李晨，游紹莉，呂颯，郭麗，王卉妍，劉婉姝，朱冰，萬(wàn)志紅，辛紹杰，胡瑾華

恩替卡韋導(dǎo)致乙型肝炎肝硬化患者周圍神經(jīng)病變臨床特征*

李晨，游紹莉，呂颯，郭麗，王卉妍，劉婉姝，朱冰，萬(wàn)志紅，辛紹杰，胡瑾華

目的總結(jié)乙型肝炎肝硬化患者服用恩替卡韋過(guò)程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的臨床特征和處理經(jīng)驗(yàn)。方法自2011年7月至2013年7月解放軍第302醫(yī)院收治3例服用恩替卡韋過(guò)程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的乙型肝炎肝硬化患者，對(duì)其周圍神經(jīng)病變的臨床特征進(jìn)行總結(jié)。采用熒光定量PCR法檢測(cè)HBV DNA，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清HBsAg和HBeAg、甲狀腺功能、維生素B12、葉酸，采用間接免疫熒光法檢測(cè)自身免疫抗體，采用ICPMASS質(zhì)譜分析法檢測(cè)鉛、鎘等重金屬，使用GE公司E9型超聲儀檢測(cè)四肢血管，使用丹麥維迪公司Keypoint型電生理儀檢測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和肌電圖。結(jié)果3例患者均為中年男性，在服用恩替卡韋3天～52周出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，主要表現(xiàn)為四肢末端麻木、疼痛，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，肌電圖檢查均正常；3例患者均停用恩替卡韋，更換為阿德福韋酯抗病毒治療，并給予B族維生素、復(fù)合輔酶、前列地爾、丹參等藥物治療和物理治療，患者不適癥狀在1周～5周內(nèi)恢復(fù)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度在16～61周內(nèi)恢復(fù)，隨訪期間未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。結(jié)論恩替卡韋可以導(dǎo)致乙型肝炎肝硬化患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，臨床表現(xiàn)各異。一旦發(fā)生，應(yīng)做到及時(shí)停用可疑藥物、個(gè)體化處理，預(yù)后較好。

肝硬化；乙型肝炎；恩替卡韋；周圍神經(jīng)病變

恩替卡韋（ETV）是一種核苷（酸）類似物藥物，具有抗病毒效果好、副作用少、安全性高等特點(diǎn)，是乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療的一線用藥，ALT自限性升高、頭暈、乏力、惡心是其常見的不良反應(yīng)[1]。我們?cè)谂R床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)3例乙型肝炎肝硬化患者在服用恩替卡韋過(guò)程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，現(xiàn)對(duì)其臨床特征進(jìn)行總結(jié)分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象2011年7月至2013年7月我院收治的3例在服用恩替卡韋過(guò)程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的乙型肝炎肝硬化患者。乙型肝炎肝硬化和周圍神經(jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)分別參照相關(guān)文獻(xiàn)[2-4]。

1.2指標(biāo)檢測(cè)和檢查入院后第二天清晨采集患者外周靜脈血，使用AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)ALT、AST、TBIL、白蛋白（ALB）、肌酸激酶（CK）、乳酸（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）；采用CA7000全自動(dòng)凝血功能分析儀檢測(cè)PT（日本希森美康公司）；采用熒光定量PCR法檢測(cè)HBV DNA（瑞士羅氏公司）；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)HBsAg、HBeAg、甲狀腺功能、維生素B12、葉酸（瑞士羅氏公司）；采用間接免疫熒光法檢測(cè)自身免疫抗體（德國(guó)歐蒙生物技術(shù)有限公司）；采用ICP-MASS質(zhì)譜分析法檢測(cè)鉛、鎘等重金屬（德國(guó)布魯克公司），所有臨床指標(biāo)均在我院臨床檢驗(yàn)中心進(jìn)行。使用GE公司E9型超聲儀檢測(cè)四肢血管，該項(xiàng)指標(biāo)在我院超聲室進(jìn)行；使用丹麥維迪公司Keypoint型電生理儀檢測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和肌電圖，該項(xiàng)指標(biāo)在解放軍第307醫(yī)院神經(jīng)?？七M(jìn)行。

1.3臨床隨訪出院后在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院使用美國(guó)尼高利公司Viks Quest型電生理儀復(fù)查神經(jīng)傳導(dǎo)速度和肌電圖，，每8～12周1次。每4～8周復(fù)查肝功能、HBV DNA、HBeAg。隨訪截止時(shí)間為2015年7月。

2 結(jié)果

2.1一般情況3例患者均為男性，分別為河南籍、安徽籍、內(nèi)蒙古籍。診斷均為乙型肝炎肝硬化，確診病史為2～5年，2例Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)，1例為B級(jí)。3例患者均未合并其他嗜肝病毒感染，未合并自身免疫性、酒精性、藥物性、脂肪性肝損害，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，無(wú)糖尿病史，無(wú)藥物過(guò)敏史，無(wú)毒物接觸史，無(wú)輸血史。3例患者在服用ETV過(guò)程中未服用其他藥物。

2.2臨床表現(xiàn)3例患者在服用ETV過(guò)程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變癥狀的時(shí)間為3天～52周?；颊?表現(xiàn)為雙下肢末端對(duì)稱性、波動(dòng)性疼痛和麻木，伴灼熱感，呈襪套狀分布，2周后逐漸進(jìn)展至雙膝關(guān)節(jié)以下，影響夜間睡眠，伴雙下肢出汗增多、雙下肢遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺減退；神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示雙下肢半自動(dòng)體位，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)差，雙側(cè)踝反射減退，雙下肢肌張力增強(qiáng)，雙下肢肌力正常，雙下肢存在觸痛，雙足內(nèi)側(cè)皮膚可見潮紅，雙側(cè)腓腸肌壓痛，雙下肢遠(yuǎn)端對(duì)震動(dòng)和溫度感覺均對(duì)稱性減退?；颊?表現(xiàn)為四肢末端酸痛、麻木，雙下肢無(wú)力，影響行走，上下樓梯困難；神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示雙下肢肌力及肌張力正常，四肢末端觸痛，雙側(cè)腓腸肌壓痛，四肢遠(yuǎn)端對(duì)震動(dòng)和溫度感覺均對(duì)稱性減退?；颊?表現(xiàn)為四肢末端麻木、疼痛、腫脹，四肢末端感覺障礙；神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示四肢肌力Ⅴ級(jí)，四肢肌張力正常，四肢末端觸痛，四肢末端肌肉壓痛，四肢遠(yuǎn)端對(duì)震動(dòng)和溫度感覺均減退，以左上肢和雙下肢為甚。

2.3實(shí)驗(yàn)室及輔診檢查3例患者自身免疫抗體均為陰性，甲狀腺功能正常，血清維生素B12和葉酸水平正常，鉛、鎘等重金屬質(zhì)量濃度正常。四肢血管超聲、胸片、心電圖均正常（表1）。

表1 患者一般情況、治療過(guò)程及預(yù)后

2.4神經(jīng)傳導(dǎo)速度和肌電圖檢查情況神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定顯示，患者1雙側(cè)腓總神經(jīng)、左側(cè)脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，雙側(cè)腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度減慢；患者2雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、左側(cè)脛神經(jīng)末端潛伏期均延長(zhǎng)，復(fù)合運(yùn)動(dòng)單位電位均降低。右側(cè)脛神經(jīng)末端潛伏期在正常值高限，復(fù)合運(yùn)動(dòng)單位電位降低。雙側(cè)正中神經(jīng)、橈神經(jīng)、左側(cè)尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度均減慢，感覺神經(jīng)電位均降低，右側(cè)尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度減慢。雙側(cè)腓總神經(jīng)F波出現(xiàn)率降低；患者3雙側(cè)腓總神經(jīng)、左正中神經(jīng)、左尺神經(jīng)復(fù)合運(yùn)動(dòng)單位電位降低，雙側(cè)腓總神經(jīng)F波潛伏期延長(zhǎng)，左腓總神經(jīng)F波出現(xiàn)率降低（表2）。3例患者肌電圖檢查均正常。

表2 患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)

2.5臨床處理情況3例患者經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，均確診為周圍神經(jīng)病變，給予停用ETV，更換為阿德福韋酯（ADV）抗病毒治療，并給予B族維生素、復(fù)合輔酶、前列地爾、丹參等藥物治療，同時(shí)安排理療室給予微波等物理治療，在患者不適癥狀緩解后鼓勵(lì)進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等康復(fù)鍛煉。

2.6臨床轉(zhuǎn)歸3例患者分別接受2～4年臨床隨訪。隨訪結(jié)果顯示，3例患者周圍神經(jīng)病變癥狀均逐漸恢復(fù)，恢復(fù)時(shí)間為1～5周，至隨訪結(jié)束時(shí)，均未出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)；更改抗病毒方案后，3例患者血清HBV DNA均持續(xù)陰性，48周時(shí)HBeAg均為陽(yáng)性，肝功能均無(wú)明顯波動(dòng)；3例患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度均得到完全恢復(fù)，恢復(fù)時(shí)間為16～61周。

3 討論

周圍神經(jīng)病變是一種以四肢遠(yuǎn)端疼痛、麻木、針刺感以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢為特征的臨床疾病，藥物副作用、環(huán)境毒素、營(yíng)養(yǎng)缺乏、代謝障礙、酒精中毒和遺傳性因素是常見致病因素。該病常伴發(fā)肌肉疾病，應(yīng)用替比夫定（LdT）、拉米夫定（LAM）、抗HIV藥物等核苷（酸）類似物也可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變和肌肉疾病，LdT聯(lián)合干擾素會(huì)使周圍神經(jīng)病變發(fā)生率增高、癥狀出現(xiàn)時(shí)間縮短、病情更嚴(yán)重[5～7]，而ETV導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變及肌肉病變的報(bào)道較為罕見[8～10]，ADV、替諾福韋（TDF）則尚無(wú)導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的報(bào)道。目前，對(duì)于核苷（酸）類似物誘發(fā)周圍神經(jīng)病變的機(jī)制還不清楚。既往研究顯示核苷（酸）類似物干擾正常人線粒體及DNA聚合酶，出現(xiàn)細(xì)胞線粒體DNA復(fù)制障礙、線粒體數(shù)量減少、線粒體DNA突變、線粒體氧化應(yīng)激、肉堿代謝障礙等改變，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變、肌肉疾病、乳酸升高等現(xiàn)象發(fā)生[5，11～14]。本組3例乙型肝炎肝硬化患者在服用ETV過(guò)程中無(wú)其他藥物干擾，停用ETV后癥狀消失，考慮出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變與服用ETV有關(guān)。雖然有體外實(shí)驗(yàn)顯示ETV對(duì)線粒體無(wú)毒性、對(duì)DNA聚合酶無(wú)抑制作用[15]，但我們及既往的臨床研究證實(shí)ETV可以導(dǎo)致患者在服用過(guò)程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，且臨床表現(xiàn)不同。其原因不清，可能與患者個(gè)體因素相關(guān)。

與既往報(bào)道類似，本研究3例患者均為中年男性，均存在乙型肝炎肝硬化基礎(chǔ)，而同期服用ETV的慢性乙型肝炎患者無(wú)一例出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，不除外肝硬化患者由于營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差、微量元素缺乏、能量攝入不足、解毒代謝能力下降等因素導(dǎo)致周圍神經(jīng)受損的易感性增加。但3例患者臨床表現(xiàn)各異，最短1例在應(yīng)用ETV僅3天后即出現(xiàn)不適癥狀，而最長(zhǎng)1例在應(yīng)用ETV后52周才出現(xiàn)不適癥狀。3例患者均存在四肢末端麻木、疼痛，其中1例患者還出現(xiàn)四肢末端腫脹不適，血清肌酸激酶（339 U/L）明顯增高，經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和肌電圖檢查，最終明確為周圍神經(jīng)損害，考慮肌酸激酶增高與應(yīng)用核苷（酸）類似物相關(guān)[5]。此類患者不易與肌肉疾病相鑒別，需要與神經(jīng)?？漆t(yī)師配合，確定治療方案，必要時(shí)可安排肌肉活檢以明確病理學(xué)診斷。

3例患者入院時(shí)血清HBV DNA均為陰性，但HBeAg均為陽(yáng)性。如果長(zhǎng)時(shí)間停用核苷（酸）類似物會(huì)存在HBV DNA反彈、病毒再激活等風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致患者病情惡化，甚至誘發(fā)HBV相關(guān)肝衰竭[16]。因此，仍需要接受抗病毒治療。由于注射干擾素-有引發(fā)失代償期肝硬化風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變[17，18]，LdT和LAM均有誘發(fā)周圍神經(jīng)病變的文獻(xiàn)報(bào)道，因此我們?cè)诨颊叱浞种橥獾那闆r下嘗試更換為ADV抗病毒治療。在治療過(guò)程中3例患者血清HBV DNA持續(xù)陰性，肝功能穩(wěn)定，周圍神經(jīng)病變未見復(fù)發(fā)，證實(shí)更換抗病毒治療有效。隨著新型抗病毒藥物的上市，為此類患者提供了更多的選擇方案。TDF具有安全性高、耐藥性低、抗病毒作用強(qiáng)等特點(diǎn)，且未有導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的報(bào)道，尤其適合HBV DNA高載量患者和乙型肝炎病毒耐藥患者。新型無(wú)環(huán)核苷（酸）類似物Besifovir已被證實(shí)無(wú)乳酸蓄積作用，對(duì)線粒體代謝亦無(wú)影響，目前已進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段，其抗病毒作用與恩替卡韋相當(dāng)，應(yīng)用前景看好[19，20]。

3例患者在停用ETV、接受綜合治療后，1～5周內(nèi)周圍神經(jīng)病變引起的癥狀得到完全緩解，且未見復(fù)發(fā)，說(shuō)明ETV所致周圍神經(jīng)病變具有可逆性，可以治愈，而臨床隨訪顯示3例患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度在16～61周才完全恢復(fù)，說(shuō)明患者癥狀緩解速度與周圍神經(jīng)功能恢復(fù)速度不平行，周圍神經(jīng)功能恢復(fù)較慢，即使患者不適癥狀緩解，仍應(yīng)堅(jiān)持治療，必要時(shí)接受理療和康復(fù)鍛煉。3例患者中有2例出現(xiàn)不適癥狀后一周內(nèi)即前往醫(yī)院就診，另1例患者直至16周后才前往醫(yī)院就診，前2例患者的癥狀緩解時(shí)間、周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)時(shí)間均短于第3例患者，說(shuō)明早期治療可能有助于縮短周圍神經(jīng)病變恢復(fù)的時(shí)間。

我國(guó)慢性HBV感染患者眾多，許多患者接受ETV等核苷（酸）類似物抗病毒治療，臨床醫(yī)師、藥師需注意ETV可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變等罕見不良反應(yīng)。一旦出現(xiàn)類似病例，應(yīng)做到及時(shí)診斷、個(gè)體化處理，并積極將病例上報(bào)至相關(guān)部門。

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（收稿：2015-07-30）

（本文編輯：陳從新）

Clinical observation of entecavir-induced peripheral neuropathy in three patients with HBV related liver cirrhosis

Li Chen，You Shaoli，Lyu Sa，et al.
Medical School of PLA，302nd Hospital，Beijing 100853

Objective To investigate the clinical characteristics and disposal experiences of entecavirinduced peripheral neuropathy in three patients with HBV related liver cirrhosis.Methods We had a retrospective analysis about peripheral neuropathy caused by using entecavir in three patients with HBV related liver cirrhosis in our hospital from July 2011 to July 2014.The clinical characteristics of peripheral neuropathy were summarized.The clinical index，serum HBV DNA and neuro-electromyography were routinely carried out. Results The three patients were middle-aged men，the symptoms of peripheral neuropathy appeared from 3 days to 52 weeks after entecavir administration.Numbness and pain in distal limbs were main clinical manifestations. Neuro-electromyography showed peripheral nerves were injured.Electromyogram were normal in the three patients. Entecavir were discontinued and adefovir were given in the three patients.Vitamin B，combined coenzyme，alprostadil，salvia miltiorrhiza and physical exercise were also carried out in this three patients.The symptoms of peripheral neuropathy disappeared 1 to 5 weeks after entecavir discontinuation and the function of peripheral nerves recovered 16 to 61 weeks later.During follow-up，the three patients were not showed recurrence. Conclusion Peripheral neuropathy can be caused by using entecavir in patients with HBV related liver cirrhosis. The clinical manifestation in each patient differs a little.When a patient like this is met，the discontinuation of suspected medicine is recommended and an appropriate treatment should be given.Then the patient would have a good prognosis.

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Entecavir；Peripheral neuropathy

解放軍第302醫(yī)院院管課題（編號(hào)：YNKT2014008）

100853 北京市解放軍醫(yī)學(xué)院（李晨，辛紹杰）；解放軍第302醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心（李晨，游紹莉，呂颯，劉婉姝，朱冰，萬(wàn)志紅，辛紹杰，胡瑾華）；解放軍第61785部隊(duì)門診部（郭麗）；解放軍總參謀部第316醫(yī)院檢驗(yàn)科（王卉妍）

李晨，男，33歲，博士研究生。主要從事肝臟疾病的基礎(chǔ)與臨床研究

辛紹杰，E-mail: xsj302@yahoo.com.cn

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.019