侍茹

如今，已經(jīng)有越來越多的人知道老年癡呆是一種高風(fēng)險疾病。

老年癡呆癥包括阿爾茨海默病、腦血管意外引起的血管性癡呆（VaD）以及混合性癡呆等多種。其中阿爾茨海默病約占70%，血管性癡呆占17%，混合性癡呆占13%。

據(jù)2015年11月19日召開的“第七屆上海國際腦健康論壇”的消息，我國有阿爾茨海默病患者800萬左右，占世界總病例數(shù)的1/4，且每年仍以30萬新發(fā)病例的速度增長。2000-2013年，諸如艾滋病、心臟病、腦卒中等疾病的致死因素呈下降趨勢，但阿爾茨海默病的死亡率卻呈上升態(tài)勢。

中科院上海藥物研究所唐希燦院士和他的研究團隊，主要從植物資源中尋找活性成分開發(fā)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，自上世紀(jì)80年代開始著手研發(fā)治療阿爾茨海默病的藥物。1986年首次報道從植物中發(fā)現(xiàn)治療該病的石杉堿甲[《中國藥理學(xué)報》1986.3；7（2）：110-113]，又經(jīng)10年艱辛奮斗，1996年石杉堿甲獲得國家新藥證書，目前國內(nèi)有多家藥廠生產(chǎn)（商品名：雙益平、哈伯因等），為有效抗擊阿爾茨海默病作出了令世人矚目的貢獻。

“迷失之痛”，世紀(jì)難題待破解

1906年11月，德國神經(jīng)科醫(yī)生阿爾茨海默（Alois Alzheimer）報道首例病患，按國際慣例，1910年以首先發(fā)現(xiàn)者命名該病為“阿爾茨海默病”（Alzheimer's disease，AD），這是一種以進行性記憶和認知功能缺損為主要臨床特征、多病因參與的神經(jīng)退行性疾病。

阿爾茨海默病的早期癥狀是記憶缺失，患者表現(xiàn)為剛做過的事情轉(zhuǎn)身就忘，對遠期記憶沒有影響，對過去的事情仍記憶很好，疾病的中晚期表現(xiàn)為認知功能的喪失，患者出門后會迷路回不了家。再發(fā)展下去患者日常生活自理能力喪失，需要人去照顧，后期會出現(xiàn)一些躁動、抑郁、焦慮等精神癥狀。阿爾茨海默病在65歲以后發(fā)病率逐年升高。發(fā)病率每5年增加一倍，85歲發(fā)病率可高達25%以上。女性發(fā)病率高于男性。患者從診斷到死亡一般為4～6年。阿爾茨海默病不僅給患者帶來痛苦，也給家庭及社會帶來很大的精神與經(jīng)濟負擔(dān)。

阿爾茨海默病有早發(fā)型、遲發(fā)型兩種類型。早發(fā)型患者在40歲左右就發(fā)病， 故也有國內(nèi)學(xué)者把阿爾茨海默病譯為早老性癡呆，早發(fā)型患者體內(nèi)有3種基因突變。大部分阿爾茨海默病患者是遲發(fā)型。

一百多年來，科學(xué)家們一直在研究它，但阿爾茨海默病的病因至今仍舊不太明了。

百年追問，記憶怎么丟失了

阿爾茨海默病患者腦組織呈現(xiàn)明顯大腦皮層萎縮，腦室擴大，海馬腦區(qū)萎縮，它們的萎縮程度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。為什么會出現(xiàn)這種現(xiàn)象？

早期研究有多種病因?qū)W說，如神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、鈣超載、線粒體缺陷、能量代謝障礙、神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、雌激素水平下降、高膽固醇血癥、慢性腦缺血等。

20世紀(jì)70年代對阿爾茨海默病患者腦組織病理解剖發(fā)現(xiàn)，調(diào)控學(xué)習(xí)記憶功能的基底核、中隔、海馬腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元變性，該腦區(qū)參與合成乙酰膽堿的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活力下降，導(dǎo)致乙酰膽堿減少。乙酰膽堿是腦內(nèi)參與調(diào)控學(xué)習(xí)記憶功能傳遞的化學(xué)物質(zhì)，其缺損嚴(yán)重度與阿爾茨海默病癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。動物試驗損傷這些腦區(qū)部位，能復(fù)制阿爾茨海默病多種癥候群。由此科學(xué)家們認為，阿爾茨海默病的發(fā)病與腦內(nèi)膽堿能功能缺損相關(guān)。

基于此研究假說，世界各國相繼開展可增強腦內(nèi)乙酰膽堿功能的治療藥物：補充合成乙酰膽堿原料膽堿；提高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶合成乙酰膽堿的活性；調(diào)節(jié)毒蕈堿受體、煙堿受體以提高乙酰膽堿功能；抑制乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的活性，從而提高乙酰膽堿的功能。至今研究證實，僅有“抑制乙酰膽堿酯酶”對阿爾茨海默病有一定的對癥治療效果。

1993年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市了第一個可抑制乙酰膽堿酯酶的新藥——他克林。但很快發(fā)現(xiàn)，他克林在治療時可對40%的患者產(chǎn)生肝臟毒性，故沒過幾年即退出市場。為此，研發(fā)新一代膽堿酯酶抑制劑成為國際上的研究熱點。

全世界的科研工作者加快了研發(fā)新藥的腳步！1996、2000 和2002 年美國食品和藥物管理局又批準(zhǔn)了膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、利伐斯的明、加蘭他敏用于阿爾茨海默病的臨床治療。這是后話。

千尋萬覓，新藥現(xiàn)身“千層塔”

蛇足石杉（俗稱千層塔）是一種多年生草本植物，生于林蔭下濕地或溝谷巖石上，分布于我國東北、長江流域及華南、西南各地，有清熱、除濕、消瘀、止血等作用，民間常用它治療肺炎、肺癰、勞傷吐血、痔瘡出血、白帶、跌打損傷、腫毒等。應(yīng)用時患者常有不同程度的腹痛、流涎、肌肉抽搐等癥狀。

這些不起眼的“外周膽堿能樣副作用”，卻引起了深入民間調(diào)查的中科院上海藥物研究所藥理學(xué)家的注意。服用蛇足石杉引發(fā)的外周膽堿能副作用，提示該植物內(nèi)存在興奮膽堿能受體的有效成分，能否從中找到有效成分，研制用于治療阿爾茨海默病的新藥呢？

1982年，浙江醫(yī)學(xué)研究院藥物研究所和上海藥物研究所植物化學(xué)室共同對蛇足石杉的化學(xué)成分進行了研究，從中分離到多個單體化合物，其中石杉堿甲（huperzine A）經(jīng)研究員劉嘉森確證為新生物堿。進一步研究證實，石杉堿甲為一種高效膽堿酯酶抑制劑。經(jīng)過一系列化學(xué)、質(zhì)控、藥理作用機制及毒理研究，最終完成了石杉堿甲作為治療阿爾茨海默病新藥的研發(fā)工作。

與其他同類藥物相比，石杉堿甲具有化學(xué)結(jié)構(gòu)獨特、易透過血腦屏障、口服生物利用度好，對腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的選擇性高且作用持續(xù)時間更長，對外周膽堿能副作用更弱等特點。動物實驗數(shù)據(jù)表明，石杉堿甲對腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活力的抑制作用強于加蘭他敏、利伐斯的明及多奈哌齊。石杉堿甲對多種認知功能缺陷的動物模型均具有改善學(xué)習(xí)、記憶的作用，功效比多奈哌齊更強。國內(nèi)大量臨床研究也已證明，石杉堿甲對早期阿爾茨海默病、血管性癡呆的記憶障礙有較好的改善作用?；颊甙V呆程度越輕，則療效越好。

石杉堿甲的此項研究成果被國際同行廣泛引用，多次在國際學(xué)術(shù)會議中報告，并被多家國際著名學(xué)術(shù)期刊主編邀請撰寫石杉堿甲研究綜述。由我國科學(xué)家創(chuàng)始的研究工作在國際上引起如此熱烈的反響，實不多見。

1998年，“石杉堿甲的化學(xué)與藥理研究”項目獲中科院自然科學(xué)一等獎，2001年獲國家自然科學(xué)二等獎。

初心不改，深入探究藥理機制

1957年，唐希燦畢業(yè)于北京大學(xué)人體及動物生理專業(yè)，之后進入上海藥物研究所，開始了一步一個腳印的神經(jīng)藥理研究。

早在20世紀(jì)60年代，在胥彬研究員指導(dǎo)下，唐希燦開始對石蒜科植物中分離到的生物堿加蘭他敏進行藥理研究，證實它是一種膽堿酯酶抑制劑，并成功開發(fā)出國產(chǎn)新藥“加蘭他敏”，用于治療重癥肌無力、小兒麻痹后遺癥等疾患產(chǎn)生的肌無力，使國內(nèi)臨床用藥不再依賴進口。此項研究成果榮獲我國首次頒發(fā)的國家工業(yè)新產(chǎn)品二等獎，并被收錄進國家藥典以及醫(yī)學(xué)院的藥理學(xué)教科書。

20世紀(jì)70年代，唐希燦與植物化學(xué)家合作又從海南島輪環(huán)藤植物中首次發(fā)現(xiàn)“氯甲左箭毒”，填補了我國在肌肉松弛研究領(lǐng)域的空白；從中藥“烏頭”植物中發(fā)現(xiàn)多種生物堿具有止痛、抗炎作用，通過較系統(tǒng)的研究證明它們是一類具有抗炎作用，且作用機理不同于嗎啡的（不成癮）止痛劑，并成功開發(fā)其中的高烏甲素用于治療腫瘤疼痛、關(guān)節(jié)炎疼痛及牙痛等疾患。

石杉堿甲成功面世后，唐希燦院士退居二線，由課題負責(zé)人章海燕研究員與團隊繼續(xù)對石杉堿甲進行探索研究：對石杉堿甲藥理作用機制的深入研究表明，除提高中樞膽堿能系統(tǒng)功能外，石杉堿甲還能提高腦內(nèi)多巴胺水平，并且具備多重神經(jīng)細胞保護作用，可以有效對抗由β-淀粉樣蛋白、過氧化氫、缺血缺氧等誘發(fā)的氧化應(yīng)激、細胞凋亡、線粒體功能損傷和炎癥反應(yīng)。最近的研究闡明，石杉堿甲可有效減少神經(jīng)元內(nèi)以及線粒體內(nèi)β-淀粉樣蛋白聚集，證實石杉堿甲存在獨立于乙酰膽堿酯酶的靶細胞器——線粒體。已知多種神經(jīng)退行性疾病如腦缺血、癲癇、肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病等的病理過程中都出現(xiàn)細胞凋亡和氧化應(yīng)激，后者導(dǎo)致的自由基損傷被認為是誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病的最后共同通路。

石杉堿甲的多靶點作用提示，它對包括阿爾茨海默病在內(nèi)的其他多種神經(jīng)退行性疾病的治療具有廣闊的潛在前景，值得臨床擴大研究和進一步開發(fā)。

任重道遠，新藥夢·創(chuàng)新夢

阿爾茨海默病是一種多病因參與的神經(jīng)退行性疾病，已獲得專家共識，因此開發(fā)具有多靶點作用的藥物日益得到重視。

據(jù)章海燕研究員介紹，隨著對阿爾茨海默病的機理逐漸深入了解，世界各國制藥企業(yè)投入熱情與財力，目前有大量新藥正在開展臨床試驗。然而，目前阿爾茨海默病治療及藥物研發(fā)仍然面臨很大的挑戰(zhàn)：臨床仍缺少一種早期快速診斷方法用于預(yù)測疾病的產(chǎn)生與進展，因而達到早期發(fā)現(xiàn)、早期治療、有效降低發(fā)病率的目標(biāo)依然任重而道遠；由于該病產(chǎn)生的機理仍不明了，阿爾茨海默病動物病理模型均只能模擬阿爾茨海默病患者的部分病理變化，臨床前研究藥物的臨床轉(zhuǎn)化率較低，迫切需要建立新的具備高轉(zhuǎn)化率的動物模型用于開展基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)。

展望未來，唐院士充滿希望地說，我國有很豐富的植物資源，從植物資源中開發(fā)治療阿爾茨海默病的藥物很有前景。中藥復(fù)方成分多，符合多靶點作用的治療原則，對一些中藥復(fù)方的開發(fā)具有很大潛能 。最近國內(nèi)有報道，從海帶中找到一種治療阿爾茨海默病的成分，已進入Ⅲ期臨床試驗。

章海燕研究員認為，石杉堿甲作為一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，具備顯著的體內(nèi)外藥理作用，以它為“藥效分子探針”，有望挖掘出新的藥理作用機制和重要分子靶標(biāo)，希望為將來研制新藥提供藥理學(xué)上的新線索！

石杉堿甲研發(fā)大事記

1987年，獲國家發(fā)明二等獎。

1996年，石杉堿甲片獲批準(zhǔn)上市治療阿爾茨海默病。

1998年，石杉堿甲化學(xué)與藥理研究項目獲中科院自然科學(xué)一等獎。

1998年，獲世界華人發(fā)明博覽會銀獎。

2001年，石杉堿甲化學(xué)與藥理研究項目獲國家自然科學(xué)二等獎。

2007年，獲中國藥學(xué)發(fā)展特別貢獻獎。