袁麗娜，韓　瑩，晉云鵬，刁俊榮，張云山（．天津醫(yī)科大學研究生院，天津　300070；.天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，天津　30000）

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ABO血型與卵巢儲備關系的初步研究

袁麗娜1，韓瑩1，晉云鵬1，刁俊榮1，張云山2
（1．天津醫(yī)科大學研究生院，天津300070；2.天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，天津300100）

摘要目的：探討ABO血型與卵巢儲備的關系。方法：選擇接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療且年齡≤37歲的患者1000例。采用多元logistic回歸分析方法分析患者ABO血型與卵巢儲備的關系。結果：最終進入多元logistic回歸模型參數(shù)包括卵巢手術史（OR=2.480），O型血（OR=0.562），B型血（OR=1.776）。結論：卵巢手術史、B型血是卵巢儲備功能下降（DOR）的危險因素（OR>1，P<0.05），O型血為DOR保護因素（OR<1，P<0.05），A型血和AB型血與卵巢儲備無關（P>0.05）。

關鍵詞卵巢儲備功能；體外受精-胚胎移植；ABO血型；多元logistic回歸分析

Preliminary research on the relationship between ABO blood type and ovarian reserve

YUAN Li-na1，HAN Ying1，JIN Yun-peng1，DIAO Jun-rong1，ZHANG Yun-shan2
（1.Graduate School,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2.Reproductive Medicine Center,Tianjin Central Hospital of Obstetrics and Gynecology,Tianjin 300100,China）

Abstract Objective:To analyze the relationship between ABO blood type and ovarian reserve.Methods:One thousand infertile women with the age≤37 were received in vitro fertilization and embryo transfer treatment.Multivariate logistic regression analysis was used to evaluate the relationship between ABO blood type and ovarian reserve.Results:Variables in the equation of logistic regression were ovarian surgical history（OR=2.480）,blood type O（OR=0.562）,blood type B（OR=1.776）.Conclusion:Ovarian surgical history and blood type B are the risk factors for diminished ovarian reserve（OR>1,P<0.05）,blood type O is the protective factor（OR<1，P<0.05）,blood type A and blood type AB have no correlation with ovarian reserve（P＞0．05）.

Key words diminished ovarian reserve;in vitro fertilization and embryo transfer;ABO blood type;multivariate logistic regression analysis

卵巢儲備是用于描述卵巢潛在功能的術語，它反映了卵巢內(nèi)卵母細胞的質(zhì)量和數(shù)量。卵巢儲備與生育力息息相關。在生殖醫(yī)學領域，醫(yī)生關注卵巢儲備有以下原因：（1）識別卵巢高反應的病人以提高卵巢刺激安全性。（2）調(diào)整用藥劑量以優(yōu)化卵巢刺激效果。（3）作為預測體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET）治療結局的工具。因此，卵巢儲備是IVF成功的重要參數(shù)。通常，女性年齡是評估卵巢儲備的一個主要預測指標。隨著女性年齡增加，卵巢儲備自然降低。社會經(jīng)濟學變化導致越來越多女性延遲分娩，因而不孕率上升。在全部IVF治療原因中，卵巢儲備下降（diminished ovarian reserve,DOR）幾乎占12%[1]。但是，正常卵巢衰竭導致自然絕經(jīng)有一個很大的年齡波動范圍，年齡相近婦女對卵巢刺激的反應也可以明顯不同。目前，大家已普遍認識到年齡相關DOR并不適用于所有女性。此外，一些因素例如吸煙、化療、腹部放療、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢手術均與DOR有關[2]。然而，年齡仍然具有最高預測價值。在過去20年間，許多方法已被用于評估卵巢儲備，例如抗苗勒氏管激素（AMH）、竇卵泡計數(shù)（AFC）、卵泡刺激素（FSH）、抑制素B、卵巢體積、克羅米芬激發(fā)試驗。但是，這些方法的診斷準確性通常是有限的。因此，評估卵巢儲備仍然是困難的，需要探求更多的指標聯(lián)合評估。臨床上測定早卵泡期血清FSH水平似乎是最常用的。通常認為此值＞10 IU/L預示著DOR[3]。先前一些研究表明ABO血型抗原可能與一些有部分遺傳基礎的疾病相關[4]。而且，有研究稱[5]，與O型血相比，A型血與增加的卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率相關。它的病理生理基礎可能是由于A型血中血管性血友病因子（vWF）和因子Ⅷ血漿濃度較高。ABO血型影響血漿vWF濃度，在其變化中遺傳因素可能占2/3。2011年Nejat等[6]的研究表明O型血可能與增加的DOR發(fā)生率相關，相反，A血型抗原可能對卵巢儲備有保護作用，并證明這種關系不受年齡影響。但隨后的一些研究并沒有發(fā)現(xiàn)ABO血型與卵巢儲備相關。為何這些生殖中心得出的結論不同？筆者調(diào)查了本中心就診女性中ABO血型與卵巢儲備的關系。

1　資料與方法

1.1病人2014年3月-11月于天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖醫(yī)學中心接受IVF-ET治療且年齡≤37歲的患者1 000例。采集她們的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、ABO血型、不孕年限、不孕類型、子宮內(nèi)異位癥史、卵巢手術史信息。采用月經(jīng)第3天血清FSH水平＞10 IU/L作為DOR的標準。FSH值通過酶聯(lián)熒光法測得。

1.2統(tǒng)計學處理使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包處理，根據(jù)月經(jīng)第3天血清FSH水平分為兩組。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，篩選出有統(tǒng)計學意義的變量（P＜0.05），再進行多元logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05。OR>1為高危因素，OR<1為保護因素。

2　結果

2.1病人特征比較見表1。兩組年齡、子宮內(nèi)膜異位癥病史、卵巢手術史、O型血、B型血差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表1　FSH分組下病人特征Tab 1 Patient characteristics in different FSH groups

2.2 Logistic回歸分析結果結果顯示，卵巢手術史（OR為2.480）、B型血（OR為1.776）是DOR的危險因素（OR>1，P<0.05]，O型血（OR為0.562）為DOR保護因素（OR<1，P<0.05）。

3　討論

中國人的血型分布為：30.49%O型；27.51%A型；32.33%B型；9.67%AB型。該研究中，血型分布與其類似。研究表明，B型血與增加的DOR風險相關，O型血婦女發(fā)生DOR的可能性較小，而A型血和AB型血與卵巢儲備無關。為了最小化年齡對研究結果的影響，我們將年齡≤37歲作為入選標準，因為女性生育力在37歲后加速下降[7]。這可能是多元logistic回歸分析結果未顯示年齡與DOR相關的部分原因。此外，也與樣本量較小有關。

從歷史觀點上說，研究者并沒有發(fā)現(xiàn)ABO血型與生育力之間的關系，盡管ABO血型不相容夫婦生殖成功率降低有所報道[8]。2008年，Binder等[5]觀察到與O型血不孕婦女相比，A型血不孕婦女在卵巢刺激過程中更易發(fā)生OHSS。但是，Bellver等[9]的研究并沒有發(fā)現(xiàn)血型與OHSS間的類似關系，他們的研究改進了Binder等[5]的研究缺陷，即缺乏關于試驗組和對照組臨床和人口學特征的描述。2011年，Nejat等[6]稱O型血不孕婦女發(fā)生DOR的可能性是A型血或AB型血不孕婦女的兩倍，B型血與卵巢儲備無關。他們推斷“O型血可能與DOR有關，而A血型抗原可能對卵巢儲備有保護作用”，這與Binder等[5]的研究結論部分一致。但是，在他們的研究中，血清取樣的時間不是確定的，他們企圖通過限制E2＜80 pg/mL來減小這一影響，但這可能不是完全適當?shù)?。另外，Nejat等[6]分析了來自2個中心的資料，認為這樣可以最小化種族的潛在影響，但這也可能使混雜因素增多。他們并沒有分析潛在的生活方式和臨床混雜因素是否會影響ABO血型與卵巢儲備的關系。2013年，Timberlake等[10]改進這一不足，控制了吸煙史、BMI、內(nèi)異癥史、卵巢手術史、妊娠史、年齡這些混雜變量，其多元分析表明IVF婦女ABO血型與卵巢儲備無關。2014年，Sengül等[11]發(fā)表了與Timberlake[10]一致的結論。以上研究均是以早卵泡期FSH水平＞10 IU/L來定義DOR。2012年，Mouzon等[12]使用AMH評估卵巢儲備，沒有發(fā)現(xiàn)ABO血型與卵巢儲備間的任何關系。2014年，Spitzer等[13]使用成熟卵母細胞比例、受精率和妊娠率作為分析參數(shù)評估卵巢儲備，沒有發(fā)現(xiàn)ABO血型抗原與IVF結局相關。綜上，國外學者對這一課題的觀點存在爭議，只有Nejat等[6]認為ABO血型與卵巢儲備相關。

應當注意，生殖激素水平的變化可能與不同的種族有關[14]。種族中血型及其分布差異可能導致了我們的研究結果不同于以上結論。

2014年Lin等[15]收集了2006年-2012年在北京大學第三醫(yī)院生殖醫(yī)學中心接受IVF-ET治療的35 479名婦女的相關資料，以探索ABO血型與卵巢儲備間的關系，并得出“在中國女性中，B血型抗原與DOR的發(fā)生相關，O型血婦女發(fā)生DOR的可能性較小，而A型血與卵巢儲備無關”這一結論。這是一個足夠大的樣本。我們的結論與其基本一致。

ABO基因位點有3個主要的等位基因形式：A、B和O。H抗原是ABO血型抗原必需的前體。A和B等位基因編碼糖基轉(zhuǎn)移酶，該酶催化糖類轉(zhuǎn)移到H抗原，分別形成A和B抗原。O等位基因在靠近蛋白質(zhì)N端有一個堿基缺失（258-鳥嘌呤），導致閱讀框發(fā)生改變，翻譯出一個完全不同的蛋白質(zhì)。該產(chǎn)物是一個酶失活蛋白，不能改變O型血人群中紅細胞上的H抗原。FSH受體和LH受體都是高度糖基化的蛋白，它們與卵泡的發(fā)育和成熟關系密切。Dharmesh等[16]發(fā)現(xiàn)糖基轉(zhuǎn)移酶可以維持LH寡糖的終末糖基化，影響循環(huán)中LH的半衰期。血型抗原存在于多種不同類型細胞表面，包括上皮細胞。一項最近的研究表明B血型抗原與卵巢癌發(fā)生相關[17]。這可能是由于B等位基因編碼的糖基轉(zhuǎn)移酶改變了FSH和LH正常的生物活性并導致DOR。

ABO血型與卵巢儲備相關的另一個可能原因是基因遺傳。遺傳研究發(fā)現(xiàn)許多基因可影響女性生育力，其中一些與DOR相關。例如，NR5A1[18]和TGFBR1[19]，前者在染色體上位于9q33，后者位于9q22，而ABO基因位于9q34，因此，它們與ABO基因位點相距很近，致使它們與ABO基因發(fā)生重組的可能性很大，使其可隨ABO基因遺傳。

該研究尚存在一些不足：（1）通過測定激素水平間接評估卵巢儲備有一些缺點。FSH由垂體前葉分泌并調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育。通常于月經(jīng)第3天測定血FSH值，因為預計此時雌激素處于低水平。雌激素通過負反饋機制抑制FSH產(chǎn)生，在育齡女性中，F(xiàn)SH值通常＜10 IU/L。但是，早卵泡期（月經(jīng)第3天）血FSH水平存在明顯的周期波動，且不同的測定方法會使其波動很大。與FSH相比，AMH是卵巢儲備的一個更好的標志物。在月經(jīng)周期中，AMH水平更穩(wěn)定，但在一些群體如PCOS婦女中，AMH可能升高。較多的證據(jù)表明AMH與AFC是卵巢儲備敏感的預測指標。因此，AMH聯(lián)合AFC評估卵巢儲備似乎是一種更可靠的方法。遺憾的是，在我們的生殖中心不測定AMH值。（2）ABO血型與卵巢儲備關系的深刻機制有待進一步闡明。

另外需要指出的是，中國女性人群中吸煙人口占有的比例極小，因此，本研究除吸煙史外，對BMI、內(nèi)異癥史、卵巢手術史、妊娠史、年齡這些混雜變量均進行了控制。我們的研究為卵巢儲備功能的評估提供了又一指標，其可以與AMH、AFC、FSH、抑制素B、卵巢體積等指標聯(lián)合起來，綜合評估卵巢儲備功能，使得結果更加準確，具有較強的實用性。

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（2015－06－06收稿）

作者簡介袁麗娜（1989-），女，醫(yī)師，碩士在讀，研究方向：生殖醫(yī)學；通信作者：張云山，E- mail:tjzys@hotmail.com。

文章編號1006－8147（2016）01-0028-03

中圖分類號R711.6

文獻標志碼A