代償階段，食道胃底曲張靜脈破裂出血）患者1 a病死率為57%[17～20]，與我們的結(jié)果基本一致，也進(jìn)一步證明充分準(zhǔn)備和精準(zhǔn)TACE治療并不會(huì)加重Child C級(jí)肝硬化并發(fā)小肝癌患者的肝臟損害，不會(huì)因此增加病死率[21～23]。在本組病例中，1例患者5年前曾食道胃底靜脈曲張破裂致消化道大出血行介入下脾臟栓塞術(shù)及TIPS術(shù)。當(dāng)時(shí)無肝癌證據(jù)，此后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)AFP，4年前首次發(fā)現(xiàn)肝右葉1.3 cm的占位病灶，考慮肝癌，先后行兩次TACE術(shù)，肝癌病灶碘油沉積好，達(dá)到了完全緩解。此后，定期復(fù)查AFP及腹部CT。結(jié)果血清AFP升高結(jié)合腹部CT確診新發(fā)肝癌后即行TACE治療，患者先后3次出現(xiàn)肝右葉直徑1.3～1.5 cm的小肝癌，共行5次TACE術(shù)，迄今病情穩(wěn)定，病灶達(dá)到完全緩解，肝功能Child分級(jí)從C級(jí)逐漸改善并維持在B級(jí)，生活及工作正常。因此，失代償期肝硬化患者定期復(fù)查AFP和CT或MRI可盡早發(fā)現(xiàn)小肝癌，發(fā)現(xiàn)后予以及時(shí)、充分的栓塞治療，可獲得良好的結(jié)果。TACE術(shù)后定期復(fù)查，針對(duì)復(fù)發(fā)患者再次行TACE治療，能明顯延長患者的生存時(shí)間[24,25]。

綜上所述，對(duì)于Child C級(jí)肝硬化并發(fā)小肝癌卻無法耐受外科手術(shù)的患者，進(jìn)行至少2次TACE治療，然后動(dòng)態(tài)復(fù)查AFP及適時(shí)選擇CT或MRI隨訪。一旦發(fā)現(xiàn)原有小肝癌病灶復(fù)發(fā)或出現(xiàn)新病灶，及時(shí)追加TACE治療，是一種安全、有效的治療方式，能顯著減少此類患者因肝癌所致的死亡。

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（收稿：2015-06-23）

（本文編輯：陳從新）

Efficacy of TACE treatment in 53 patients with small hepatocellular carcinoma with underlying liver cirrhosis of Child-Pugh class C

Xiao Xiao，Yang Jun，Yan Qixian，et al.
Department of Gastroenterology，Research Institute of Surgery，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042，China

Objective To evaluate the therapeutic efficacy of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）in patients w ith small hepatocellular carcinoma and underlying liver cirrhosis of Child-Pugh class C. Methods Retrospective analysis of 53 patients with cirrhosis of Child-Pugh class C complicated by small hepatocellular carcinoma who had underwent TACE in our Department from December 2002 to December 2012 was conducted.Each patient received TACE for at least two times with an interval of 30 to 40 days，and was followed after the second TACE for 2 years.Liver function，serum AFP，coagulation function and abdominal CT scan or MRI scan were monitored at 1，3，6，12 and 24 months after the treatment.Results Effective rates of TACE in this series at 1，3，6，12 and 24 months after TACE were 100.0%，100.0%，83.0%，54.7%，41.5%，respectively；There was no significant differences in liver function and coagulation function between baseline and those at 1 month after TACE；However，serum ALT levels significantly declined at 24 months after the treatment [（67.9±20.4）U/L vs.（89.4±21.2）U/L，P<0.05]；And the major cause of death was fundamental liver disease. Conclusion The clinical efficacy TACE in patients with liver cirrhosis of Child-Pugh class C complicated by small hepatocellular carcinoma is reliable，and TACE markedly reduces death due to exacerbation of hepatocellular carcinoma.

Small hepatocellular carcinoma；Cirrhosis；Transcatheter arterial chemoembolization；Child-Pugh classification

400042 重慶市第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科

肖瀟，主治醫(yī)師，主要從事消化系腫瘤血管介入治療。E-mail:xiaoxtwo@163.com

胡輅，E-mail:13637952919@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.020