盧婷，宋玉霞，李成忠

核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者血清磷變化及其相關(guān)影響因素分析

盧婷，宋玉霞，李成忠

目的探討應(yīng)用核苷（酸）類藥物抗病毒治療慢性乙型肝炎（CHB）和乙型肝炎肝硬化患者血清磷的變化及其相關(guān)影響因素。方法回顧性分析2012年3月至2015年3月我科診治的HBV感染患者的臨床資料。使用德國羅氏公司生產(chǎn)的MODULP800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血生化指標(biāo)（血磷濃度正常值為0.82～1.62mmol/L。血磷濃度至少2次＜0.82mmol/L即診斷為低磷血癥）。應(yīng)用SPSS21.0軟件包對(duì)臨床資料進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，篩選發(fā)生低磷血癥的危險(xiǎn)因素。結(jié)果本組納入318例患者（慢性乙型肝炎197例，乙型肝炎肝硬化121例），其中單藥或聯(lián)合應(yīng)用阿德福韋酯(ADV)治療的患者217例，服用其它核苷（酸）類藥物患者101例；慢性乙型肝炎患者低磷血癥發(fā)生率為11.7%，肝硬化患者為10.7%（P＞0.05）；在應(yīng)用ADV的126例慢性乙型肝炎患者中，20例（15.9%）發(fā)生，而在71例未服用ADV的患者中，3例（4.2%）發(fā)生低磷血癥（x2=5.83，P＜0.05）；在應(yīng)用ADV的91例乙型肝炎肝硬化患者中，11例（12.1%）發(fā)生低磷血癥，而在30例未聯(lián)用ADV患者中2例（6.7%）發(fā)生低磷血癥（x2= 0.29，P＞0.05）；在33例小于35歲的患者中，8例（24.2%）發(fā)生，而在33例大于55歲的患者中，3例（9.1%）發(fā)生低磷血癥（P＞0.05）；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示性別（OR=7.36，P=0.007）和使用ADV（OR=3.51，P=0.015）為發(fā)生低磷血癥的影響因素。結(jié)論青壯年HBV感染者應(yīng)用ADV治療可能發(fā)生低磷血癥，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。

慢性乙型肝炎；肝硬化；阿德福韋酯；血清磷

目前用于臨床的5種核苷（酸）類似物[Nucleos (t)ideanalogs，NUCs]包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋（Tenofovir，TDF）[1～5]，其中ADV于2002年被批準(zhǔn)用于臨床，因其不僅可明顯抑制HBV野生株，同時(shí)亦可抑制LAM耐藥突變株[6]，故在2009年美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)發(fā)布的指南中推薦ADV作為LAM耐藥患者的挽救治療措施[7]。ADV具有發(fā)生耐藥時(shí)間晚、耐藥發(fā)生率低、用藥安全性好等特點(diǎn)[8]，但隨著應(yīng)用時(shí)間的延長和治療患者的增多，也發(fā)現(xiàn)了它的一些不良反應(yīng)，主要為腎毒性，表現(xiàn)為血清肌酐逐漸升高或血磷濃度的下降[9]、Fanconi綜合征和低血磷性骨軟化癥[10，11]。本研究探討了服用NUCs治療的CHB和肝硬化患者血清磷的變化及其影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1病例資料自2012年3月至2015年3月我科診治的CHB和乙型肝炎肝硬化患者，診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[12]，并符合以下入選條件：（1）單用ADV/LAM/LdT/ETV或LAM/LdT/ETV聯(lián)合ADV治療；（2）治療依從性好，有門診就診記錄或住院病歷記錄；（3）定期監(jiān)測(cè)血磷水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）營養(yǎng)不良、慢性酒精中毒；（2）長期腹瀉或嘔吐；（3）甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、腎臟疾?。唬?）嚴(yán)重感染或酸堿平衡紊亂；（5）服用含鋁或鎂制劑；（6）輸入葡萄糖溶液或靜脈營養(yǎng)；（7）應(yīng)用利尿劑、茶堿類或糖皮質(zhì)激素者。

1.2檢測(cè)使用全自動(dòng)生化分析儀（MODULP800，德國羅氏公司）測(cè)定血生化指標(biāo)（血磷濃度正常值為0.82～1.62mmol/L。檢測(cè)間隔時(shí)間≥3個(gè)月，患者血磷濃度至少2次＜0.82mmol/L，即診斷為低磷血癥）；采用凝固法（CA7000，日本西斯美康公司）檢測(cè)凝血酶原時(shí)間。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用單因素和多因素二元Logistic回歸分析，計(jì)算其相對(duì)危險(xiǎn)度及其95%可信區(qū)間，排除標(biāo)準(zhǔn)為α=0.1，納入標(biāo)準(zhǔn)為α＜0.05。計(jì)量資料以（x±s）表示，根據(jù)方差齊性與否，對(duì)均數(shù)間的比較采用t檢驗(yàn)或t’檢驗(yàn)。率的比較采用卡方檢驗(yàn)。當(dāng)n＜40時(shí)，采用Fisher精確概率法計(jì)算，全部采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基本情況本組共納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的慢性乙型肝炎患者197例，乙型肝炎肝硬化患者121例。單用阿德福韋酯治療者124例，阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合治療64例，與恩替卡韋聯(lián)合治療16例，與替比夫定聯(lián)合治療13例，應(yīng)用其他抗病毒藥而未服用阿德福韋酯治療患者101例（表1）。

表1 318例HBV感染者基本情況（%）

2.2低磷血癥與血磷正?；颊哐笜?biāo)的比較見表2。

2.3低磷血癥與血磷正?；颊吲R床資料的比較見表3。

2.4發(fā)生低磷血癥相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析將患者性別、年齡、體質(zhì)量、診斷、治療、服藥時(shí)間作為協(xié)變量，以血磷濃度為因變量，進(jìn)行二元多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示性別和治療方案可能與低磷血癥的發(fā)生有關(guān)（表4）。進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，發(fā)生低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)有所增加；在217例應(yīng)用ADV的患者中，發(fā)生低磷血癥31例（14.3%），年齡＜35歲應(yīng)用ADV的患者低磷血癥的發(fā)生率較未服用ADV者高（表5）。根據(jù)年齡段對(duì)所有應(yīng)用ADV的人群再進(jìn)行卡方趨勢(shì)檢驗(yàn)，結(jié)果顯示x2=49.99，P＜0.001，其中小于35歲年齡段人群低磷血癥比例最高（24.4%），大于55歲人群低磷血癥比例最低（9.1%，表6），提示低年齡段人群應(yīng)用ADV可能更易發(fā)生低血磷癥。我們將單獨(dú)與聯(lián)合應(yīng)用ADV患者進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示兩組低磷血癥發(fā)生率無顯著性差異（x2=0.452，P＞0.05，表7）。

表2 低磷血癥與血磷正?；颊哐笜?biāo)（s）的比較

表2 低磷血癥與血磷正?；颊哐笜?biāo)（s）的比較

①P＜0.05

乙型肝炎肝硬化例數(shù)P(mmol/L)ALT（U/L）TBIL（μmol/L)低磷血癥230.749±0.734.1±11.914.6±1.4血磷正常1741.046±0.236.7±11.414.1±1.1低磷血癥130.754±0.135.9±11.913.9±1.2血磷正常1081.040±0.236.2±12.214.0±0.9 ALB(g/L) 41.5±1.9 40.4±2.6 38.8±3.8①40.5±3.1 PT(s) 13.6±0.4 13.7±0.3 13.8±0.3 13.7±0.4

表3 低磷血癥與血磷正?；颊吲R床資料的比較

表4與低磷血癥相關(guān)因素的Logistic回歸分析

表5 根據(jù)年齡分層分析

表6不同年齡段應(yīng)用ADV患者低磷血癥發(fā)生率（%）比較

表7單獨(dú)與聯(lián)合應(yīng)用ADV的患者低磷血癥發(fā)生率（%）比較

3 討論

ADV（10mg/d）用于治療慢性乙型肝炎引起的低磷血癥發(fā)生率報(bào)道不盡相同[12～14]。在一項(xiàng)為期26周的研究中，治療期間沒有觀察到血磷濃度的變化[13]。另一項(xiàng)研究報(bào)道在服用ADV48周時(shí)低磷血癥的發(fā)生率為3%。應(yīng)用ADV和拉米夫定或者替諾福韋治療患者發(fā)生低磷血癥37例，其中17例為肝硬化患者，在36個(gè)月的治療期間6例（16%）出現(xiàn)了低磷血癥[15]。大量研究報(bào)道，肝硬化患者容易出現(xiàn)低血鈣髙血磷現(xiàn)象，這可能是由于肝硬化患者常伴有肝腎綜合征。腎臟損傷造成鈣離子重吸收受阻，同時(shí)肝硬化患者血清降鈣素水平較高，這些共同導(dǎo)致血液鈣水平降低，血液磷水平增高。此外，肝硬化患者通常伴有消化道功能紊亂、肝內(nèi)酶活性降低、細(xì)胞壞死、磷脂溢出等特征，這些也會(huì)增加血磷水平。此外，慢性乙型肝炎和肝硬化作為病毒性肝炎進(jìn)程中的兩個(gè)階段，其發(fā)病年齡可能存在差異。本組慢性乙型肝炎患者平均年齡為42.27歲，肝硬化患者的平均年齡為47.63歲，兩者存在差異（t=4.07，P< 0.001）。年齡大的人群中通常會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、血鈣水平降低等現(xiàn)象。通常人體鈣磷乘積在一定范圍內(nèi)維持穩(wěn)定。當(dāng)體內(nèi)血鈣水平降低時(shí)，血磷水平會(huì)代償性增加。這也可以解釋本研究的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)，即隨著年齡的增加，ADV引起的低磷血癥發(fā)生率反而下降。小于35歲的人群使用ADV發(fā)生低磷血癥的比例高。

在所有低磷血癥患者中，男性構(gòu)成比比女性高（P<0.05），提示性別可能是低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，但因慢性乙型肝炎患者以男性為多，不排除會(huì)有所偏差。

有研究顯示，ADV致低血磷性骨軟化癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括：（1）服藥時(shí)間。血磷和血肌酐為Ⅱ型腎小管性酸中毒敏感的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，建議在用藥過程中定期監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)[16]。有文獻(xiàn)報(bào)道患者臨床表現(xiàn)與ADV的使用時(shí)間和劑量呈正相關(guān)，停用ADV后患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有緩解[17]。本組服用ADV平均47個(gè)月后發(fā)生低磷血癥，均未出現(xiàn)明顯的不適癥狀。不同研究中對(duì)低磷血癥的定義、具體的治療方案、隨訪時(shí)間等因素不同。有文獻(xiàn)報(bào)道口服ADV治療5年時(shí)，血磷＜0.65mmol/L的發(fā)生率為3%；（2）青壯年用藥患者。在使用ADV的患者中，小于35歲、35至55歲、大于55歲等三個(gè)年齡段的人群低磷血癥的發(fā)生率分別是24.2%、13.2%、9.1%?？梢姡珹DV引起的低磷血癥在低年齡組多見；（3）本組1例長期大量飲酒者在應(yīng)用ADV后15個(gè)月出現(xiàn)了低磷血癥，不排除長期大量飲酒可能增加低磷血癥的發(fā)病幾率；（4）此外，有文獻(xiàn)顯示種族（亞裔人群）是低磷血癥的危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)合并糖尿病腎病亦可能增加低磷血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿：2015-11-12）

（本文編輯:陳從新）

Hypophosphatemia in patients with chronic hepatitis B and hepatitis B-induced liver cirrhosis during adefovirdipivoxiltreatment

LuTing,SongYuxia,LiChengzhong.
DepartmentofInfectiousDiseases,Changhai HospitalAffiliatedtoSecondMilitaryMedicalUnivercity,Shanghai200433

Objective ToinvestigatethehypophosphatemiainpatientswithchronichepatitisB(CHB) andhepatitisB-inducedlivercirrhosis（LC）duringnucleos（t）ideanalogs（NUCs）treatment.MethodsThe patientswithCHBandLCinourhospitalfromMarch2012toMarch2015wasretrospectivelyanalyzed.The serumphosphoruslevelswasroutinelydetectedandhypophosphatemiawasdefinedas＜0.82mmol/Lforatleast twotimesattheintervalof2months.TheLogisticanalysiswasestimatedbySPSS21.0installationpackagesfor thefactorsofhypophosphatemia.Results318patients（197CHBand121LC）wererecruitedinthisstudy,and 217ofthemtookadefovirdipivoxil（ADV）aloneorincombinationwithotherNUCsand101tookotherNUCs withoutADV.TheoccurrenceofhypophosphatemiainpatientswithCHBwas11.7%，nosignificantdifferenceto 10.7%（P＞0.05）inpatientswithLC；Twenty（15.9%）outofonehundredandtwenty-sixCHBpatientswithADV treatmenthad，while3（4.2%）outof71withoutADVhadhypophosphatemia（x2=5.83,P＜0.05）；11（12.1%）had hypophosphatemiain91patientswithLCtakingADV,while2outof30withoutADVhadhypophosphatemia（x2= 0.29,P＞0.05）；8（24.2%）outof33patientsyoungerthan35yr-oldhadhypophosphatemia,while3（9.1%）outof 33olderthan55yroldhadhypophosphatemia；Logisticanalysisshowedthatgender（OR=7.36，P=0.007）and takingADV（OR=3.51，P=0.015）weretheriskfactorsofhypophosphatemia.ConclusionTheclinicianshouldtake considerationthatyoungadultpatientstakingADVmighthavehypophosphatemia.

ChronichepatitisB；Livercirrhosis;Adefovirdipivoxil；Serumphosphorus

200433 上海市第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院感染病科（盧婷，李成忠）；新疆維吾爾自治區(qū)第六人民醫(yī)院感染病科（盧婷，宋玉霞）第一作者：盧婷，女，32歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事慢性肝病及艾滋病的診治研究。E-mail：lsty_0723@qq.com

李成忠，E-mail：leo_lee66@126.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.011