章海燕

癡呆中最為常見的類型是阿爾茨海默病（AD）?！?015全球阿爾茨海默病報(bào)告》數(shù)據(jù)表明，去年全球已有超過4 600萬(wàn)人患癡呆癥，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)目將達(dá)到1.3億，給國(guó)家、社會(huì)、患者家庭和醫(yī)療保健系統(tǒng)造成了沉重負(fù)擔(dān)。因此，探求阿爾茨海默病的高效干預(yù)策略長(zhǎng)期以來一直是醫(yī)藥工作者關(guān)注的焦點(diǎn)。

治療阿爾茨海默病的主流藥物：

乙酰膽堿酯酶抑制劑

臨床上應(yīng)用于阿爾茨海默病治療的主流藥物是乙酰膽堿酯酶抑制劑。它是通過抑制神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙的乙酰膽堿酯酶，提高乙酰膽堿的水平（乙酰膽堿是人腦中幫助學(xué)習(xí)記憶的重要傳遞物質(zhì)），發(fā)揮改善輕中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的對(duì)癥治療作用。

目前廣泛應(yīng)用于臨床的乙酰膽堿酯酶抑制劑包括國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的石杉?jí)A甲（商品名為哈伯因或雙益平等）和美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的多奈哌齊（商品名為安理申）、利伐斯的明（商品名為艾斯能）、加蘭他敏。

過去二十年累積的研究數(shù)據(jù)表明，對(duì)該類藥物的臨床應(yīng)用仍然缺乏全面的認(rèn)識(shí)，尤其是對(duì)我國(guó)自主研發(fā)的藥物石杉?jí)A甲存在了解片面和不當(dāng)用藥現(xiàn)象，很大程度上局限了該藥物的臨床應(yīng)用和療效發(fā)揮。故而，非常有必要清晰認(rèn)識(shí)并深度分析不同類型的乙酰膽堿酯酶存在的共性和特性，進(jìn)而采用合理的用藥策略， 最大程度上優(yōu)化藥物的對(duì)癥治療效果和減少不良反應(yīng)，造福阿爾茨海默病患者。

石杉?jí)A甲前景廣闊

抑制乙酰膽堿酯酶作用強(qiáng) 石杉?jí)A甲是一種可逆、高效的選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，它是從中國(guó)草藥石杉屬植物蛇足石杉（千層塔）中分離得到的有效單體新生物堿。石杉?jí)A甲是體內(nèi)抑制乙酰膽堿酯酶作用最強(qiáng)的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，其他同類乙酰膽堿酯酶抑制劑臨床應(yīng)用劑量是石杉?jí)A甲的15～300倍。石杉?jí)A甲臨床用藥劑量為0.1～0.4毫克/天，多奈哌齊為5～23 毫克/次，利伐斯的明為1.5～6 毫克/天，加蘭他敏為30～40 毫克/天。

多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)作用 除了高效作用于中樞膽堿能系統(tǒng)外，石杉?jí)A甲還具有對(duì)抗氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，改善線粒體功能缺損，及調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子信號(hào)通路等多靶點(diǎn)作用。上述石杉?jí)A甲的膽堿能和非膽堿能雙重藥理作用提示其具有很好的臨床治療前景。事實(shí)上，大量的國(guó)內(nèi)臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，石杉?jí)A甲除對(duì)阿爾茨海默病有顯著療效外，對(duì)血管性癡呆、良性記憶障礙等認(rèn)知功能下降的病癥亦具有顯著的記憶改善效果，提示石杉?jí)A甲是阿爾茨海默病患者藥物治療的一個(gè)較優(yōu)選擇。

應(yīng)嚴(yán)格遵循“爬坡”原則 在石杉?jí)A甲的臨床應(yīng)用過程中，不當(dāng)?shù)呐R床用藥方案導(dǎo)致該藥的療效未得到理想發(fā)揮。

相當(dāng)一部分臨床用藥過程未遵循“爬坡用藥”原則。基于乙酰膽堿酯酶全身性廣泛分布的客觀事實(shí)，臨床初次應(yīng)用的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物普遍存在惡心、嘔吐等外周膽堿能不良反應(yīng)現(xiàn)象，通常與藥品應(yīng)用的劑量呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)性。然而外周膽堿能不良反應(yīng)通?？梢酝ㄟ^“爬坡用藥”耐受，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的三個(gè)乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物在臨床用藥過程中均采用這種方式。所謂“爬坡用藥”，是指從小劑量開始用藥，緩慢增加用藥劑量，“爬坡”適應(yīng)期通常為2～3周。建議石杉?jí)A甲從小劑量50微克/次初始給藥，根據(jù)適應(yīng)情況，慢慢加至200微克/次。

根據(jù)病情進(jìn)行差異劑量干預(yù) 針對(duì)不同發(fā)病階段的患者需采用不同劑量的石杉?jí)A甲進(jìn)行干預(yù)，以發(fā)揮最佳療效。通過綜合分析臨床數(shù)據(jù)，建議良性記憶障礙患者采用100微克/次（一日2次），輕中度阿爾茨海默病患者采用200微克/次（一日2次）的用藥方案。通過合理的爬坡耐受以及針對(duì)病情程度的差異劑量用藥，預(yù)期石杉?jí)A甲的療效將得到更大程度的發(fā)揮和驗(yàn)證。

多奈哌齊對(duì)睡眠的影響

盡管乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物均可以通過抑制乙酰膽堿酯酶發(fā)揮藥效作用，但是不同藥物在臨床應(yīng)用中的表現(xiàn)不盡相同。相異于其他乙酰膽堿酯酶抑制劑白天服用的介入時(shí)間，多奈哌齊通常在睡前服用，主要是為了減少胃腸道不適等癥狀。然而睡前服用多奈哌齊，其血藥濃度于夜間達(dá)峰，導(dǎo)致中樞乙酰膽堿水平過高，增加快波睡眠的時(shí)間和次數(shù)，使睡眠效果下降，引起多夢(mèng)、失眠。因此，建議失眠的患者白天服用多奈哌齊，同時(shí)建議最初4～6周服用5毫克/天，然后加量至10毫克/天，以減少副作用的發(fā)生。

加蘭他敏與皮膚不良反應(yīng)

國(guó)內(nèi)外調(diào)研數(shù)據(jù)表明，加蘭他敏在所有的乙酰膽堿酯酶抑制劑中的市場(chǎng)占有率最低。但是，目前仍有部分阿爾茨海默病患者應(yīng)用該藥治療阿爾茨海默病。2014年，加拿大臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，部分加蘭他敏患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)（Stevens-Johnson綜合征、急性全身發(fā)疹性膿皰病、多形性紅斑等）。因此阿爾茨海默病患者在應(yīng)用加蘭他敏治療期間若出現(xiàn)任何皮膚反應(yīng)，都要及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員，并建議在首次出現(xiàn)皮疹后中止治療。

阿爾茨海默病是多病因、多環(huán)節(jié)的復(fù)雜神經(jīng)退行性疾病，而研發(fā)從根本上阻斷疾病發(fā)生發(fā)展的新型對(duì)因干預(yù)策略仍面臨巨大的挑戰(zhàn)，目前尚未有相關(guān)藥物上市。國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)表明，目前藥物作用機(jī)制以及療效明確的抗阿爾茨海默病臨床藥物主要是乙酰膽堿酯酶抑制劑。然而，不同的乙酰膽堿酯酶抑制劑呈現(xiàn)出多樣性臨床表現(xiàn)，需要針對(duì)患者的表現(xiàn)應(yīng)用合適的藥物并采用合理的用藥方案。通常而言，乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物需要遵循“爬坡”的方式，可以使患者的不良反應(yīng)得到很好的耐受。總之，仍需進(jìn)一步研究新型抗阿爾茨海默病治療藥物以及現(xiàn)有臨床治療藥物的特點(diǎn)，以實(shí)現(xiàn)更理想的抗阿爾茨海默病治療效果，甚至是個(gè)性化干預(yù)的目標(biāo)。未來的阿爾茨海默病藥物研究，依然任重而道遠(yuǎn)。